陸軍軍醫(yī)大學新橋醫(yī)院

公立三甲綜合醫(yī)院

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淋巴細胞白血病（急淋）中樞神經系統(tǒng)（腦膜白血病/腦白）侵犯概述淋巴細胞白血?。绷埽┲袠猩窠浵到y(tǒng)（腦膜白血病/腦白）侵犯概述改良全身照射（mTBI）之全身骨髓照射（TMI）靶區(qū)勾畫建議-TOMO放療淋巴系統(tǒng)白血病侵犯睪丸（睪丸白血病/睪白）的處理（含靶區(qū)勾畫）1例（男/5歲）復發(fā)難治性B急淋（中危→腦白）全腦全脊髓/全中樞軸（HP-CSI）放療-TOMO放療1例（男/20歲）B急淋（高白起?。┮浦睬扒逅璺暖煟êｑR保護＆心臟保護+睪白預防）-TOMO放療夏廷毅教授來武漢市第六醫(yī)院指導工作-2025-04-12一、概述白血病細胞可侵及全身各個組織器官，臨床常見髓外侵犯部位為中樞神經系統(tǒng)。中樞神經系統(tǒng)白血病（centralnervoussystemleukemia，CNSL）是由白血病細胞浸潤腦膜、腦神經及脊髓所致的髓外白血病，常見于急性白血病患者，尤其是急性淋巴細胞白血?。ˋLL），其發(fā)生率為10%～30%。在初診白血病患者中很少出現CNS受累，尤其是目前兒童白血病采用了危險度分層治療，強化治療方案及預防性鞘內注射有效地降低了CNSL的發(fā)生，提高了患者生存率。但仍有3%～5%的初診患者及30%～40%的復發(fā)患者會出現CNS受累，伴CNS受累的白血病預后差，是導致白血病患者死亡的主要原因之一。二、臨床表現中樞神經系統(tǒng)（CNS）癥狀通常表現為顱內壓增高、腦膜刺激征，臨床表現輕重不一，僅部分表現為嘔吐、單側或雙側面癱、頭痛、視覺癥狀、癲癇發(fā)作和易怒。三、輔助檢查（一）常規(guī)檢查血常規(guī)、肝腎功能、鐵蛋白、心電圖、心臟彩超等檢查。（二）影像學檢查MRI：對有神經系統(tǒng)癥狀患者的影像學評估應包括頭顱和脊髓的MRI。中樞神經系統(tǒng)受侵患者MRI可能顯示硬腦膜或腦膜外膜彌漫性或局灶性結節(jié)增強，腦實質增強，以及對比增強T1加權序列腦神經增強。對懷疑淋巴母細胞淋巴瘤的患者，可考慮選擇全身PET/CT檢查。（三）腰椎穿刺對于所有新診斷的患者，診斷性腰椎穿刺是評估白血病中樞神經系統(tǒng)受累的標準。（四）骨髓穿刺MICM分型（骨髓細胞形態(tài)學、骨髓組織化學染色、免疫分型、染色體核型分析FISH檢測、融合基因定性及定量RT-PCR）。骨髓干抽或骨髓壞死的患者應進行骨髓活檢。四、診斷與臨床分期（一）新診斷的ALL需通過腦脊液和影像學檢查對其CNS狀態(tài)進行評估和分級，CNS狀態(tài)對于CNSL的診斷、預防和治療具有重要意義。1.國內診斷標準①存在CNS癥狀和體征（如顱高壓的表現）；②存在CSF的改變：壓力增高（＞200mmH2O或滴速＞60滴/分）（1mmH2O=0.0098kPa）；白細胞數增多（＞0.01×109/L）；③涂片見到白血病細胞；④CSF蛋白升高（＞450mg/L），或潘氏試驗陽性。2.國外診斷標準①CSF中白細胞數≥5個/μL（離心標本中發(fā)現幼稚白細胞）；②存在腦神經麻痹的表現。如果患者外周血中有白血病細胞，且腰椎穿刺術伴創(chuàng)傷，CSF中幼稚細胞≥5個/μL，則診斷標準需滿足Steinherz/Bleyer公式：CSF白細胞/CSF白細胞＞2（外周血白細胞/外周血紅細胞）。3.腦脊液分級（1）CNS1：需要同時符合以下3項。①腦脊液中無白血病細胞；②無CNS異常的臨床表現，即無明確的與白血病有關的腦神經麻痹；③無CNS異常的影像學依據。