首都醫(yī)科大學附屬首都兒童醫(yī)學中心

公立三甲兒童醫(yī)院

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疾?。? 卡爾曼氏綜合征
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長不大等問題，特發(fā)性低促性腺激素性性腺功能減退癥（IHH）在作怪?一．[定義]特發(fā)性低促性腺激素性性腺功能減退(idiopathichypogonadotropichypogonadism，IHH)是一種發(fā)生在下丘腦的疾病，由于下丘腦先天性缺乏分泌促性腺激素釋放激素(GnRH)的功能，或者因為下丘腦下部不能脈沖式釋放GnRH，從而使垂體不能分泌促性腺激素(FSH、LH)，導致青春期不能啟動，性腺功能低下，最終引起不孕不育。如果患者同時伴有嗅覺消失或減低，又稱為卡爾曼氏綜合征(kallmann，KS)。IHH總體發(fā)病率為1/2000~1/10000；男女比例：5:1。??二．發(fā)病機制1.青春期的啟動是以睡眠期下丘腦脈沖釋放促性腺激素釋放激素（GnRH）為標志，周期約60-90min，隨著年齡增長頻率逐漸增加，直至晝夜均有規(guī)律的脈沖峰出現(xiàn)。2.GnRH的脈沖分泌刺激垂體以同樣的節(jié)律分泌促黃體生成素（LH）和卵泡刺激素（FSH），睪丸或卵巢在LH的刺激下開始分泌性激素，生殖細胞在FSH的刺激下也開始分化產(chǎn)生精子或成熟卵泡。3.下丘腦或垂體病變導致GnRH或FSH/LH生成和分泌減少，導致青春期無法啟動，生殖系統(tǒng)始終停留在青春期前的狀態(tài)。男性IHH患者的LH脈沖分泌異常有下列幾種方式：無脈沖分泌、脈沖幅度低、脈沖頻率不足，24小時不足7個脈沖、夜間出現(xiàn)脈沖分泌。?三．[臨床表現(xiàn)]1.第二性征不發(fā)育和配子生成障礙：男性表現(xiàn)為童聲、小陰莖、無陰毛生長、小睪丸或隱睪、無精子生成；女性表現(xiàn)為乳腺不發(fā)育、幼稚外陰和原發(fā)閉經(jīng)。2.骨骺閉合延遲，上部量/下部量<1，指尖距>身高，易患骨質(zhì)疏松癥。3.嗅覺障礙：因嗅球和嗅束發(fā)育異常，約40%-60%IHH患者合并嗅覺喪失，不能識別氣味。4.其他表現(xiàn)：面中線缺陷，如唇腭裂；孤立腎；短指（趾）、并指（趾）；骨骼畸形或牙齒發(fā)育不良；超重和肥胖；鏡像運動等。??四．[診斷]1.男性：骨齡>12歲或生物年齡≥18歲尚無第二性征出現(xiàn)和睪丸體積增大，睪酮水平低[≤3.47nmol/L（100ng/dl）]且促性腺激素FSH和LH水平低或“正常”。2.女性：生物年齡14歲尚無第二性征發(fā)育和月經(jīng)來潮，雌二醇（E2）水平低且促性腺激素水平低或“正?！?。3.且找不到明確病因者，擬診斷本病。?因青春發(fā)育是一個連續(xù)變化的動態(tài)過程，因此IHH的診斷需綜合考慮年齡、第二性征、性腺體積、激素水平和骨齡等諸多因素。14歲尚無青春發(fā)育的男性，應(yīng)進行青春發(fā)育相關(guān)檢查。對暫時難以確診者，應(yīng)隨訪觀察到18歲以后，以明確最終診斷。??4．