呼吸與危重癥醫(yī)學科

中國慢性咳嗽最常見的四大病因是如何找出的？ 這是目前為止國內(nèi)唯一一個關于慢性咳嗽的前瞻性、多中心研究，這是一次跨地域、多學者的合作。 2013年3月份發(fā)表在《Chest》上的一項關于中國慢性咳嗽病因的研究（A prospective, multicenter survey on causes of chronic cough in China）表明：中國慢性咳嗽的最常見四大病因依次是咳嗽變異性哮喘（CVA）、上呼吸道咳嗽綜合征（UACS）、嗜酸性粒細胞性支氣管炎（EB）和變應性咳嗽（AC），慢性咳嗽病因分布與地理位置、季節(jié)、年齡、性別等均無關。我們必須認識到此研究的重要性，因為它是目前為止國內(nèi)唯一一個關于慢性咳嗽的前瞻性、多中心研究，這是一次跨地域、多學者的合作。 該研究由廣州呼吸疾病研究所鐘南山、賴克方教授牽頭，在中國華南、華北、華東、華西、東北五個地區(qū)開展，共同作者：廣州呼吸疾病研究所的鐘南山、賴克方、陳如沖教授；北京中日友好醫(yī)院的林江濤教授；首都醫(yī)科大學附屬朝陽醫(yī)院黃克武教授；浙江大學醫(yī)學院附屬第二醫(yī)院沈華浩教授；中國醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院孔令菲教授；上海市第一人民醫(yī)院周新教授；廣東佛山市第一人民醫(yī)院羅志揚教授；西安交通大學醫(yī)學院附屬第一醫(yī)院楊嵐教授；四川大學華西醫(yī)院文富強教授。 中國的咳嗽診治指南目前有兩版，第一版是2005年（草案），第二版是在2009年修訂，當時列為最常見的慢性咳嗽病因包括：CVA、UACS、EB、GERC（胃食管反流性咳嗽）這四個，其他常見的慢性咳嗽病因有變應性咳嗽（AC）、慢性支氣管炎、支氣管擴張癥、氣管-支氣管結(jié)核、ACEI誘發(fā)的咳嗽等，第二版指南迄今已過去6年，新的指南聽說明年初會推出，相信會有很多新的東西。 以前我們一直以為韓國和日本的GERC（胃食管反流性咳嗽）發(fā)病率很低，中國的GERC發(fā)病率不低，最起碼能算是最常見的4大病因之一，但賴克方等人的研究（704名患者）表明：實際上，中國的GERC發(fā)病率也很低，僅占慢性咳嗽病因的4.6%,而且這與地理位置、季節(jié)、年齡、性別等無明顯關系。 如上圖所示，華南、華北、東北、華東、華西五個地區(qū)GERC占慢性咳嗽病因分別是4.6%、6.0%、2.9%、1.2%、5.0%,最低是東北地區(qū)，僅占1.2%. 賴克方教授早幾年（2006年）的研究表明嗜酸性粒細胞性支氣管炎（EB）是首位慢性咳嗽病因，大約占22%,但中國其他地區(qū)情況并非如此，上海同濟醫(yī)院、重慶第三軍醫(yī)大學新橋醫(yī)院、北京中日友好醫(yī)院等的研究均表明EB并非占有那么高的比例，一般認為不足10%（2.5-7.5%,具體數(shù)字可參看相關文獻），而賴克方教授本人早在2003年發(fā)表的研究也表明EB僅占15%,差距怎么這么大呢？是因為地理位置的關系，還是季節(jié)等因素影響呢？或者是因為各個研究人員對每個疾病的診斷方法不一致呢？為了回答這個問題，賴克方教授等人遂開展了這個研究，這篇多中心研究（2013年）表明EB確實占有很大比例（如上圖所示），最高的是華東地區(qū)，占24.2%,最低是東北，僅占9.4%. 而變應性咳嗽（AC），既往指南不把它列在最常見的4大病因內(nèi)，但本次研究發(fā)現(xiàn)AC的發(fā)病率顯然高于GERC（如上圖）。充分了解各個疾病在慢性咳嗽中所占的比例很有臨床意義，因為這便于指導我們的經(jīng)驗性治療。鑒于國內(nèi)外眾多學者做了相當多的關于慢性咳嗽的工作，尤其是國內(nèi)賴克方、邱忠民、王長征、林江濤等教授更是馬不停蹄，我們期待2016年新的中國咳嗽指南降臨。 參考文獻 1、Lai K , Chen , Lin J , A prospective, multicenter survey on causes of chronic cough in China.Chest. 2013 Mar;143（3）：613-20. 2、曹國強，程曉明，戴曉天，等。重慶地區(qū)慢性咳嗽病因的多中心研究。中國呼吸與危重監(jiān)護雜志，2009,8:565-568 3、楊忠民，邱忠民，呂寒靜，等。慢性咳嗽病因的前瞻性研究。同濟大學學報（醫(yī)學版），2005,26（1）：62-64 4、賴克方， 陳如沖， 劉春麗， 等。 不明原因慢性咳嗽的病因分布及診斷程序的建立[ J]. 中華結(jié)核和呼吸雜志， 2006, 29（2）： 96.