（2）CNS2：符合以下任何1項。①腰椎穿刺無損傷的腦脊液不混血，RBC：WBC≤100：1時，腦脊液中WBC計數≤5個/μL，并見到明確的白血病細胞；②腰椎穿刺有損傷即腦脊液混血(RBC:WBC＞100:1),CSF中見到明確的白血病細胞;；③腰椎穿刺有損傷為血性CSF，如初診WBC＞50×109/L則歸為CNS2.（3）CNS3（即CNSL）：CSF中RBC、WBC≤100：1，WBC＞5個/μL，并以白血病細胞為主，或白血病細胞所占比例高于外周血幼稚細胞百分比；②或有其他明確原因的腦神經麻痹；③或CT、MRI顯示腦膜病變，并除外其他中樞神經系統(tǒng)疾病。（二）其他診斷方法無論國內還是國外診斷標準，CSF的常規(guī)細胞學檢查仍然是診斷CNS受累的金標準。常規(guī)細胞學特異性為95%，但其敏感性相對較低（＜50%），導致經常出現假陰性結果。低敏感性的原因是CSF細胞的特異性較差，僅從形態(tài)學角度很難區(qū)分良性與惡性細胞，并且多數CNS復發(fā)發(fā)生在最初診斷為CNS受累的患者中，這表明迫切需要更精確的診斷方法。目前建議對CSF行流式細胞分析、流式細胞術（flowcytometry，FCM）免疫分型是血液系統(tǒng)疾病診斷和分期的重要參考，FCM即使在細胞密度非常低的情況下也可在CSF標本中檢測到白血病，目前的流式細胞儀分析可檢測到至少0.01%的表型異常細胞，因此對CNSL的檢測，FCM分析較細胞學具有更高的靈敏度。推薦在診斷時就應進行CSF的FCM分析檢查。雖然FCM更靈敏，但仍受到到抗體數量的限制。此外CSF蛋白質組學、免疫球蛋白基因重排分析以及部分趨化因子和細胞因子也可用于CNSL的診斷和監(jiān)測，但仍需進一步研究CNSL的發(fā)病機制，找到關鍵因素，指導下一步診斷。五、臨床治療對于初診術合并CNSL的兒童，在進行全身化療的同時，采用三聯鞘內注射預防CNSL。CNS2者在誘導早期增加1~2次腰椎穿刺及鞘內注射至少17~26次，根據危險度分組予以鞘注。初診時合并CNSL患者在進行全身化療的同時，采用三聯鞘內注射誘導治療期間每周一次直至腦脊液腫瘤細胞消失，之后在不同治療階段繼續(xù)鞘內注射如果治療反應良好，可不予以放療。如需放療，可在完成延遲強化治療后維持治療前進行；＜2歲不建議放療。而對于CNSL復發(fā)患者，需接受顱腦和包含C2椎體的放療。對于青少年初診合并中樞神經系統(tǒng)白血病可以不放療，在全身化療骨髓緩解的患者出現腦膜白血病、在完成延遲強化治療后、維持治療前接受顱腦放療。(一)化療1.全身化療國際上兒童ALL的治療原則相似，系統(tǒng)化療的全過程包括誘導緩解治療、緩解后治療、維持治療，其間還包含了中樞神經系統(tǒng)白血病的預防和(或)治療。Ph+ALL及Ph-likeALL需要聯合靶向治療?；煹目偗煶虨?.0-2.5年。具體化療方參照《兒童急性淋巴細胞白血病全身診療規(guī)范(2018年版)》診療力案執(zhí)行。其余白血病全身治療可參照中國臨床腫瘤學會每年更新的《兒童及青少年白血病診療指南》。2鞘內注射在誘導化療的第1天開始三聯鞘內注射是目前最常用的預防CNSL的方法，常用藥物為甲氨蝶呤(MTX)、阿糖胞苷(Ara-C)和地塞米松。藥物直接注射到CSF中，具有最大的CNS藥物濃度和較低的全身毒性。預防性鞘內注射有效降低了CNSL的發(fā)生。（二）放療1.全腦放療在20世紀60年代和70年代，常規(guī)使用預防性全腦放療（WBRT）和鞘內注射甲氨蝶呤可將CNS復發(fā)的風險降低至10%以下。