北京固生堂潘家園中醫(yī)醫(yī)院

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疾病： 血小板減少性紫癜
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血小板減少性紫癜科普知識 查看全部

阿司匹林不能用，可以用其它藥物代替嗎？阿司匹林屬于抗血小板藥物，目前已經形成了一個大家族，其中每一個成員可以部分或完全替代阿司匹林。阿司匹林是最早應用的預防血栓的藥物之一，自問世以來，被廣泛應用于心腦血管疾病，現已擴張到其它領域，仍然煥發(fā)著青春活力。抗血小板藥不只是阿司匹林，現已經發(fā)展壯大，形成了一個大家族。主要包括血栓素A2(TXA2)抑制劑阿司匹林、P2Y12受體拮抗劑包括噻吩吡啶(氯吡格雷、普拉格雷)和非噻吩吡啶類(替格瑞洛)以及糖蛋白(glycoprotein，GP)lIb/Ⅲa受體抑制劑（阿西單抗和替羅非班），以及磷酸二酯酶抑制劑(如雙嘧達莫和西洛他唑)。阿司匹林在預防和治療血栓中研究最多，多中心，循證研究證據確鑿，是目前抗血小板治療應用最為廣泛的藥物，在冠心病的一級、二級預防中都有它的身影。該藥主要通過抑制花生四烯酸環(huán)氧酶(COX)，使Ser-529?和Ser-516?不可逆的乙?；?，從而阻斷TXA2的合成，發(fā)揮抗血小板的作用。盡管阿司匹林在應用中發(fā)現這樣那樣的副作用，例如阿司匹林抵抗性，消化道出血、腦出血、泌尿道出血等不良反應，應該引起重視，評估其利弊，謹慎選擇適宜的患者，但由于其確切的預防與治療效果，對心腦血管的保護作用，目前仍然是預防心血管疾病的金標準。除了阿司匹林，許多中藥，植物也有預防血栓的作用成分。試驗研究結果顯示，多種植物中提取的活性物質可以通過抑制TXA2合成，進而抑制血小板的聚集，例如銀杏、丹參、三七、紅花等。由于新型抗血小板藥物的相繼問世，阿司匹林引起致命性出血的報道增多，該藥被詬病，從高峰跌落低谷，人們開始懷疑阿司匹林的一級預防是否能獲益？如果10年、20年不發(fā)生心血管意外，而服藥期間胃病復發(fā)，消化道出血，那就得不償失；還可誘發(fā)哮喘、蕁麻疹；聯合其他抗血小板和抗凝藥物時，出血風險增加。下列這些病癥禁止服用：活動性出血，如重要臟器的出血(顱內出血、胃腸道出血、泌尿生殖系統(tǒng)出血等)；活動性消化性潰瘍；嚴重控制不良的高血壓；嚴重過敏反應或不能耐受(表現為哮喘及鼻息肉)等。新型的抗血小板藥物的優(yōu)勢與特點目前有3?個阻斷P2Y12的噻吩吡啶衍生物用于臨床:?噻氯匹定、氯吡格雷和普拉格雷，大規(guī)模隨機臨床試驗為其抗血栓作用提供了明確的證據。這三種化合物均為前藥，在體內需經過肝細胞色素P450?系統(tǒng)代謝成為有活性的代謝產物，才能發(fā)揮抗血栓作用。在臨床實踐中，噻氯匹定已被安全性更高、耐受性更好的氯吡格雷取代，氯吡格雷起效快，引起出血的危險小，毒副作用少。然而，氯吡格雷目前正面臨著起效更快、作用更強大的普拉格雷的挑戰(zhàn)。與氯吡格雷個體反應的不同或耐受性相比，普拉格雷效果更加一致，但同時出血的風險也隨之增加。噻氯匹定是噻唑吡啶類化合物，為前藥，需經過肝細胞色素P450轉化為活性代謝物。主要是經N-脫經作用和氧化作用打開噻吩環(huán)而代謝。噻氯匹定可抑制凝血酶膠原腎上腺素、花生四烯酸、瑞斯托菌素及血小板激活因子等引起的血小板聚集反應。大量噻氯匹定臨床應用證明，由噻氯匹定導致的各種不良反應包括粒細胞缺乏、再生障礙性貧血、肝毒性等，停藥后癥狀消失，但其嚴重的骨髓抑制對患者生命構成威作為第二代P2Y12受體拮抗劑，氯吡格雷是噻氯匹啶的衍生物。氯吡格雷可選擇性地不可逆地阻斷ADP?和血小板P2Y12?受體結合，達到抑制血小板聚集的作用。作用機制：氯吡格雷屬噻吩吡啶類，不可逆地抑制血小板二磷酸腺苷(ADP)受體，從而抑制活化血小板釋放ADP所誘導的血小板聚集。