大連醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院

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疾?。? 肝癌
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甲胎蛋白的玄機(jī)很多（一）在所有癌癥標(biāo)志物中，第一特異的就是甲胎蛋白，其次要數(shù)男性的前列腺特異性抗原。一、甲胎蛋白是什么？甲胎蛋白——甲種胎兒球蛋白，在三維結(jié)構(gòu)上呈球形，所以是“球蛋白”。它顯然是來自胎兒，由胎兒肝細(xì)胞和卵黃囊所分泌。在胎兒，它有正常生理功能，比如體內(nèi)物質(zhì)運輸?shù)?。但在成人已?jīng)失去意義，所以成人血液中的含量很低。血液正常值的上限是20微克/升，絕非7、8、9！二、甲胎蛋白高了，就一定是肝癌嗎？顯然不一定。以下非肝癌會出現(xiàn)甲胎蛋白升高，甚至很高：第一，孕婦，一般就在100左右，一般不會超過300，孕后期最高，生產(chǎn)后迅速下降到正常值。很顯然，新生兒血液中的甲胎蛋白也是高的。第二，生殖腺腫瘤，如男性的睪丸癌、女性的卵巢癌，還有惡性畸胎瘤。第三、爆發(fā)性肝炎，或者稱重型肝炎。包括急性、亞急性、慢加急性肝炎，肝細(xì)胞突然大量破壞，然后肝細(xì)胞開始再生，再生的肝細(xì)胞顯然“不成熟”，幼小如胎兒肝細(xì)胞，所以會分泌甲胎蛋白，有時高到超過1000，我們醫(yī)生在排除肝臟占位后會很淡定。第四，胃腸道炎癥、長期服用肝毒性藥物、酗酒等，也會導(dǎo)致甲胎蛋白輕度升高，但一定是輕度升高。三、確診肝癌了，甲胎蛋白就一定升高嗎？這是對“二”的補(bǔ)充。肝臟是由肝細(xì)胞、膽管上皮細(xì)胞和三套血管組成的。其他癌癥也可能入駐肝臟。所以有以下三種情況：第一，所謂原發(fā)性肝癌，實際上包括肝細(xì)胞肝癌、膽管細(xì)胞癌，只有在原發(fā)性肝細(xì)胞癌，肝細(xì)胞變得幼稚化，如同胎兒的肝細(xì)胞了，才會產(chǎn)生甲胎蛋白。第二，膽管細(xì)胞也會癌變，大概不到20%，原發(fā)性肝細(xì)胞癌占80%以上。膽管細(xì)胞癌，起源于各級膽管的上皮細(xì)胞，與肝細(xì)胞不是同一個祖宗，沒有產(chǎn)生甲胎蛋白的能力，所以癌變后甲胎蛋白不會升高。提請注意：膽管癌要比肝細(xì)胞癌的惡性程度高很多倍，務(wù)必早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療。第三，繼發(fā)性肝癌。雖然也被冠以“肝癌”二字，但是它屬于寄生性的癌癥，是由其他器官的癌癥轉(zhuǎn)移到肝臟的，肝臟是無辜受害者，所以是“既然”。最常見的是結(jié)直腸癌。臨床上不少直結(jié)腸癌病人，往往是先發(fā)現(xiàn)“肝癌”，然后才弄清楚了是直結(jié)腸癌。肝臟周圍器官如胃和胰腺癌，也很容易轉(zhuǎn)移到肝臟。又得提醒注意：是凡遠(yuǎn)處器官轉(zhuǎn)移癌，一定是晚期癌癥。
肝癌的分期，是怎么分期的？肝癌的分期對于預(yù)后的評估、合理治療方案的選擇和臨床研究至關(guān)重要。根據(jù)中國肝癌分期（CNLC），綜合肝臟腫瘤的數(shù)目、大小、血管侵犯、肝外轉(zhuǎn)移、Child-Pugh分級以及體力狀況（PS）評分這6個因素，進(jìn)行肝癌的分期判斷，可大致分為以下幾期：?（一）I期-Ia期：PS評分0～2分，肝功能Child-PughA/B級，單個腫瘤最大直徑≤5cm，無血管侵犯、肝外轉(zhuǎn)移。-Ib期：PS0～2分，肝功能Child-PughA/B級，單個腫瘤最大直徑>5cm（或2～3個腫瘤、最大直徑≤3cm），無血管侵犯和肝外轉(zhuǎn)移。?