目前，根據英國兒童放射治療建議，WBRT放療不再作為標準的治療，但可用于復發(fā)或難治性中樞神經系統(tǒng)受累的患者，既可以單獨使用，也可以用于強化治療即全身照射（totalbodyirradiation，TBI）。在NCCN指南中指出由于擔心遲發(fā)反應，應盡量避免全腦放療。對于T細胞ALL，全腦放療的時機尚不清楚，對于需要全腦放療和TBI的患者，全腦放療應在TBI之前或者之后作為推量照射。照射野范圍包括全腦和C2椎體下緣。國內CSCO兒童及青少年白血病診療指南推薦，對于兒童初診合并CNSL，在進行全身化療和三聯鞘內注射后如需放療，可在完成延遲強化治療后維持治療前進行。患者年齡需≥2歲，放療劑量為12～18Gy。放療期間需停用巰基呤類和MTX，放療期間的維持治療由地塞米松+VCR替換。對于CNSL復發(fā)患者，全腦放療的劑量為18Gy。如果之前的放療劑量超過18Gy（2歲以下為15Gy），則減少至15Gy。如果首輪放療的間期短于24個月且之前的放療劑量超過15Gy（2歲以下為12Gy），則減少至15Gy。對于青少年初診合并中樞神經系統(tǒng)白血病可以不放療，在全身化療骨髓緩解的患者出現腦膜白血病，在完成延遲強化治療后，維持治療前接受顱腦放療，劑量為12Gy。2.全身放療TBI是移植前處理的一種非常重要的手段，指利用高能X線對全身、半身進行放射治療。在46%~53行造血干細胞移植(hematopoietiecelltransplantation，HSCT)的患者中，TBI通常與大劑量環(huán)磷酰胺(cyclo-TBI)一起使用，作為HSCT前預處理的常規(guī)應用。（三）靶向治療目前一些新的靶向藥物也逐漸應用于治療CNSL，如帕納替尼聯合鞘內注射治療allo-HSCT移植后再次出現CNSL的費城染色體陽性白血病（Ph+ALL）患者；鞘內注射利妥昔單抗后，患者CNS受累得到緩解，但以上研究報道例數較少，部分為個例報道，其有效性和安全性待進一步研究。（四）HSCTallo-HSCT是目前治療CNSL較有效的方案，但allo-HSCT也有不足：可能繼發(fā)巨細胞病毒血癥、EB病毒血癥和出血性膀胱炎、急性移植物抗宿主?。℅VHD）、慢性GVHD，合并CNS的GVHD可表現為意識模糊、精神和運動異常；仍有3%的患者會出現CNS復發(fā)，尤其是Ph+白血病及移植前已有CNSL受累的患者。HSCT后CNSL復發(fā)的中位時間不到1年，而移植2年后再次復發(fā)的風險則逐漸降低。但移植前放療和移植后預防性鞘內注射對移植后CNSL復發(fā)無影響。（五）CAR-T細胞治療靶向B細胞抗原（如CD19、CD22或兩者)的嵌合抗原受體修飾T(CAR-T)細胞在復發(fā)/難治性急性B淋巴細胞白血病患者中顯示出療效。雖然CAR-T細胞主要用于治療骨髓復發(fā)，但CAR-T療法對中樞神經系統(tǒng)白血病有效，并且已經觀察到CAR-T細胞能穿透血腦屏障。目前CAR-T細胞治療為全身用藥，不良反應較大。為減少全身不良反應，有研究者積極探索CART細胞鞘內注射。六、放射治療（一）放療前準備1.評估患者配合程度，評估是否需要鎮(zhèn)靜。2.簽署醫(yī)患溝通及放射治療同意書，做好患者及家屬宣教，取得患者及其家屬配合。（二）放射治療技術三維適形、IMRT、VMAT、TOMO和質子治療均可實施全腦放療。（三）CT定位1.體位固定（1）全腦照射：根據患者配合度選擇合適體位和固定裝置?；颊呷⊙雠P，頸部處于中立位或者過伸位。如果患者為青少年，配合度好，可參照成人固定方式，取仰臥位，頭顱聯合的面罩固定。（2）全身照射：建議采用一體板、發(fā)泡膠或真空墊、頭膜、體膜固定，仰臥位，側臥位、仰臥位和俯臥位相結合等。治療時需要采用麻醉的患者建議使用仰臥位和俯臥位。