氯吡格雷是前體藥物，需肝臟細胞色素P450酶代謝形成活性代謝物，與P2Y12受體不可逆結合。不良反應：出血、胃腸道不適、皮疹、頭痛、眩暈、頭昏和感覺異常，少數患者有過敏反應，表現為蕁麻疹、瘙癢。氯吡格雷導致中性粒細胞減少和血栓性血小板減少性紫癜的發(fā)生率明顯低于噻氯匹定，無需常規(guī)監(jiān)測血小板計數。禁忌證：出血性疾病；活動性出血，如重要臟器的出血(顱內出血、胃腸道出血、泌尿生殖系統(tǒng)出血等)；嚴重肝臟損害等。普拉格雷是第三代P2Y12?受體拮抗劑劑，它是前體藥物，需要在肝臟內代謝成活性代謝產物后才能發(fā)揮不可逆得阻斷ADP?的作用。和氯吡格雷相比，普拉格雷的代謝產物產生更快，活性更高。研究表明普拉格雷抑制血小板聚集率和平均血小板反應指數均明顯優(yōu)于氯吡格雷。替格瑞洛為新型P2Y12受體拮抗劑，直接、可逆性地抑制血小板P2Y12受體，無需代謝活化。替格瑞洛除了作用于P2Y12受體外，還可抑制紅細胞對腺苷的再攝取，血清腺苷具有抗血小板和擴張血管作用，但同時呼吸困難和心動過緩等不良反應增加。替格瑞洛不良反應：出血可表現為輕微或嚴重出血，呼吸困難，胃腸道癥狀如嘔吐、腹瀉、腹痛、惡心等。部分患者無需停藥可緩解，合并哮喘/慢性阻塞性肺疾病患者在替格瑞洛治療中發(fā)生呼吸困難的絕對風險可能加大，應慎用。臨床研究顯示替格瑞洛可致緩慢心律失常，心動過緩患者慎用。此外，替格瑞洛與已知可引起心動過緩的藥物聯合時應謹慎。應避免與CYP3A4強效抑制劑聯合使用；與替格瑞洛合用時辛伐他汀、洛伐他汀劑量不得>40mg。替格瑞洛禁忌證：出血性疾?。换顒有猿鲅?，如重要臟器的出血(顱內出血、胃腸道出血、泌尿生殖系統(tǒng)出血等)；有顱內出血病史者；中一重度肝臟損害患者；正在服用強效CYP3A4拮抗劑(如酮康唑、克拉霉素、奈法唑酮、利托那韋和阿扎那韋等)。沙格雷酯沙格雷酯（SARP）是一種5-HT2受體阻滯劑，可以特異性地與5-HT2受體結合。SARP在臨床上應用于外周血管性疾病，如慢性缺血性血管閉塞癥、冠心病、神經系統(tǒng)疾病、血栓性疾病等。該藥抑制血小板凝集；抑制5-HT及血小板凝集引起的血管收縮；抗血栓形成；改善側支循環(huán)等。西酞普蘭西酞普蘭用于治療抑郁癥的選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(selectiveserotoninreuptakeinhibitors?，SSRIs)?，研究發(fā)現具有抗血小板聚集作用。在西酞普蘭對整合素αIIBβ3?的影響血小板的活化的結果表明，西酞普蘭未能抑制膠原誘導整合素αIIBβ3?抗體結合位表達;?在驗證推測西酞普蘭可能影響顆粒分泌的刺激膠原蛋白中，證實西酞普蘭直接抑制膠原誘導的血小板釋放而引起血小板的聚集，但只能部分抑制繼發(fā)于膠原誘導的聚集。血小板糖蛋白(glycoprotein，GP)lIb/Ⅲa受體抑制劑。由于纖維蛋白與GPⅡb/Ⅲa?相互作用是血小板聚集的最后一個關鍵步驟，并且GPⅡb/Ⅲa?只在血小板表達，GPⅡb/Ⅲa?受體拮抗劑是抗血小板治療的一個最有力的手段，可以發(fā)揮強大的抑制血小板聚集的作用。阿西單抗阿昔單抗是嵌合抗原結合片段(antigen-bindingfragment，Fab)?的小鼠抗人GPⅡb/Ⅲa?受體的單克隆抗體，通過空間位阻作用阻擋配體與GPⅡb/Ⅲa?的結合。臨床上在經皮冠狀動脈介入治療(percutaneoustransluminalcoronaryintervention，PCI)?，包括球囊血管成形術、粥樣斑塊切除術和主要的支架植入術時，使用阿昔單抗作為輔助治療。但是阿昔單抗具有潛在的免疫原性，易產生過敏反應;?不可逆性拮抗GPⅡb/Ⅲa?受體，出血反應多見，而且費用較高。隨后開發(fā)的替羅非班、依替巴肽相對分子質量小，與GPⅡb/Ⅲa?受體可逆的結合，減少了過敏反應和出血的發(fā)生。替羅非班替羅非班是一種特定的非肽類的GPⅡb/Ⅲa?受體拮抗劑，模仿GPⅡb/Ⅲa?