（二）II期-IIa期：PS0～2分，肝功能Child-PughA/B級，2～3個腫瘤、最大直徑>3cm，無血管侵犯和肝外轉(zhuǎn)移。-IIb期：PS0～2分，肝功能Child-PughA/B級，腫瘤數(shù)目≥4個、不論腫瘤大小，無血管侵犯和肝外轉(zhuǎn)移。?（三）III期-IIIa期：PS0～2分，肝功能Child-PughA/B級，不論腫瘤情況、有血管侵犯而無肝外轉(zhuǎn)移。-IIIb期：PS0～2分，肝功能Child-PughA/B級，不論腫瘤情況、不論血管侵犯、有肝外轉(zhuǎn)移。?（四）IV期-IV期：PS3～4（或肝功能Child-PughC級），不論腫瘤情況、不論血管侵犯、不論肝外轉(zhuǎn)移。
新型溶瘤病毒最高腫瘤疾病控制率90%，可讓晚期腫瘤完全消失溶瘤病毒（oncolyticvirus，OV）是一類天然或經(jīng)基因改造的病毒，能選擇性地感染并殺傷腫瘤細(xì)胞，對正常細(xì)胞損傷較小。與傳統(tǒng)免疫治療比，具有靶向性好、殺傷腫瘤途徑多、可基因編輯方向多樣等優(yōu)勢。2025年1月發(fā)表在《細(xì)胞》上的NDV-GT研究則展現(xiàn)了中國科學(xué)家的驚人創(chuàng)造力。NDV-GT的作用機(jī)制堪稱“三重殺手锏“：①首先是通過直接溶瘤作用，病毒在腫瘤內(nèi)大量復(fù)制，引發(fā)細(xì)胞凋亡；②誘發(fā)血管栓塞，受損的腫瘤血管釋放血小板活化因子(PAF)，形成血栓切斷腫瘤血供；③激活免疫系統(tǒng)，抗Gal抗體與αGal結(jié)合，觸發(fā)補(bǔ)體風(fēng)暴直接溶解腫瘤細(xì)胞，同時激活T細(xì)胞和NK細(xì)胞等免疫效應(yīng)細(xì)胞。在臨床前研究中，NDV-GT展現(xiàn)出驚人的效果。食蟹猴原發(fā)性肝癌模型（與人類肝癌高度相似）實驗顯示，NDV-GT治療組（5只）在12周后腫瘤完全消失，生存率達(dá)到100%，而對照組平均僅存活4個月。基于動物實驗的成功，團(tuán)隊開展了針對多種晚期癌癥的臨床試驗。在23名參與試驗的患者（包括肝癌、卵巢癌、宮頸癌、肺癌、食管癌、直腸癌和乳腺癌等多種類型）中，20名可評估患者的結(jié)果顯示疾病控制率(DCR)高達(dá)90%，其中1例完全緩解(CR)，6例部分緩解(PR)，11例病情穩(wěn)定(SD)。安全性方面：大多數(shù)患者僅出現(xiàn)1-2級不良事件(AE)，無嚴(yán)重副作用或明顯的免疫中和抗體生成。這一技術(shù)具有“見效快、低毒性、成本效益高“的特點，真正實現(xiàn)了“讓老百姓治得起病“的目標(biāo)。這兩項突破性研究代表了中國在溶瘤病毒領(lǐng)域的全球領(lǐng)先地位，不僅為癌癥治療提供了全新思路，更讓“用病毒治愈癌癥“從科幻走進(jìn)現(xiàn)實。近期，全球頂級期刊Nature正式發(fā)表了一項溶瘤病毒VG161的臨床研究數(shù)據(jù)。這項研究首次證實了溶瘤病毒VG161在晚期肝細(xì)胞癌（HCC）中的臨床潛力，為難治性肝細(xì)胞癌困境帶來“破冰”曙光。該研究旨在評估溶瘤病毒VG161在難治性肝細(xì)胞癌患者中的安全性、藥代動力學(xué)及初步療效。結(jié)果顯示：在37例可評估的患者中，疾病控制率（DCR）為64.86%（24/37例病情穩(wěn)定）；客觀緩解率（ORR）為18.92%（7/37例腫瘤顯著縮?。?；中位無進(jìn)展生存期（mPFS）為2.9個月，總生存期（mOS）為12.4個月。對于既往接受免疫檢查點抑制劑治療失敗大于3個月的患者效果更佳，中位總生存期翻倍（17.3個月vs.7.4個月）。此外，該研究還發(fā)現(xiàn)，非注射區(qū)病灶的壞死和縮小程度優(yōu)于注射區(qū)病灶，這提示了VG161可能通過激活全身免疫產(chǎn)生“遠(yuǎn)隔效應(yīng)”。溶瘤病毒VG161優(yōu)勢：1.