2.CT掃描（1）頭頸部：顱頂到C3椎體下方1.0~2.5mm（為了識別顱底孔道，建議顱底掃描層厚為1mm）。有條件的單位可通過定位MR掃描融合。（2）全身照射：目前的最大孔徑模擬定位CT的最大掃描長度為160cm。若患者為青少年，無法滿足TBI患者的一次性全身掃描，比較常用的方法是先以“頭先進”掃描頭頂至大腿中段，再以“足先進”掃描大腿中段掃描至足端；建議掃描層厚≤10mm；掃描得到的兩幅模擬定位CT圖像，一般進行圖像融合至同一坐標系內。（四）靶區(qū)勾畫1.靶區(qū)勾畫（1）CTV：①顱腦CTV，使用骨窗勾畫顱骨內全腦組織，確保CTV顱腦包括篩板、視神經、整個垂體窩、顳葉的最下層；勾畫顱底諸孔如眶上裂、眶孔、卵圓孔、內耳道、頸靜脈孔、舌下神經管、下界在C2椎體下緣。②全身照射CTV，GTV/CTV/ITV：無須勾畫。（2）PTV：①PTV顱腦，根據各單位情況外擴，大多數單位CTV顱腦外擴3~5mm。②PTV全身，TPS系統(tǒng)生成“Body”外輪廓后，內收5mm。2.危及器官的勾畫（1）全腦照射危及器官：眼球、晶狀體、耳蝸以及腮腺和下頜下腺等需要測量限定的器官。（2）全身照射危及器官：①雙肺、非低劑量TBI時勾畫；在肺窗進行勾畫：包含延伸超出肺門區(qū)域的小血管，將雙肺作為一個整體器官進行評估，確保肺背側覆蓋在照射野內；在常規(guī)2~4Gy低劑量TBI照射時，無須進行勾畫。②雙側睪丸、卵巢，加量時需勾畫。③雙側腎、晶體、腮腺、甲狀腺、肝臟，不常規(guī)勾畫，臨床醫(yī)師判斷如需保護相應器官，則進行勾畫。（五）計劃制訂1.照射劑量（1）全腦照射：國內CSCO兒童及青少年急性淋巴細胞白血病診療指南推薦，12~18Gy，1.5~1.8Gy/Fx；NCCN指南推薦18Gy，1.5~1.8Gy/Fx；英國兒童放射治療建議，24Gy/15F，1.6Gy/Fx。（2）全身照射：英國兒童放射治療建議兒童白血病全身照射：14.4Gy/8Fx，每次1.8Gy，每日2次，4天完成，間隔≥6小時或12Gy/6Fx，每次2Gy，每日2次，4天完成，間隔＞6小時TBI后，顱腦需要加量的地方：5.4Gy/3Fx，每次1.8Gy，3天。2.放療計劃制訂放射治療計劃圖19-1。（六）計劃實施放療實施過程中，需要MVCT、CBCT、KV等監(jiān)測擺位誤差，特別是配合不好的患者，避免因體位變化帶來的靶區(qū)不準確以及不良反應增加。（七）常見不良反應1.全腦放療急性期反應為脫發(fā)、白細胞減少、腦水腫、頭痛、疲勞、惡心、嘔吐等，淡漠嗜睡綜合征常發(fā)生在放療后4～6周后，需要較長時間恢復；晚期反應為認知功能障礙、記憶力下降、智力損失、第二惡性腫瘤、生長發(fā)育受限等。2.全身放療TBI是一項具有挑戰(zhàn)性的放療技術。如無密切的醫(yī)學監(jiān)護和正確的技術應用，可能會導致患者嚴重的毒性，甚至危及生命。（1）早期毒性：主要的早期毒性，在TBI治療期間或者治療后3個月內，包括：發(fā)熱、頭痛、疲勞、食欲缺乏；皮膚及脫發(fā)、口腔干燥、腮腺炎、口腔黏膜炎、食管炎、惡心、嘔吐、腹瀉。（2）晚期毒性：主要的晚期毒性，在放療結束后數月或數年逐步顯現，包括：白內障、甲狀腺炎、甲狀腺功能減退、無癥狀肺功能改變，間質性肺炎，放射性肺炎、肺病；心臟疾病；肝功能異常、肝靜脈閉塞性疾病，肝竇阻塞綜合征；腎功能不全；周圍神經病，神經認知功能影響；內分泌失調、生長發(fā)育延遲，不孕不育；繼發(fā)性惡性腫瘤、干燥綜合征；骨密度降低，胰島素抵抗。TBI常見不良反應推薦以RTOG急/晚期毒性反應進行分級記錄。