臨床常見胸痛疾病大盤點 胸痛是一個常見的臨床癥狀，疼痛性質(zhì)可成多種，因此相關疾病的胸痛表現(xiàn)也各不相同。 胸痛指頸與胸廓下緣之間疼痛，疼痛性質(zhì)可呈多種，主要見于胸壁、胸膜、肺、心血管、縱膈、食管、膈肌、肋間神經(jīng)等部位發(fā)生病變。胸痛是一個常見的臨床癥狀，疼痛性質(zhì)可成多種，因此相關疾病的胸痛表現(xiàn)也各不相同。 心血管系統(tǒng)： 1、急性心肌梗死： （1）患者有冠脈病變基礎，高危因素、發(fā)生于急性冠脈閉塞后20-30分鐘，呈持續(xù)性的胸骨后較重的劇烈疼痛，含服“硝酸甘油片”不能緩解，患者多煩躁，低血壓休克等；（2）體征：心動過速、可有第一心音減弱，發(fā)紺、奔馬律，除早期血壓增高，幾乎血壓都低（3）輔助檢查：特征性心電圖進行性改變：在面壞死區(qū)的導聯(lián)S-T段呈弓背向上型，T波倒置，在背向心肌壞死區(qū)的導聯(lián)則出現(xiàn)相反的改變，該患者入院前后心電圖符合。（4）心肌損傷標記物肌紅蛋白、CK-MB、肌鈣蛋白T、I升高。 2、心絞痛： 疼痛部位與心肌梗死相仿，但性質(zhì)較輕，持續(xù)時間短，多不伴有心律失常、心力衰竭或（和）休克，含用硝酸甘油多能使之緩解。心電圖有ST-T變化，但無心肌梗死的動態(tài)演變過程。實驗室檢查示心肌壞死標記物（肌紅蛋白、肌鈣蛋白I或T、CK-MB等）一般不增高。 3、急性心包炎：特別是急性非特異性心包炎亦可有嚴重而持久的胸痛及ST段抬高。但胸痛與發(fā)熱同時出現(xiàn)、呼吸和咳嗽時加重。早期可聽到心包摩擦音。心電圖改變常為普遍導聯(lián)ST段弓背向上抬高，無AMI心電圖的演變過程，亦無血清酶學改變。超聲心動圖可確診有無心包積液，判斷積液量。心臟磁共振顯像能幫助分辨積液的性質(zhì)，可測心包厚度，對診斷心包炎較敏感。 4、主動脈夾層：（1）患者往往是60歲左右的男性，90%伴有高血壓病史和突發(fā)劇烈胸背痛史。 （2）胸痛部位頗似急性心肌梗塞，突發(fā)胸痛開始即達到高峰，為撕裂樣或刀割樣疼痛，可放射至背、肩胛、腹部等；（3）查體：雙上肢脈搏或血壓不一致。（4）輔助檢查：超聲心動圖探層內(nèi)的液體，可見主動脈雙重管腔圖像。 胸X片顯示：主動脈影或縱隔影增寬，要高度懷疑主動脈夾層。CTA斷層掃描可觀察到夾層隔膜將主動脈分割為真假兩腔，是目前最常用的術前影象學評估方法。主動脈數(shù)字剪影血管造影DSA是診斷主動脈夾層“金標準” 。 其他可出現(xiàn)胸痛的心血管系統(tǒng)疾?。盒募〔?、心臟神經(jīng)官能癥、病竇綜合征、心臟瓣膜病變等。 呼吸系統(tǒng) 急性肺動脈栓塞：（1）患者多有骨折、手術或長期臥床史。（2）為突發(fā)不明原因的胸痛、咯血、呼吸困難“三聯(lián)癥”，胸痛多局限在患病部位，伴呼吸頻率突然增加、煩躁不安、暈厥、休克或心臟驟停等；（3）雙肺底可聞及濕羅音，心動過速、血壓變化、頸靜脈充盈異常博動，肺動脈瓣區(qū)P2亢進，雙下肢腫脹；（4）輔助檢查：心電圖：竇性心動過速，Ⅰ導聯(lián)出現(xiàn)S波，Ⅲ導聯(lián)出現(xiàn)Q波，電軸右偏、肺型P波等。血氣分析有低氧血癥。D二聚體

