湖南省兒童醫(yī)院

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Sneddon綜合征：一種罕見神經(jīng)皮膚綜合征！Sneddon綜合征（SneddonSyndrome，SS）是一種罕見、暫時(shí)性或慢性、緩慢進(jìn)展性神經(jīng)皮膚綜合征。以泛發(fā)性葡萄狀青斑及復(fù)發(fā)性腦血管事件為典型特征。（下肢紫羅蘭色、斑駁網(wǎng)狀皮膚發(fā)紺模式）1907年Ehrmann在1例梅毒患者中首次描述了葡萄狀青斑。自1959年孤立的網(wǎng)狀青斑伴中風(fēng)的病例陸續(xù)報(bào)道。1965年Dr.IanBruceSneddon首次詳細(xì)分析了6例泛發(fā)性葡萄狀青斑伴復(fù)發(fā)性中風(fēng)的病例，這些病例無系統(tǒng)性紅斑狼瘡、結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎、梅毒等系統(tǒng)性疾病。直至1970年代，“Sneddon綜合征”這一術(shù)語才開始普遍使用。為增進(jìn)對(duì)SS認(rèn)知，現(xiàn)對(duì)其臨床表現(xiàn)等作一簡(jiǎn)述。1、分類依據(jù)抗心磷脂抗體、狼瘡抗凝物及抗β2糖蛋白I檢查結(jié)果分為：抗磷脂抗體（aPL）陽性SS、aPL陰性SS。＜50%SS可見aPL抗體陽性。aPL陽性SS臨床行為類似于原發(fā)性aPL抗體綜合征，典型特征為繼發(fā)性血栓形成傾向、復(fù)發(fā)性妊娠丟失、復(fù)發(fā)性血栓相關(guān)合并癥。aPL陽性SS的血小板減少癥、癲癇、舞蹈癥風(fēng)險(xiǎn)更高；aPL陰性SS的葡萄狀青斑更厚（＞1cm）。Schellong等建議另一種SS分類方法：原發(fā)性SS，無任何明顯病因；繼發(fā)性SS，合并自身免疫性疾病或血栓形成傾向。2發(fā)病機(jī)制具體不詳。存在自身免疫/炎癥性疾病學(xué)說、血栓形成性疾病學(xué)說等多種學(xué)說。遺傳背景（如ADA2基因突變）、炎癥、血栓形成傾向、自身免疫等均參與發(fā)病。3臨床表現(xiàn)典型SS表現(xiàn)為典型皮損+復(fù)發(fā)性中風(fēng)。約80%SS為女性。中位診斷年齡為40歲，但有兒童發(fā)病報(bào)道。3.1皮損表現(xiàn)典型皮損呈片狀、網(wǎng)狀、紫羅蘭色皮膚色素異常，即葡萄狀青斑。亦有網(wǎng)狀青斑報(bào)道。就SS皮損屬葡萄狀青斑還是網(wǎng)狀青斑尚存爭(zhēng)議。年幼而兒童，良性網(wǎng)狀皮損被描述為大理石樣皮膚。葡萄狀青斑的發(fā)生與持久性局灶中央小動(dòng)脈閉塞相關(guān)，可呈分枝網(wǎng)狀模式、殘破環(huán)狀。真皮小動(dòng)脈供應(yīng)環(huán)形真皮節(jié)段，環(huán)形外周的低速血流、低氧狀態(tài)伴反應(yīng)性小靜脈擴(kuò)張可導(dǎo)致紫羅蘭色環(huán)的發(fā)生。皮損常早于復(fù)發(fā)性中風(fēng)10年以上發(fā)生。不足半數(shù)患者因葡萄狀青斑尋求治療。部分病例中，葡萄狀青斑的意義僅在中風(fēng)發(fā)生時(shí)才被發(fā)現(xiàn)。葡萄狀青斑常首先見于下背部、臀部，緩慢進(jìn)展并累及手臂及股部的背側(cè)。面部、手、足罕見受累。皮損呈無痛性，常與潰瘍、水腫無關(guān)。葡萄狀青斑嚴(yán)重度與神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)嚴(yán)重度無關(guān)。