病史??關(guān)注以下臨床表現(xiàn)：出生史、有無青春期身高增長加速和18歲后仍有身高持續(xù)增加（提示骨骺閉合延遲）、有無陰毛生長、能否識別氣味、有無青春發(fā)育延遲或生育障礙或嗅覺障礙家族史、有無唇腭裂手術(shù)史。男性患者需詢問勃起和遺精情況，以及有無隱睪手術(shù)史；女性患者需詢問有無乳腺發(fā)育和月經(jīng)來潮。5．查體??對男性患者，應(yīng)測定身高、上下部量、指間距、體重和BMI，陰毛Tanner分期、非勃起狀態(tài)陰莖長度和睪丸體積（用Prader睪丸計進行對比）；應(yīng)重視睪丸體積在診斷IHH中的重要意義：隱睪或體積1-3ml，提示診斷IHH；體積≥4ml，提示青春發(fā)育延遲或部分性IHH；對女性患者，應(yīng)測定身高、乳腺和陰毛Tanner分期和外陰發(fā)育成熟度。6．輔助檢查：（1）一般檢查：肝腎功能、血尿常規(guī)，以除外慢性系統(tǒng)性疾病或營養(yǎng)不良導致青春發(fā)育延遲。（2）性激素：FSH，LH，睪酮，雌二醇，孕酮（女性）；重視基礎(chǔ)狀態(tài)LH水平：LH在0-0.7IU/L，提示IHH；LH≥0.7IU/L，提示青春發(fā)育延遲或部分性IHH。（3）其他相關(guān)激素：GH/IGF-1，PRL，ACTH/皮質(zhì)醇（8am）/24h尿游離皮質(zhì)醇，F(xiàn)T4/TSH。（4）影像學檢查：鞍區(qū)MR，以除外各種垂體和下丘腦病變；骨密度、雙腎超聲和骨齡。骨齡是衡量生長發(fā)育的重要標尺，對疾病鑒別判斷有重要價值。正常男性骨齡達到12歲時，青春發(fā)育自然啟動。IHH患者或暫時性青春發(fā)育延遲者，骨齡一般落后生物學年齡2-3年。暫時性青春發(fā)育延遲者，骨齡達到12歲時就會開始青春發(fā)育；如骨齡>12歲甚至骨骺閉合時仍無青春發(fā)育跡象，且LH、FSH和睪酮水平低下，可確診IHH而非暫時性青春發(fā)育延遲。（5）戈那瑞林興奮試驗：禁食過夜后在30s內(nèi)靜脈注射戈那瑞林100ug，分別于-15、0、25、45、90和180min采血測定FSH、LH。在男性，60minLH≥8IU/L，提示下丘腦-垂體-性腺軸啟動或青春發(fā)育延遲；結(jié)果：正常反應(yīng)：靜脈注射GnRH后，LH比基值升高2~3倍，高峰值出現(xiàn)在15~30分鐘過度反應(yīng)：高峰值比基值升高5倍以上延遲反應(yīng)：高峰出現(xiàn)時間遲于正常反應(yīng)出現(xiàn)時間無反應(yīng)或低弱反應(yīng)：LH值無明確變化，一直處于低水平或稍有上升（不足2倍），F(xiàn)SH變化更小垂體激素輸液泵治療入組條件：LH大于基礎(chǔ)值3倍以上，且＞1mIU/mlFSH大于基礎(chǔ)值2倍，且＞1mIU/ml（6）曲普瑞林興奮試驗：肌注曲普瑞林100μg，測定0和60分鐘LH水平。對男性，LH60min≥12IU/L提示下丘腦-垂體-性腺軸完全啟動或青春發(fā)育延遲；LH60min≤4IU/L提示性腺軸未啟動，可診斷IHH。