【精華】非小細胞肺癌靶向治療策略及劑量推薦 本文將NCCN2016 v2所有涉及靶向治療的闡述進行歸納，并從指南引入的臨床試驗中提取標準劑量進行推薦。文章中所提供的靶向治療策略希望能為一線臨床醫(yī)生提供清晰的靶向治療思路。 術后輔助治療 指南未推薦，不建議臨床中使用，僅限于臨床試驗，對臨床試驗不感興趣可直接跳過。 BR19為第一項隨機雙盲NSCLC術后靶向治療臨床試驗，入組患者為IB-IIIA期患者，隨機接受吉非替尼和安慰劑治療。由于同期進行的吉非替尼治療晚期肺癌的ISEL及SWOG0023研究結(jié)果以失敗告終，研究被迫提前終止。最終分析結(jié)果顯示，兩組間PFS和OS均無差異。BR19失敗原因可能由于實際入組例數(shù)較少（計劃入組：1050例，實際入組503例：），給藥時間短較計劃用藥時間段，及入組人群為西方人群，而靶向藥物的優(yōu)勢人群主要在亞裔人群中。另一項III期RADIANT研究顯示厄洛替尼（150mg/d）持續(xù)2年與安慰劑比較沒有延長NSCLC術后的DFS和OS。亞組分析中，EGFR突變患者厄洛替尼有延長DFS趨勢。SELECT研究是一項在EGFR突變的NSCLC患者術后應用厄洛替尼輔助治療的研究，顯示厄洛替尼用于EGFR突變的NSCLC術后輔助是可行的，2年DFS率為（89%）。以上三項臨床試驗主要針對的是西方人群，對于靶向藥物的優(yōu)勢亞裔人群目前可用數(shù)據(jù)較少，期待CTONG1104結(jié)果的公布。 晚期NSCLC一線治療 腫瘤科的醫(yī)生們在進行治療決策前一定要推薦所有非鱗癌患者進行EGFR與ALK基因的檢測，此外對于既往無吸煙史、小活檢標本、混合組織學類型的鱗癌患者也可考慮進行檢測。根據(jù)EGFR是否突變及ALK是否融合決定治療策略。 1.EGFR敏感突變（亞洲突變率50%）： EGFR突變在一線化療前發(fā)現(xiàn)，應用吉非替尼（250mg/d）厄洛替尼（150mg/d）或阿法替尼（40mg/d劑量來源于LUX-Lung3）證據(jù)級別為I級； EGFR突變在一線化療時發(fā)現(xiàn)，完成化療計劃或停用化療換用吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼治療（2A類證據(jù)）。阿法替尼在我國未上市，可暫不考慮。 2.ALK陽性（發(fā)生率2-7%）： ALK重排在一線治療前發(fā)現(xiàn)，應用克唑替尼（250mg bidpo 劑量來源于PROFILE1014）； ALK重排在一線治療時發(fā)現(xiàn)，終止或完成計劃的化療，開始克唑替尼的治療，證據(jù)級別為I級。克唑替尼已經(jīng)獲得CFDA批準，我國臨床中可進行應用。 3.貝伐單抗的應用的適應癥為： 非鱗癌、最近無咳血史， PS評分為0-1， EGFR與ALK陰性， 不推薦單獨應用，除非維持治療。 推薦方案為貝伐單抗（15mg/kg 劑量來源于ECOG 4599，BEYOND）聯(lián)合化療，貝伐單抗持續(xù)應用直到疾病進展?；?015年JCO雜志中BEYOND結(jié)果，目前我國已批準貝伐單抗用于晚期，轉(zhuǎn)移性或復發(fā)性非鱗非小細胞肺癌的一線治療。 二線治療 1.EGFR敏感突變： 一線應用吉非替尼、厄洛替尼或阿法替尼治療進展，無癥狀的患者，如檢測發(fā)現(xiàn)T790M突變應用Osimertinib（AZD9291）（80mg，劑量數(shù)據(jù)來源于NEJM2015）或繼續(xù)應用吉非替尼、厄洛替尼或阿法替尼。 