非典型向心性進(jìn)展罕見，伴更小、疼痛性皮損自手與踝開始播散，有發(fā)生潰瘍風(fēng)險(xiǎn)。相比于網(wǎng)狀青斑，葡萄狀青斑的膚色異常不因溫暖而改變。但當(dāng)暴露于更冷的周圍環(huán)境中時(shí)，葡萄狀青斑可見暫時(shí)性波動(dòng)。育齡期葡萄狀青斑最顯著，絕經(jīng)后緩慢改善。神經(jīng)系統(tǒng)癥狀急性惡化時(shí)皮損可見加重。其他皮膚表現(xiàn)包括手足發(fā)紺、雷諾現(xiàn)象、血管瘤病、局限性皮膚潰瘍、環(huán)形萎縮性扁平苔蘚、周圍壞疽、皮膚紅斑、局限性硬皮病等，但這些皮膚表現(xiàn)并非SS特征，而提示合并自身免疫性疾病。3.2神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)常呈3期：第1期：前驅(qū)癥狀，如頭疼、頭暈、眩暈為主；該期早于葡萄狀青斑發(fā)生。第2期：復(fù)發(fā)性短暫性腦缺血發(fā)作（TIAs）、完全性中風(fēng)；第1期的非特異性癥狀可持續(xù)存在。第3期：顯著的認(rèn)知下降、早發(fā)性癡呆。頭痛可模擬緊張性頭痛、偏頭痛、持續(xù)性偏頭痛等，與高血壓無關(guān)。缺血性中風(fēng)：感覺運(yùn)動(dòng)癥狀為最常見表現(xiàn)，多因大腦中動(dòng)脈的淺部和（或）深部分枝受累所致；視力受損或失語癥第2常見，其次為急性偏身輕癱。（頭顱MRI示皮質(zhì)下多發(fā)慢性缺血灶、彌漫性腦萎縮）出血性中風(fēng)：腦內(nèi)出血、腦室內(nèi)出血、彌漫性蛛網(wǎng)膜下出血、硬膜下血腫等，多繼發(fā)于員發(fā)現(xiàn)腦動(dòng)脈閉塞/狹窄所致血管破裂。抗血小板、抗血栓藥治療中亦可見繼發(fā)性出血。早發(fā)性癡呆與精神癥狀：部分癡呆與亞臨床復(fù)發(fā)性中風(fēng)相關(guān)。精神癥狀、自殺傾向均有報(bào)道。癲癇與運(yùn)動(dòng)障礙：癲癇多繼發(fā)于癥狀性腦梗死。運(yùn)動(dòng)障礙罕見報(bào)道。（腦MRI示大腦左中動(dòng)脈區(qū)域急性缺血性梗死）3.3其他心臟表現(xiàn)：心臟瓣膜增厚（二尖瓣、主動(dòng)脈瓣最常見受累）、Libman-Sacks心內(nèi)膜炎、心肌梗死、高血壓性心臟病、進(jìn)行性主動(dòng)脈關(guān)閉不全等。高血壓：收縮期不穩(wěn)定性高血壓等。眼科病變：視盤巨動(dòng)脈瘤、黃斑水腫伴硬性滲出、視網(wǎng)膜動(dòng)脈分枝阻塞、視網(wǎng)膜靜脈閉塞、視網(wǎng)膜動(dòng)靜脈分流、視網(wǎng)膜血管增殖等顱外動(dòng)脈及靜脈血栓形成：肢端動(dòng)脈血栓、腸系膜上動(dòng)脈栓塞、腎動(dòng)脈栓塞、深靜脈血栓形成、肺栓塞等。
罕見的遺傳性皮膚疾病——色素失禁癥一、什么是色素失禁癥？色素失禁癥（Incontinentiapigmenti，IP）是一種罕見的X連鎖顯性遺傳性疾病，具有特征性皮膚、眼、骨骼、牙齒、中樞神經(jīng)系統(tǒng)等多系統(tǒng)異常。發(fā)病率約為1/50000，病例一般為女性，男性病例一般因病情嚴(yán)重而在胎兒期死亡（男性致死）。二、色素失禁癥的致病機(jī)制目前已知唯一引起IP的基因?yàn)槲挥赬q28的IKBKG（又稱NEMO基因），IKBKG基因突變導(dǎo)致NF-κB信號(hào)通路異常，導(dǎo)致細(xì)胞功能紊亂及細(xì)胞快速凋亡。