免疫荒漠變綠洲：溶瘤病毒治療后腫瘤內(nèi)殺傷性T細(xì)胞增加了5倍；2.“遠(yuǎn)攻”優(yōu)于“近戰(zhàn)”：非注射區(qū)病灶的免疫反應(yīng)更活躍，腫瘤的壞死和縮小程度優(yōu)于注射區(qū)病灶；3.耐藥逆轉(zhuǎn)機(jī)制：重塑免疫微環(huán)境，使“冷腫瘤”轉(zhuǎn)變?yōu)椤盁崮[瘤”。臨床試驗入組患者中，77%為乙肝相關(guān)肝癌。本研究還證實，抗乙肝病毒藥物不影響VG161的療效，這為中國肝癌患者提供了重要的治療選擇，更為解決腫瘤耐藥性問題開辟了新途徑。除了上述研究外，溶瘤病毒藥物YH01注射液也傳來喜訊。近日，天津醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院臨床試驗中心傳來消息，由映輝醫(yī)藥自主研發(fā)的溶瘤病毒藥物YH01注射液，在Ⅱ期臨床試驗中取得里程碑進(jìn)展：首例入組的69歲高危膀胱癌患者經(jīng)治療后評估達(dá)CR（完全緩解），腫瘤病灶完全消失。目前該研究仍在進(jìn)行中項目名稱：YH01注射液膀胱灌注用于卡介苗（BCG）灌注治療無效或失敗的中高危非肌層浸潤性膀胱癌（NMIBC）患者的多中心的Ⅱ期臨床試驗。適應(yīng)癥：非肌層浸潤性膀胱癌簡單入排標(biāo)準(zhǔn)①首次給藥前8周內(nèi)經(jīng)臨床膀胱鏡檢、尿液細(xì)胞學(xué)和病理組織學(xué)確診為中?；蚋呶７羌咏櫺园螂装òǜ呒墑eTa，任何T1或CIS）患者；②TURBT手術(shù)（經(jīng)尿道膀胱腫瘤切除術(shù)）后至少一個療程的卡介苗（BCG）灌注治療失?。òy治、無反應(yīng)及不耐受）或治療后復(fù)發(fā)，且不適合或不愿接受根治性膀胱切除術(shù)。③首次給藥2個月前至首次給藥2周前（-60天至14天）接受了TURBT（必要時可行二次切除），且所有腫瘤均不可見。截止到目前全球已批準(zhǔn)上市的溶瘤病毒包括：Latima公司開發(fā)的ECHO-7（商品名：Rigvir）用于治療黑色素瘤；H101（柯瑞）在中國獲得批準(zhǔn)，用于治療鼻咽癌和頭頸部癌；T-VEC（商品名：Imlygic）在美國獲得批準(zhǔn)，用于治療黑色素瘤，隨后該產(chǎn)品在歐盟也獲得批準(zhǔn)；Delytact在日本獲批，用于治療惡性膠質(zhì)瘤。同時，近年來我國批準(zhǔn)的用于各類惡性腫瘤臨床試驗的溶瘤病毒產(chǎn)品數(shù)量也迅速增加。溶瘤病毒獲批情況近日，TheLancetOncology發(fā)表LOKON001研究結(jié)果，顯示LOAd703（溶瘤病毒）聯(lián)合白蛋白結(jié)合型紫杉醇（NAB-P）+吉西他濱治療晚期胰腺導(dǎo)管癌安全可行。該研究是一項非隨機(jī)、1/2期研究，納入了2016年至2019年年齡在18歲及以上既往接受過治療或未經(jīng)治療的不可切除或轉(zhuǎn)移性胰腺導(dǎo)管癌患者21例，均接受標(biāo)準(zhǔn)28天NAB-P（125mg/m2）+吉西他濱（1000mg/m2，最多12個周期）+LOAd703（每2周1次）。21例患者接受500μL的LOAd703，分別每次注射5×1010（劑量1，3例）、1×1011（劑量2，4例）或5×1011（劑量3，14例）的病毒顆粒到胰腺腫瘤或轉(zhuǎn)移灶中，共注射6次。主要研究終點為至少接受過1劑LOAd703患者的安全性和治療后免疫應(yīng)答情況。在2016年12月2日至2019年10月17日期間，21名患者的安全性可評估。中位隨訪時間為6個月(IQR4-10)，數(shù)據(jù)截止日期為2023年1月5日。