受體識別精氨酸-甘氨酸-天門冬氨酸(RGD)?肽，對ST?段抬高的急性心肌梗死患者的治療是有效的。依替巴肽是一個模仿蛇毒barbourin?中的KGD?序列的環(huán)七肽。它安全有效地降低了正在接受PCI?的患者的急性不良后果，對不穩(wěn)定型心絞痛的治療也是有效的。拉米非班是一個合成的、非環(huán)、非肽類的小分子GPⅡb/Ⅲa?受體拮抗劑，與阿昔單抗相比，抗血小板作用增強，出血的不良反應也更常見，臨床應用受限。許多臨床試驗和meta?分析的評價表明，在長期隨訪中發(fā)現使用GPⅡb/Ⅲa?受體拮抗劑治療可以降低患者的死亡率，但出血和血小板減少的不良反應仍需注意，盡管發(fā)生率較低。磷酸二酯酶抑制劑環(huán)磷酸腺(cyclicadenosinemonophosphate，cAMP)?作為細胞內信號傳導重要的第二信使，在血小板聚集中發(fā)揮重要作用。cAMP?升高，抑制血小板聚集。磷酸二酯酶水解cAMP，降低細胞內cAMP?水平，促進血小板聚集。因此抑制磷酸二酯酶，可以有效地抑制血小板聚集。西洛他唑是磷酸二酯酶抑制劑，舒張血管，抑制多種激動劑引起的血小板聚集。雙嘧達莫即潘生丁,60?年作為血管擴張劑應用于臨床,?隨后體外實驗發(fā)現雙嘧達莫具有抑制血小板聚集的作用,?因此逐漸被應用作為抗血小板藥物。其主要的作用機制是抑制血小板磷酸二酯酶,?進而激活血小板腺苷環(huán)化酶,?使血小板內cAMP濃度增高,?起到抗血小板聚集作用。但隨著新型抗血小板藥物的涌現,且作用弱于阿司匹林，現在已很少使用。西洛他唑西洛他唑是喹啉類衍生物,?其本身及代謝產物通過抑制血小板磷酸二酯酶的活性，進而抑制cAMP?的降解和轉化、導致血管內及血小板cAMP?濃度升高,?最終起到擴張血管和抑制血小板聚集的作用。研究表明，對于冠狀動脈支架植入術后的患者,?以西洛他唑為基礎的三聯抗血小板(?阿司匹林、氯吡格雷及西洛他唑)?治療較常規(guī)的雙聯抗血小板(?阿司匹林,?氯吡格雷)?治療顯著減少了最小管徑的晚期丟失和支架內再狹窄的發(fā)生,?降低了靶血管或靶病變的再次血運重建率，因此,?西洛他唑應適用于植入支架后有再狹窄高風險的冠心病患者,?如合并糖尿病、小血管、長病變、分叉病變PCI?后等。吲哚布芬吲哚布芬抑制ADP，5-羥色胺、血小板因子4，β-凝血球蛋白等血小板因子的釋放而起抗血小板聚集的作用。本品不影響血凝固的血漿參數、只延長出血時間，因而在達到治療目的后停藥可迅速恢復，使異常的血小板功能恢復正常。本品無誘變性，無致畸性，對胎兒無毒性。作用機理：可逆性抑制血小板環(huán)氧化酶，使血栓素A2（血小板聚集的強效激活劑）生成減少；抑制二磷酸腺苷（ADP）、腎上腺素和血小板活化因子（PAF）、膠原和花生四烯酸誘導的血小板聚集；降低血小板三磷酸腺苷、血清素、血小板因子3、血小板因子4和β-凝血球蛋白的水平，降低血小板粘附性。最近研究發(fā)現該藥引起的消化道出血顯著少于阿司匹林，特別適合于出血高危的老年患者?？偨Y綜上所述，隨著抗血小板藥物品種的不斷增加，可選擇的治療模式各式各樣，首先要熟悉各種藥物的機理和作用特點，其次結合現有的循證醫(yī)學證據，并考慮患者的藥代動力學以及藥物的起效時間、給藥途徑等多個方面，制定相對優(yōu)化的治療方案，這不是僅治療幾組病人，通過幾項研究就可以完全回答的問題。如何進行精準的抗血小板治療？在不同的藥物間如何去進行選擇？在眾多循證醫(yī)學證據的基礎上，面對不同的、復雜的患者時，仍需采用不同的處理策略，根據患者具體情況考慮去調整藥物，聯合或單藥，降階梯治療、升階梯治療。也有考慮手術方式、手術時間、創(chuàng)傷的大小，決定抗凝強度，對于有基礎疾病的患者，例如心房顫動、心力衰竭、糖尿病，標準化抗凝是基礎。不能忽視副作用，經常評估患者的凝血功能，黏膜屏障功能，特別注意藥物之間的相互作用，減少出血風險，防患于未然?？傊?，讓這個大家族成員各司其職，各盡其能，合理搭配，共同擔負起預防與治療血栓的大任。