80%的患者致病基因?yàn)镮KBK基因4-10號(hào)外顯子缺失。圖1.NEMO蛋白的結(jié)構(gòu)域（從N端到C端）（圖源文獻(xiàn)）IKBKG基因缺失→編碼的NEMO蛋白失活→NF-κB信號(hào)通道受損→免疫、炎性反應(yīng)和細(xì)胞凋亡異?！嘞到y(tǒng)損害圖2.NEMO的功能色素失禁癥中，缺乏NF-κB關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子(NEMO)導(dǎo)致NF-κB無法被激活，正常的NF-κB通路可以防止腫瘤壞死因子（TNF）誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡。三、色素失禁癥的遺傳方式遺傳方式：X連鎖顯性遺傳；主要受累女性（男嬰病情重常宮內(nèi)死亡）若女方為患者時(shí)，與正常男性生育后代時(shí)，患兒無論男女，均有50%的概率患病。若男方為患者時(shí)，與正常女性生育后代時(shí)，生育女孩為患兒，生育男孩為正常人。四、色素失禁癥的臨床特征（一）皮膚表現(xiàn)90%以上患者有皮膚改變或損傷，多見于軀干和四肢。表現(xiàn)為順著皮膚Blaschko線的方向發(fā)生皮損和/或斑紋。皮膚改變可分為四個(gè)階段：圖3.Blaschko線的典型走向（圖源教材）（二）皮膚外表現(xiàn)除皮損以外，患兒還可伴有神經(jīng)系統(tǒng)損害（表現(xiàn)包括癲癇發(fā)作、智力遲鈍、昏迷或意識(shí)障礙等）、骨骼異常(并指/顱骨變形/侏儒癥)、眼部病變(斜視/白內(nèi)障/視網(wǎng)膜脫離/視神經(jīng)萎縮等)、牙齒異常（缺牙/牙齒發(fā)育不全/畸形）、毛發(fā)異常和指甲異常等。五、如何診斷色素失禁癥？IP的初步診斷取決于臨床表現(xiàn)和患者家族史。圖4.IP更新版診斷標(biāo)準(zhǔn)輔助檢查（一）皮膚活檢（二）基因檢測(cè)與診斷IP不會(huì)影響懷孕及生育，但女性患者易發(fā)生流產(chǎn)。IP女性患者孕期應(yīng)考慮胎兒檢測(cè)，包括分子學(xué)檢測(cè)及植入前遺傳學(xué)診斷、絨毛膜取樣等。IP男性患者表現(xiàn)為體細(xì)胞嵌合，而不是生殖細(xì)胞嵌合，因此男性患者所生的女兒不會(huì)患病。圖5.IP的基因診斷流程六、色素失禁癥需要與哪些疾病鑒別？1、大皰性表皮松解癥：常在摩擦或創(chuàng)傷增加的部位（如尿布分布）。2、水痘帶狀皰疹：在不同的愈合階段都有散在水皰。3、傳染性軟疣：最初表現(xiàn)為散在的圓頂狀丘疹，并最終出現(xiàn)中央臍。4、線狀表皮痣：也存在于Blaschko沿線，但皮膚呈棕色斑塊或疣狀丘疹，無皮外受累。5、線狀渦輪狀痣樣色素增多?。涸缙跊]有炎癥呢個(gè)，活檢可見顯著的表皮色素沉著和缺乏角化不良。七、色素失禁癥的治療與預(yù)后本病無特異性治療，一般是對(duì)癥治療。皮膚皮損通常會(huì)自發(fā)消退，無需特殊治療；若疾病初期發(fā)生感染，可外用糖皮質(zhì)激素類藥膏減輕皮膚癥狀。伴隨的毛發(fā)牙齒、眼和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的病變不隨之好轉(zhuǎn)，推薦定期進(jìn)行基本的神經(jīng)系統(tǒng)、眼科和牙科檢查，以及對(duì)母親進(jìn)行檢查及遺傳咨詢。目前認(rèn)為IP的遠(yuǎn)期預(yù)后取決于是否合并其他系統(tǒng)受累，尤其是神經(jīng)系統(tǒng)和眼部，如有則預(yù)后欠佳。