LH60min在4～12IU/L，提示性腺軸功能部分受損，需隨訪其變化；對女性，LH60min≥18IU/L，提示性腺軸功能完全啟動；LH60min≤6IU/L提示性腺軸未啟動，可診斷IHH；LH60min在6-18IU/L,提示性腺軸功能部分受損。（7）HCG興奮試驗（可選）：用來評價睪丸間質(zhì)細胞（Leydig細胞）功能，主要有兩種方法：單次肌內(nèi)注射絨毛膜促性腺激素（HCG）2000~5000IU，測定0、24h、48h和72h血睪酮水平。或肌內(nèi)注射HCG2000IU，每周2次，連續(xù)2周，測定注射前、注射后第4、第7、第10、第14天睪酮水平。睪酮≥3.47nmol/L（100ng/dl）提示存在睪丸間質(zhì)細胞，睪酮≥10.41nmol/L（300ng/dl）提示間質(zhì)細胞功能良好。該試驗可能存在假陰性，應(yīng)慎重評估試驗結(jié)果，必要時重復試驗或試驗性促性腺激素治療3個月，觀察睪酮水平變化。(8)嗅覺測試：若不能鑒別酒精、白醋、水和香波等的氣味，可擬診卡爾曼綜合征。嗅覺誘發(fā)電位和嗅球嗅束薄層MRI（可選）,可客觀評價嗅覺損傷程度和嗅球嗅束的發(fā)育狀態(tài)。?五．[男性IHH治療]目前治療方案主要有三種，包括睪酮替代、促性腺激素生精治療和脈沖式GnRH生精治療。方案可根據(jù)患者下丘腦-垂體-性腺軸的功能狀態(tài)以及患者的需求進行選擇，并可互相切換。雄激素替代治療可促進男性化，使患者能夠完成正常性生活和射精，但不能產(chǎn)生精子；促性腺激素治療可促進睪丸產(chǎn)生睪酮和精子；脈沖式GnRH治療，通過促進垂體分泌促性腺激素而促進睪丸發(fā)育。（一）睪酮替代治療男孩的睪酮替代治療一般在14歲開始。1.IHH確診后若患者暫無生育需求，睪酮替代治療可促進男性化表現(xiàn)。初始口服十一酸睪酮膠丸40mg1次/d～40mg3次/d，或十一酸睪酮注射劑125mg肌內(nèi)注射每月1次。6個月后增加到成人劑量：十一酸睪酮膠丸，80mg2次/d～80mg3次/d或十一酸睪酮注射劑250mg肌內(nèi)注射每月1次；此方案逐漸增加睪酮劑量，模擬正常青春發(fā)育過程，讓患者逐漸出現(xiàn)男性化表現(xiàn)，避免睪酮升高過快導致痛性勃起。2.<18歲而因小陰莖就診患者：短期小劑量睪酮治療（十一酸睪酮膠丸，40mg1～2次/d，3個月），有助于陰莖增大接近同齡人，一般不影響骨齡和成年終身高。3.口服十一酸睪酮膠丸，以乳糜微粒形式通過腸道淋巴管吸收，因此宜在餐中或餐后即刻服用。進食含有一定量脂肪的食物，有助于藥物吸收。4.十一酸睪酮注射制劑為油性制劑，深部肌內(nèi)注射后，油滴內(nèi)的十一酸睪酮被逐漸吸收入血，因此一次注射可維持較高睪酮水平達1個月。5.療效：用藥6個月后可有明顯男性化表現(xiàn)，2～3年后可接近正常成年男性水平。6.隨訪：起始2年內(nèi)，2～3個月隨訪1次，監(jiān)測第二性征、睪丸體積、促性腺激素和睪酮變化。此后可每年1次隨診，常規(guī)體檢，包括身高、體重、睪丸體積、促性腺激素、睪酮、前列腺超聲檢查和前列腺特異抗原（PSA）、血紅蛋白和骨密度；如睪丸體積有進行性增大，應(yīng)停藥觀察，警惕下丘腦-垂體-性腺軸功能逆轉(zhuǎn)為正常的可能性。7.