七、預后及隨訪中樞神經系統(tǒng)白血病對放射敏感，有效率在80%以上，單純CNS復發(fā)患者的5年生存率比單純骨髓復發(fā)或中樞神經系統(tǒng)合并骨髓復發(fā)的患者高(分別為59%、24%和39%)。類似的研究證實，診斷后大于18個月中樞神經系統(tǒng)復發(fā)的患者生存率優(yōu)于診斷后18內復發(fā)的患者(83%vs46%)。遲發(fā)效應包括神經發(fā)育障礙、生長遲緩、心臟毒性、第二惡性腫瘤風險、葡萄糖和胰島素代謝受損，以及不孕、不育，需要密切長時間隨訪，及時處理。停藥前1年:每1~4個月進行一次全面評估。停藥第2年:每2~6個月進行一次評估。在治療完成后的第3年(及以后)，每6~12個月或者根據臨床具體情況進行復查。
毛細胞白血病診斷與治療中國指南（2023年版）摘要毛細胞白血?。╤airycellleukemia，HCL）是一種少見的B細胞慢性淋巴增殖性疾?。˙cellchroniclymphoproliferativediseases，B-CLPD），具有獨特的臨床、細胞/組織形態(tài)學、免疫表型及分子學特征?[1]。隨著對該病認識的深入及新藥的應用，HCL的緩解率及生存得到極大改善。為提高我國HCL診治水平，中國抗癌協(xié)會血液腫瘤專業(yè)委員會、中華醫(yī)學會血液學分會及中國慢性淋巴增殖性疾病工作組組織專家根據國際相關指南及循證醫(yī)學研究結果，結合我國診治現狀，制訂了本指南，供相關醫(yī)務工作者參考。毛細胞白血病（hairycellleukemia，HCL）是一種少見的B細胞慢性淋巴增殖性疾病（Bcellchroniclymphoproliferativediseases，B-CLPD），具有獨特的臨床、細胞/組織形態(tài)學、免疫表型及分子學特征?[?1?]。隨著對該病認識的深入及新藥的應用，HCL的緩解率及生存得到極大改善。為提高我國HCL診治水平，中國抗癌協(xié)會血液腫瘤專業(yè)委員會、中華醫(yī)學會血液學分會及中國慢性淋巴增殖性疾病工作組組織專家根據國際相關指南及循證醫(yī)學研究結果，結合我國診治現狀，制訂了本指南，供相關醫(yī)務工作者參考。一、概述HCL在歐美國家的年發(fā)病率約為2.9/100萬人，中位發(fā)病年齡52歲，男女比例（2~4）∶1，亞洲人發(fā)病率明顯低于歐美人?[?2?,?3?]。該病臨床表現為乏力、出血及反復感染等癥狀，常伴有全血細胞減少及脾大。其特征是骨髓、脾臟及外周血中"毛細胞"浸潤，并具有典型的免疫表型，BRAFV600E突變是其標志性分子遺傳學異常。2022年世界衛(wèi)生組織發(fā)布第5版造血與淋巴組織腫瘤分類（WHO-HAEM5）將HCL歸類至脾B細胞淋巴瘤/白血病。過去通常將HCL分為經典型毛細胞白血病（classicalhairycellleukemia,cHCL）及變異型毛細胞白血?。╤airycellleukemiavariant,HCL-v），然而，近年來研究認為HCL-v是一種不同于HCL的獨立性疾病，具有獨特的臨床、免疫表型及分子學特征。因此，2022年WHO分型將HCL-v歸類至伴有顯著核仁的脾B細胞淋巴瘤/白血?。╯plenicB-celllymphoma/leukemiawithprominentnucleoli,SBLPN）?[?4?,?5?]。本指南中HCL特指以往分類中的cHCL。二、診斷、鑒別診斷及預后（一）診斷1．臨床表現：疲勞、乏力、出血、體重減輕等較常見，發(fā)熱和盜汗較少見。約25%的HCL患者無癥狀。80%~90%的患者存在可觸及的脾腫大，肝臟和淋巴結腫大者分別占20%和10%。60%~80%的患者表現為全血細胞減少，血小板、粒細胞減少者可出現出血、反復感染。