LOAd703最常見的不良事件是發(fā)熱(21例患者中14例[67%])、疲勞(8例[38%])、發(fā)冷(7例[33%])和肝酶升高(5例[24%]、4例[19%]、4例[19%])，除了在劑量3時出現(xiàn)短暫的3級轉(zhuǎn)氨酶升高外，所有不良事件均為1-2級。沒有達(dá)到最大耐受劑量，因此確定劑量3是nab-紫杉醇加吉西他濱聯(lián)合使用時評價最高的安全劑量。在16例可進(jìn)行T細(xì)胞檢測的患者中，15例(94%)注射LOAd703后CD8+效應(yīng)記憶細(xì)胞和腺病毒特異性T細(xì)胞的比例增加。18例可評估活動性的患者中有8例(44%，95%CI25-66)有客觀反應(yīng)。研究初步結(jié)論LOAd703聯(lián)合nab-紫杉醇+吉西他濱治療晚期胰腺導(dǎo)管腺癌是可行且安全的。為了建立這種新的化學(xué)免疫治療方法，LOKON001的第2組正在進(jìn)行中，該組結(jié)合了LOAd703、nab-紫杉醇加吉西他濱和atezolizumab。2022年，一項研究溶瘤病毒pelareorep與PD-L1抑制劑和化療的組合療法作為一線治療晚期/轉(zhuǎn)移性胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）患者的1/2期臨床試驗結(jié)果顯示，該聯(lián)合療法在晚期/轉(zhuǎn)移性胰腺導(dǎo)管癌患者中的客觀緩解率（ORR）達(dá)到70%，幾乎為歷史對照試驗中平均客觀緩解率（25%）的三倍。除胰腺癌以外，溶瘤病毒在其他實體瘤方面也取得了良好的療效。黑色素瘤T-VEC的首個人體1期臨床試驗旨在評估其安全性，并確定給藥方案。30名標(biāo)準(zhǔn)治療后疾病進(jìn)展的乳腺癌、黑色素瘤、頭頸癌或結(jié)直腸癌患者被納入研究，T-VEC總體耐受性良好。1～2級疲勞、惡心、發(fā)熱、寒戰(zhàn)和注射部位疼痛是最常報告的不良反應(yīng)。試驗確定的有效治療方案為先給予患者初始劑量106PFU/ml，3周后提升劑量至108PFU/ml，每兩周一次，所有病灶單次注射總劑量不得超過4ml。一項開放標(biāo)簽的2期多中心臨床試驗納入50例不可切除晚期黑色素瘤患者，主要終點為客觀緩解率（ORR）。ORR為26%，完全緩解（CR）率為16%，部分緩解（PR）率為10%。OPTiM是一項隨機(jī)、開放標(biāo)簽、3期臨床試驗，共納入436例ⅢB/C～Ⅳ期黑色素瘤患者，比較T-VEC與GM-CSF的療效，主要終點為持續(xù)緩解率（DRR）。初步分析表明T-VEC達(dá)到主要終點，DRR顯著改善（16.3%vs.2.1%；P＜0.001）。T-VEC組ORR為26.4%，GM-CSF組為5.7%。同時，T-VEC相比于GM-CSF顯著延長患者至治療失敗時間（TTF），T-VEC組和GM-CSF組中位TTF分別為8.2個月和2.9個月（HR，0.42；95%CI，0.32～0.54）。兩組中位OS分別為23.3個月和18.9個月（HR，0.79；95%CI，0.62～1.00）。與之前的研究結(jié)果類似，T-VEC顯示出可耐受的安全性?；贠PTiM結(jié)果，T-VEC于2015年被FDA批準(zhǔn)用于晚期黑色素瘤患者治療，隨后在澳大利亞和以色列也獲得類似批準(zhǔn)。但是T-VEC在歐洲獲批用于Ⅲ～ⅣM1a期患者，因為該亞組患者DRR和ORR獲益更為顯著。膠質(zhì)瘤2018年，NEJM發(fā)表了美國杜克大學(xué)利用改造的脊髓灰質(zhì)炎病毒（PVSRIPO）進(jìn)行的成人復(fù)發(fā)性膠質(zhì)瘤OV治療的2期臨床試驗，其結(jié)果表明21%的患者在治療后生存時間超過24個月，并出現(xiàn)了生存期平臺現(xiàn)象，提示這部分患者有可能長期生存。該研究展現(xiàn)了OV治療在成人惡性膠質(zhì)瘤的良好應(yīng)用前景。2021年，NEJM發(fā)表OV治療兒童高級別膠質(zhì)瘤患者的研究結(jié)果。