副作用：睪酮長期替代治療可以產(chǎn)生的不良反應(yīng)包括痤瘡或原有的痤瘡加重、膀胱刺激癥狀(尿頻)、男子乳腺增生、乳腺痛性欲亢進、痛性勃起(與劑量過大有關(guān))、非特異性附睪炎(陰囊或腹股溝部疼痛寒戰(zhàn))下肢水腫、體重增加、紅細胞增多(頭暈腹痛、腹瀉便秘)、過敏反應(yīng)(皮疹、哮喘神經(jīng)血管性水腫)、注射局部反應(yīng)(瘙癢、發(fā)紅、疼痛)、肝功能異常、免疫力減退(繼發(fā)真菌感染或其他細菌感染)脂質(zhì)代謝紊亂和精神障礙(欣快感注意力不集中、煩躁、情緒不穩(wěn)定、失眠和暴力傾向)。9.費用：此治療方案相當于代替睪丸的工作，治療費用平均300元／月。（二）HCG/HMG聯(lián)合生精治療（1）適用人群：有生育需求的IHH患者。（2）原理：人絨毛膜促性腺激素（HCG）和LH的α亞單位相同而β亞單位相似，可模擬LH對睪丸間質(zhì)細胞產(chǎn)生刺激作用，促進睪酮產(chǎn)生。絕經(jīng)后尿促性素（HMG）含有FSH和LH成份。因此，聯(lián)合HCG+HMG肌肉注射，可促進睪丸產(chǎn)生精子。（3）劑量和方案：先肌注HCG2000～3000IU，每周2次，共3個月，期間調(diào)整HCG劑量，盡量使血睪酮維持在300-500ng/dl；然后添加肌注HMG75-150IU，每周2-3次，聯(lián)合HCG進行生精治療。為提高依從性，可把HCG和HMG混溶于生理鹽水（或注射用水）中肌注，每周2次。（4）隨訪：間隔2-3個月隨訪一次，需監(jiān)測血睪酮和?HCG水平、睪丸體積和精液常規(guī)；70-85%患者在聯(lián)合用藥0.5～2年內(nèi)產(chǎn)生精子?；蛑亟M工程合成的LH和FSH，純度更高，患者可自行皮下注射，但價格昂貴，療效和HCG+HMG聯(lián)合治療類似。（5）療效預測因素：初始睪丸體積和治療過程中睪丸體積增大的幅度，是預測精子生成最重要指標。睪丸初始體積大于4mL是生精治療成功的有利因素，而隱睪（史）卻正相反；既往雄激素治療史，不影響生精療效；（6）療效不佳的處理：如治療過程中睪酮水平均低于100ng/dl、或治療2年期間睪丸體積無進行性增大且精液中不能檢測到精子，可考慮停藥或試用脈沖式GnRH治療；（7）其他：有文獻提示，在大量精子生成后，單用HCG可維持生精功能；當有大量精子生成時，如患者暫無生育需求，可行精子凍存；如長期治療僅少量精子生成，且長時間妻子不能自然妊娠者，需借助輔助生育技術(shù)提高妊娠機會；如精液中未檢測到精子，可嘗試附睪或睪丸穿刺取精；成功生育后，如患者無再次生育計劃，可切換到睪酮替代治療方案；（三）脈沖式GnRH生精治療?1.適用人群：有生育需求IHH患者，并且垂體前葉存在足夠數(shù)量的功能完整的促性腺激素細胞,以及大部分先天性垂體前葉激素缺陷癥患者。2.原理：通過微小泵脈沖式皮下注射GnRH，模擬下丘腦生理性GnRH釋放，促進垂體分泌促性腺激素，進而促進睪丸發(fā)育和精子生成。因此，垂體前葉存在足夠數(shù)量功能完好的促性腺激素細胞是治療成功的前提。??戈那瑞林，GnRH脈沖治療使用的GnRH藥物;靜脈注射2分鐘，血藥濃度即達峰值，半衰期為20分鐘，非常適合模擬GnRH脈沖。