僅10%~20%的患者外周血白細胞計數超過10×10?9/L，多數患者伴有單核細胞減少（<0.1×10?9/L），LDH水平正常?[?6?,?7?,?8?]。2．外周血涂片：90%的HCL患者可見"毛細胞"。此類細胞中等大小，細胞核呈卵圓形、圓形或腎形，核仁不明顯或缺如，染色質疏松，細胞核邊界清晰，細胞質豐富，細胞膜周邊具有毛狀突起。3．骨髓細胞形態(tài)學及骨髓活檢：由于骨髓纖維化及毛細胞的邊緣互相交鎖，骨髓常"干抽"。約10%的患者呈低增生骨髓象。骨髓中毛細胞呈彌散性或間質性浸潤，極少見結節(jié)形式，少數病例可有竇內分布。骨髓活檢往往顯示中至重度的網狀纖維增生，腫瘤細胞呈特征性"煎蛋"樣形態(tài)。4．脾組織病理檢查：顯示紅髓彌漫性擴張，白髓極度萎縮，毛細胞浸潤、包圍擴張的脾竇，形成"血湖"。5．免疫表型：HCL具有成熟B細胞表型，表達一種或多種免疫球蛋白重鏈，限制性表達κ或λ輕鏈。典型的免疫表型為CD5?-，CD10?-，CD19?+，CD20?+（bright），CD22?+，CD11c?+，CD25?+，CD103?+，CD123?+，CD200?+（bright），CD23?-，cyclinD1?+（灶性弱陽性），AnnexinA1?+[?9?]，CD27常陰性?[?10?]。CD11c、CD25、CD103和CD123組合積分對HCL的診斷準確率高，98%的HCL患者積分在3~4分，而其他小B細胞淋巴瘤積分<3分?[?11?,?12?]。耐酒石酸酸性磷酸酶（TRAP）染色陽性?[?13?]。6．細胞遺傳學異常：大約三分之二的HCL患者存在克隆性染色體異常，如5號染色體三體、倒位、缺失以及14號染色體三體、易位等?[?14?,?15?,?16?]。7．分子遺傳學特征：BRAFV600E突變存在于70%~100%的HCL患者中，是HCL的標志性遺傳學異常?[?17?]。此外，80%~90%的HCL患者存在免疫球蛋白重鏈可變區(qū)（IGHV）基因體細胞突變，IGHV無突變的患者常伴有白細胞增多，疾病更具侵襲性，且多伴有TP53突變，提示預后不良和原發(fā)性耐藥?[?18?,?19?]。10%~20%的HCL患者存在IGHV4-34重排，該類患者BRAFV600E突變率低，常伴有MAP2K1突變，其疾病進程類似HCL-v，對嘌呤類似物耐藥，預后不良?[?20?]。CDKN1B突變在HCL患者中也有報道?[?21?]。綜上所述，HCL診斷主要依據臨床表現、外周血及骨髓特征性細胞/組織形態(tài)學和典型免疫表型。對于免疫表型不典型的病例，應進行BRAFV600E突變及IGHV4-34重排檢測，必要時檢測MAP2K1、CDKN1B、IGHV、BCOR、KLF2、NOTCH2、CCND3等基因突變，以協(xié)助診斷。（二）鑒別診斷HCL的鑒別診斷主要參照《B細胞慢性淋巴增殖性疾病診斷與鑒別診斷中國專家共識（2018年版）》?[?22?]，具體流程如?圖1?所示，重點鑒別其他伴有脾腫大的B-CLPD，如SBLPN、脾彌漫性紅髓小B細胞巴瘤/白血病（SDRPL）、脾邊緣區(qū)淋巴瘤（SMZL）等?[?23?,?24?]，鑒別要點詳見?表1?。圖1.B細胞慢性淋巴增殖性疾病的免疫表型和細胞/分子遺傳學鑒別診斷流程表1.脾B細胞淋巴瘤/白血病鑒別要點三、治療（一）治療指征HCL患者診斷后并非立即需要治療，當患者出現以下一種或多種情況時才需要啟動治療?[?12?,?29?]：1．全身癥狀（如發(fā)熱、盜汗和不明原因的體重減輕等）；2．有癥狀的脾腫大或淋巴結腫大；3．反復感染；4．血細胞減少：中性粒細胞絕對計數<1×10?9/L，血紅蛋白<110g/L，血小板計數<100×10?9/L。