研究人員通過對1型單純皰疹病毒（HSV-1）進(jìn)行遺傳改造以去除其神經(jīng)毒性和在正常細(xì)胞中的復(fù)制能力，提高了治療安全性。該研究采用“3+3”的1期臨床試驗設(shè)計，共入組12例復(fù)發(fā)幕上高級別膠質(zhì)瘤（10例膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，1例間變星型細(xì)胞瘤和1例高級別膠質(zhì)瘤），均為IDH野生型和難治型病例（至少兩次治療失?。＝Y(jié)果顯示：治療具有較高的安全性，治療相關(guān)不良反應(yīng)輕微，未發(fā)現(xiàn)治療相關(guān)的3~4級不良反應(yīng)或病毒在體內(nèi)復(fù)制征象；患者接受治療后的中位生存時間為12.2月，明顯長于歷史對照組的5.6個月，提示該治療可能具有良好的治療效果。膀胱癌目前，多種OV治療卡介苗難治性NMIBC的臨床研究正在開展。CG0070是一種基于腺病毒血清型的OV，編碼GM-CSF，已經(jīng)在一項1/2期試驗中進(jìn)行了評估。結(jié)果顯示，接受一次或多次膀胱內(nèi)灌注的35例患者中，完全緩解率為48.6%，中位緩解時間為10.4個月。2期試驗納入45例卡介苗難治性NMIBC患者，CG0070的6個月完全緩解率達(dá)47%。CG0070的耐受性良好；最常報告的治療相關(guān)不良事件包括膀胱痙攣、血尿和排尿困難。尿路感染是最常見的治療相關(guān)感染性事件（16%），其他可能與OV相關(guān)的事件包括流感樣癥狀和疲勞。目前，CG0070聯(lián)合帕博利珠單抗治療類似患者的試驗正在進(jìn)行中，期中分析報告了很有前景的結(jié)果（NCT04387461）。nadofaragenefiradenovec是一種復(fù)制缺陷的、非溶瘤腺病毒，能夠?qū)⒒騻髦聊蚵飞掀ぜ?xì)胞，特別是編碼人類IFNA2B基因的cDNA。多中心3期試驗納入157例患者，單次膀胱內(nèi)灌注nadofaragenefiradenovec。在沒有高級別復(fù)發(fā)的情況下，允許在3、6和9個月內(nèi)重復(fù)用藥，主要終點是在任何時候原位癌（有或沒有高級別Ta或T1腫瘤）患者的完全緩解?？傮w而言，53.4%的患者在第一次用藥后3個月內(nèi)獲得完全緩解，45.5%的患者在12個月內(nèi)保持緩解。最常見的3級不良事件是兩名患者的尿急（1%）?；谶@些數(shù)據(jù)，美國食品藥品管理局批準(zhǔn)nadofaragenefiradenovec膀胱內(nèi)灌注治療卡介苗無反應(yīng)的NMIBC。三陰性乳腺癌三陰性乳腺癌（TNBC）是一種侵襲性較強(qiáng)的乳腺癌類型，與其他預(yù)后良好的乳腺癌類型不同，三陰性乳腺癌極易發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā)，5年生存率較低（三陰性乳腺癌為77%，乳腺癌整體為90%）。2023年，發(fā)表在Nature的研究指出，溶瘤病毒療法在三陰性乳腺癌新輔助治療領(lǐng)域也有著出色的表現(xiàn)。37名三陰性乳腺癌患者在手術(shù)前接受T-VEC溶瘤病毒聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)化療，治療后使用殘余腫瘤負(fù)荷（RCB）來評估治療效果，揭示溶瘤病毒療法提高了乳腺癌的完全切除率，近90%的患者在手術(shù)進(jìn)行后的兩年沒有疾病復(fù)發(fā)，45.9%的患者（17/37）在治療后獲得完全緩解（腫瘤中沒有發(fā)現(xiàn)存活的癌細(xì)胞）。與此形成鮮明對比的是，僅化療的患者在手術(shù)進(jìn)行后的兩年沒有疾病復(fù)發(fā)的概率僅約60%。