由于其他類型的?GnRH類似物（包括?GnRH激動劑和?GnRH拮抗劑）生物活性為內(nèi)源性?GnRH的數(shù)十至數(shù)百倍，短期給藥雖然可以刺激ＬＨ和FSH升高反跳使促性腺激素短暫升高，但持續(xù)給藥會占據(jù)和消耗?GnRH受體，對垂體釋放促性腺激素起抑制作用，故不推薦應(yīng)用于GnRH脈沖泵治療。3.起始劑量和隨訪：GnRH（戈那瑞林）10μg/90min。帶泵3天后，如血LH≥1IU/L，提示初步治療有效。如LH無升高，提示垂體前葉促性腺激素細胞缺乏或功能嚴重受損，治療預后不佳。此后，每月隨訪一次，監(jiān)測FSH、LH、睪酮和精液常規(guī)，調(diào)整戈那瑞林的劑量和頻率，盡可能將睪酮維持在正常中值水平，穩(wěn)定后可3個月隨訪一次，依據(jù)患者的具體情況調(diào)整藥物劑量。4.GnRH脈沖泵療效:◆治療3天后，LH和FSH水平迅速提高，并隨脈沖注射出現(xiàn)相應(yīng)的脈沖波動。?◆治療12周后，青春期開始啟動(即LH／FSH＞0.7)，垂體規(guī)律釋放LH/FSH脈沖，性腺發(fā)育，性激素水平升高，性征變化。◆治療24周后，男性睪丸增大、陰莖增長增粗，晨勃次數(shù)、勃起頻率均明顯增加，性欲明顯改善有精液和精子產(chǎn)生；女性出現(xiàn)規(guī)律月經(jīng)來潮，有排卵和黃體生成。5.GnRH脈沖治療前藥物洗脫期(1)GnRH脈沖治療前，應(yīng)停用HCG、HMG、雄激素或雌孕激素替代治療至少1個月。(2)GnRH脈沖治療期間，盡量避免使用干擾下丘腦-垂體-性腺軸的性激素相關(guān)藥物。?6.終止治療①部分患者對GnRH脈沖泵治療反應(yīng)較差，如部分攜帶ＫＡＬ１基因突變的ＣＨＨ／ＩＨＨ患者，可能由于該基因突變導致的GnRH缺乏相對更嚴重，或基因突變破壞了GnRH信號的轉(zhuǎn)導通路，對GnRH治療敏感性下降；②對于GnRH脈沖泵治療敏感的患者，理論上應(yīng)長期堅持治療；③成功生育且無繼續(xù)生育意愿，主動要求替換為其他治療的患者，可考慮ｈＣＧ治療或雄激素替代治療；④射出精液內(nèi)存在精子，成功地冷凍保存后，暫時無生育需求，可考慮替換為其他治療；⑤長期治療不敏感或療效不佳（無性腺發(fā)育和／或精子生成），可能存在GnRH抗體，建議更換為其他治療；⑥嚴重GnRH藥物相關(guān)不良反應(yīng)（如皮疹），建議更換為其他治療或暫時中止，不良反應(yīng)經(jīng)治療逆轉(zhuǎn)恢復后，方可繼續(xù)使用GnRH脈沖泵。
長不大的問題，低促（IHH）在作怪：垂體激素輸液泵，無需手術(shù)有療效引子：小力（化名）是個16歲男孩，今年上高一，可是同班男同學都已經(jīng)開始發(fā)育，他的身體卻一點變化都沒有，聲音還和小學時期一樣，也沒有喉結(jié)、胡須、腋毛、陰毛，雖然身高和其他同學差不多，但他的外生殖器卻一點都沒有長大。焦急的父母帶著他來就診，問醫(yī)生：小力是生病了嗎？該怎么辦？醫(yī)生通過一系列化驗、檢查，診斷小力得了特發(fā)性低促性腺激素性性腺功能減退癥（IHH）。