一線應用吉非替尼、厄洛替尼或阿法替尼治療進展，發(fā)生有癥狀的腦轉(zhuǎn)移考慮局部治療和繼續(xù)應用吉非替尼、厄洛替尼或阿法替尼。進展為全身轉(zhuǎn)移的患者，當轉(zhuǎn)移灶為孤立病灶時，如存在T790M突變應用Osimertinib或考慮局部治療和繼續(xù)應用吉非替尼、厄洛替尼或阿法替尼。對于多發(fā)轉(zhuǎn)移病灶患者T790M突變應用Osimertinib或考慮含鉑雙藥治療，阿法替尼聯(lián)合西妥昔單抗也可作為EGFR-TKI耐藥后的一種治療選擇。 2. ALK陽性： 一線應用克唑替尼進展，無癥狀的患者，可繼續(xù)應用克唑替尼或換用Ceritinib(750mg/d,數(shù)據(jù)來源于ASCEND-1)（對于影像學診斷為快速進展的換用Ceritinib）。 一線應用克唑替尼治療進展，有癥狀的腦轉(zhuǎn)移患者考慮局部治療和繼續(xù)應用ALK抑制劑。進展為全身轉(zhuǎn)移的患者，當轉(zhuǎn)移灶為孤立病灶時考慮局部治療和ALK抑制劑。對于多發(fā)轉(zhuǎn)移病灶可考慮Ceritinib或含鉑兩藥或貝伐單抗聯(lián)合化療。2015年12月11日FDA批準了另一個二代ALK抑制劑Alectinib（羅氏）用于治療Crizotinib治療轉(zhuǎn)移性ALK+非小細胞肺癌。下版指南更新可能會把此藥進行添加。 ALK基因重排與EGFR突變存在相斥現(xiàn)象，也就是當EGFR為陽性時，ALK多為陰性，ALK陽性時，EGFR多為陰性。 3.ALK陰性和EGFR陰性一線化療進展后如之前未進行免疫治療 優(yōu)先應用免疫檢測點抑制劑Nivolumab （3mg/kg數(shù)據(jù)來源與Checkmate017和Checkmate057） 證據(jù)級別為I類證據(jù)和Pembrolizumab （10mg/kg數(shù)據(jù)來源于KEYNOTE001），應用Pembrolizumb需進行PD-L1檢測。 4. ALK陰性和EGFR陰性一線化療進展后 可應用Ramucirumab（10mg/kg，數(shù)據(jù)來源于REVEL）＋紫杉醇。 維持治療 維持治療主要包括繼續(xù)維持治療和換藥維持治療，維持治療的原則為一線治療4-6周期后疾病未進展。 繼續(xù)維持治療：4-6周期含鉑兩藥化療＋貝伐單抗后貝伐單抗（15mg/kg）維持或4-6周期貝伐單抗+培美曲塞＋順鉑后貝伐單抗+培美曲塞維持； 換藥維持治療：一線含鉑兩藥化療后，應用厄洛替尼維持。 針對于NSCLC不同驅(qū)動基因靶點的新靶向藥物 驅(qū)動基因 BRAF V600E突變：Vemurafenib，Dabrafenib，Dabrafenib+Trametinib MET擴增：克唑替尼（2A） RET重排：Cabozantinib ROS1重排：克唑替尼(2A) HER2突變：曲妥珠單抗，阿法替尼(2B) 注 以上所有靶向藥物僅出現(xiàn)在NCCN指南的附表中，未在流程圖中推薦。對于多藥耐藥患者可考慮進行多基因檢測，在精準診斷基礎上進行精準治療。 參考文獻：2016version2NCCN guideline （本文為【良醫(yī)匯-腫瘤資訊】原創(chuàng)，歡迎轉(zhuǎn)發(fā)，轉(zhuǎn)載需經(jīng)授權并注明出處）