對于無癥狀或未達治療指征的患者，應密切隨訪，建議每3~6個月隨訪1次，隨訪內容包括臨床癥狀、體征和血常規(guī)等。（二）治療前評估HCL患者治療前（包括復發(fā)患者治療前）應進行全面評估，至少包括：1．病史和體格檢查（特別是淺表淋巴結受累區(qū)域和肝脾大?。?；2．體能狀態(tài)評分：如美國東部腫瘤協(xié)作組體能狀態(tài)評分（ECOG評分）；3．實驗室檢查：血常規(guī)、肝腎功能、LDH、β?2-微球蛋白、凝血功能；4．HBV、HIV檢測；5．外周血涂片檢查；6．骨髓檢查：包括細胞形態(tài)學、活檢、免疫組化、流式免疫表型及染色體核型；7．影像學檢查：推薦全身PET-CT或頸胸腹盆腔增強CT。有條件的單位建議開展預后相關的分子生物學檢測，包括IGHV突變及其片段使用、BRAF基因突變、TP53基因突變等以指導治療。（三）治療方案1．初診HCL的治療方案：（1）對于有治療指征的患者，使用嘌呤類似物克拉屈濱±利妥昔單抗（Rituximab,R）作為初診HCL的一線治療方案?？死鼮I治療HCL完全緩解（CR）率高，中位緩解持續(xù)時間可達8年，常見的不良反應包括3~4級中性粒細胞減少、中性粒細胞缺乏伴發(fā)熱、3~4級血小板減少和感染?[?30?,?31?]。國外指南同時推薦另一種嘌呤類似物噴司他丁，但國內該藥尚未上市?？死鼮I聯合利妥昔單抗治療初診HCL患者CR率進一步提升，與延遲應用利妥昔單抗患者相比，兩藥同時應用的患者微小殘留?。╩inimalresidualdisease,MRD）陰性率更高?[?32?,?33?]。此外，具有治療指征的HCL患者若伴有活動性感染，應注意先控制感染。（2）BRAF抑制劑維莫非尼（Vemurafenib）不僅可治療BRAFV600E突變的HCL，還可增加外周血白細胞，從而協(xié)助控制感染?[?34?]。某些情況下（如極度虛弱、嚴重活動性感染、不能耐受嘌呤類似物治療等）也可考慮應用維莫非尼±奧妥珠單抗治療?[?29?]。（3）干擾素-α（IFN-α）曾是HCL的一線治療藥物，由于其耐受性差，且療效明顯低于嘌呤類似物，目前不推薦應用于HCL的一線治療，僅在特殊情況下（如妊娠、嚴重感染、重度全血細胞減少等）作為初診HCL的治療藥物?[?35?]。（4）脾切除是HCL的傳統(tǒng)治療方法，可以使約50%的患者血常規(guī)恢復正常，但不能達到長期緩解。因此，目前不推薦進行治療性脾切除。2．療效評估：初診HCL患者應用初始方案治療后，應進行療效評估，從而指導下一步治療及評估預后。評估時機如下：接受克拉屈濱治療的患者，應在治療結束至少4~6個月后進行療效評估；若療效為部分緩解（PR），可選擇在治療結束至少6個月后給予第2個療程的克拉屈濱±利妥昔單抗治療?[?36?]。HCL療效評估標準見?表2?[?6?]。表2.毛細胞白血病療效評估標準目前MRD陰性HCL患者的生存是否延長尚沒有確切結論，MRD對預后的影響仍需要更多的臨床研究來證實。3．復發(fā)HCL患者的治療方案：盡管HCL初始治療的緩解率高，緩解持續(xù)時間長，但仍有50%左右患者復發(fā)。復發(fā)時應首先確認診斷的準確性，并明確是否存在不良預后因素（例如嚴重貧血、脾臟位于左肋緣下>10cm、免疫表型異常、BRAFV600E突變缺失等）。再治療前也需要評估是否具有治療指征（同初治）。（1）對于復發(fā)前緩解時間≥2年的患者，推薦克拉屈濱+利妥昔單抗重新治療。復發(fā)后再次應用克拉屈濱單藥治療可能導致反應率下降，緩解期縮短，而聯合利妥昔單抗治療復發(fā)HCL患者的CR率提高，生存顯著延長?[?32?,?33?,?37?]。（2）對于復發(fā)前緩解時間<2年的患者，在確認診斷準確后，推薦臨床試驗，或考慮應用BRAF抑制劑維莫非尼±利妥昔單抗治療。