青春發(fā)育受下丘腦和垂體調(diào)控，下丘腦分泌促性腺激素釋放激素（GnRH）作用于垂體，刺激垂體合成促性腺激素——黃體生成素（LH）和卵泡刺激素（FSH），LH和FSH作用于性腺，促進睪丸分泌睪酮（T）或卵巢分泌雌二醇（E2）和孕酮（P），從而開始第二性征發(fā)育。當先天性下丘腦GnRH合成、分泌或作用缺陷時，垂體不能產(chǎn)生足夠的促性腺激素，因此睪丸和卵巢也不能產(chǎn)生相應(yīng)的性激素，就會出現(xiàn)第二性征不發(fā)育或發(fā)育不良，也會導致不育，這一類疾病稱為IHH。IHH是一類罕見的遺傳病，病因在下丘腦或垂體，約50%的IHH患者合并嗅覺缺失或減退，部分IHH還可能合并其他發(fā)育異常，如唇裂、腭裂、單側(cè)腎缺如等。第二性征發(fā)育表現(xiàn)男孩大于14歲尚未出現(xiàn)第二性征發(fā)育（睪丸容積＜4mL），或女孩大于13歲尚未出現(xiàn)第二性征發(fā)育（乳房增大），建議至醫(yī)院內(nèi)分泌科進行規(guī)范評估。如評估結(jié)果提示垂體促性腺激素（LH和FSH）低于正?；蛟谡⒖挤秶鷥?nèi)，同時，女性的雌二醇（E2）和孕酮（P）或男性的睪酮（T）低于正常，需排查IHH。IHH的治療方法需根據(jù)患者的年齡、治療目的及個人意愿來選擇，目前主要的治療方式有三種：（1）垂體激素輸液泵治療：垂體激素輸液泵可裝載戈那瑞林（人工合成的GnRH），并通過預設(shè)的脈沖分泌模式將GnRH輸注到皮下，可模擬下丘腦的GnRH釋放，促進垂體分泌促性腺激素，進而促進第二性征發(fā)育并恢復生育能力。（2）促性腺激素治療：常用藥物為絨促性素（HCG），也可以聯(lián)合尿促性素（HMG）同時治療，通常需要每周肌肉注射2-3次。促性腺激素治療既能促進第二性征發(fā)育，也可以恢復生育能力。性激素替代治療：男性口服或肌肉注射十一酸睪酮，可以促進男性化，恢復性功能，但不能促進睪丸生長，也不能產(chǎn)生精子，主要適用于睪丸大小接近正常且沒有生育要求的患者；女性口服雌二醇及孕酮，可以促進乳腺發(fā)育、子宮增大及月經(jīng)來潮，但不能產(chǎn)生卵子，適用于沒有生育要求的患者。通過醫(yī)生的解釋和介紹，小力和他的父母商量后選擇了垂體激素輸液泵治療，經(jīng)過數(shù)月的治療，小力終于出現(xiàn)了青春期該有的表現(xiàn)，聲音變粗了，臉上長了青春痘，唇上出現(xiàn)了胡須，陰毛和腋毛也開始生長了，堅持治療后他的睪丸體積和陰莖長度也明顯追趕到成人正常水平，有了晨勃和遺精的表現(xiàn)。垂體激素輸液泵主要由四部分組成：人工智能控制系統(tǒng)、機械泵系統(tǒng)、儲藥器及與之相連的皮下輸注管路。使用步驟主要分為：①將戈那瑞林（人工合成的GnRH）藥液轉(zhuǎn)移到儲藥器；②安裝儲藥器，并與皮下輸液管路相連；③設(shè)定脈沖頻率及給藥量，脈沖頻率通常為90分鐘1次脈沖，起始GnRH劑量為每次10μg。垂體激素輸液泵垂體激素輸液泵體積小，操作簡便，創(chuàng)傷小，通過微小泵脈沖式皮下注射GnRH，能模擬生理狀態(tài)中下丘腦GnRH的分泌模式，重建下丘腦-垂體-性腺軸，促進第二性征發(fā)育及恢復生育能力的效果均優(yōu)于傳統(tǒng)治療方法。