維莫非尼單藥在復發(fā)/難治HCL患者中總緩解率（ORR）高，但CR率偏低?[?38?]。維莫非尼聯合利妥昔單抗對大部分復發(fā)/難治HCL患者有效，CR率較高?[?39?]。一項小樣本研究顯示，苯達莫司汀+利妥昔單抗治療復發(fā)HCL具有良好療效?[?40?]。此外，聚乙二醇干擾素α-2a（PEG-IFNα-2a）治療也具有一定獲益?[?41?]。（3）對于一線治療后未達CR的HCL患者，治療方案參照緩解時間<2年復發(fā)患者的治療方案。體能狀態(tài)差或老年患者達到PR后，可暫停治療，密切監(jiān)測，待疾病進展時再啟動治療。4．≥2線治療的復發(fā)/難治HCL患者的治療方案：首選推薦進入臨床試驗，如果沒有合適的臨床試驗，也可應用CD22抗體-免疫毒素偶聯物莫塞妥莫單抗（Moxetumomabpasudotox）治療。治療時應注意監(jiān)測并預防毛細血管滲漏綜合征（CLS）和溶血尿毒綜合征（HUS）?[?42?]。未應用過維莫非尼±利妥昔單抗治療的患者也可采用該治療方案。此外，BTK抑制劑（BTKi）也對部分患者有效。最常見的≥3級不良反應為貧血、血小板減少及中性粒細胞減少?[?43?]。上述具體方案及流程見?表3?、?圖2?。圖2.毛細胞白血病患者推薦治療流程圖表3.毛細胞白血病治療方案5．SBLPN（含HCL-v）的治療：SBLPN包括既往WHO分型中的HCL-v、部分B細胞幼淋巴細胞白血病等。目前SBLPN沒有公認的最佳治療方案。以往對于具有治療指征的初診HCL-v患者，可考慮采用克拉屈濱/苯達莫司汀+利妥昔單抗作為一線治療方案?[?44?,?45?]。對于復發(fā)/難治HCL-v，推薦進入臨床試驗。小樣本隊列研究顯示伊布替尼、莫塞妥莫單抗對復發(fā)/難治HCL-v有效?[?46?,?47?]。6．支持治療：（1）感染的預防及處理：嘌呤類似物治療容易引起感染并發(fā)癥，應注意防治?[?29?]。中性粒細胞減少患者參照《中性粒細胞減少癥診治中國專家共識》進行預防及治療?[?48?]。具有治療指征的HCL患者若合并新型冠狀病毒感染（COVID-19），應根據疾病進展程度及治療相關免疫抑制不良反應等因素進行治療選擇，詳見《惰性B細胞非霍奇金淋巴瘤患者新型冠狀病毒感染防治專家共識》?[?49?]。BRAFV600E突變的HCL患者合并中性粒細胞減少及COVID-19時，可應用BRAF抑制劑治療，以控制病情并減輕免疫抑制?[?50?]。（2）HBV再激活：建議所有接受免疫治療和（或）化療的HCL患者參照《淋巴瘤免疫化療乙型肝炎病毒再激活預防和治療中國專家共識》進行HBV的預防及治療?[?51?]。（3）輸血：嘌呤類似物治療后可引起骨髓抑制，應密切監(jiān)測血象。對于需要輸血治療的患者，建議給予輻照紅細胞和（或）血小板輸注。四、隨訪治療完成后的前2年應每3個月進行一次隨訪，第3~5年每半年進行一次隨訪，5年后每1年進行一次隨訪。隨訪內容包括臨床癥狀、肝脾淋巴結查體、血細胞計數及生化檢查等。此外，HCL患者繼發(fā)性惡性腫瘤的發(fā)生率增加，約10%的患者繼發(fā)血液系統(tǒng)惡性腫瘤和實體瘤，尤其是骨髓瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、黑色素瘤和甲狀腺癌，需注意及時鑒別及治療?[?52?]。引自：中國抗癌協(xié)會血液腫瘤專業(yè)委員會,中華醫(yī)學會血液學分會,中國慢性淋巴增殖性疾病工作組.毛細胞白血病診斷與治療中國指南（2023年版）[J].?中華血液學雜志,2023,44(12)：969-976.