神經(jīng)內(nèi)科

概述 視神經(jīng)脊髓炎（Optical neuromyelitis，NMO）是一種免疫介導(dǎo)的以視神經(jīng)和脊髓受累為主的中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性脫髓鞘疾病，由Devic（1894）首次描述，故亦稱為Devic病。近年來，越來越多研究顯示NMO臨床也可能出現(xiàn)較局限的或較廣泛的中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累，因此，2015年國(guó)際NMO診斷小組對(duì)NMO的命名和診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了修訂，確定應(yīng)用視神經(jīng)脊髓炎譜系疾?。╪euromyelitis optic spectrum disorder，NMOSD）這一術(shù)語代替過去的 NMO。病因和流行病學(xué) 病因及發(fā)病機(jī)制尚不清楚。 目前認(rèn)為與特異性水通道蛋白4（aquaporin-4，AQP4）抗體（AQP4-IgG）相關(guān)。該抗體的靶抗原為AQP4，位于星形膠質(zhì)細(xì)胞足突，抗原抗體結(jié)合后，在補(bǔ)體參與下激活補(bǔ)體依賴和抗體依賴的細(xì)胞毒途徑，進(jìn)而造成星形膠質(zhì)細(xì)胞壞死、炎癥介質(zhì)釋放和炎癥反應(yīng)浸潤(rùn)，最終導(dǎo)致少突膠質(zhì)細(xì)胞損傷和髓鞘脫失。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)，AQP4的高分布區(qū)主要位于室管膜周圍，包括延髓最后區(qū)、丘腦、下丘腦、第三和第四腦室周圍、胼胝體、視神經(jīng)等，以上均為脫髓鞘病灶的好發(fā)部位。目前尚缺乏準(zhǔn)確的流行病學(xué)數(shù)據(jù)。小樣本流行病學(xué)資料顯示，NMOSD的患病率全球各地區(qū)接近，為1/100 000～5/100 000，非白種人群（亞洲、拉丁美洲、非洲、西班牙裔和美國(guó)原住民）更為易感。臨床表現(xiàn) 好發(fā)年齡5～50歲，中位發(fā)病年齡39歲。女性患病率明顯高于男性，女：男比例為（9～11）：1。多急性/亞急性起病，臨床表現(xiàn)包括 6 組核心癥候群：① 視神經(jīng)炎；② 急性脊髓炎；③ 極后區(qū)綜合征；④ 急性腦干綜合征；⑤ 癥狀性睡眠發(fā)作或急性間腦臨床綜合征伴NMOSD 典型的間腦 MRI病灶；⑥ 癥狀性大腦綜合征伴NMOSD典型的腦部病變。NMOSD為高復(fù)發(fā)、高致殘性疾病， 90％以上的患者為復(fù)發(fā)性病程，多數(shù)患者遺留較為嚴(yán)重的神經(jīng)功能殘疾。輔助檢查1. 實(shí)驗(yàn)室檢查 血清AQP4-IgG是一種特異性生物學(xué)標(biāo)記物，具有診斷價(jià)值。推薦以細(xì)胞為基礎(chǔ)的方法進(jìn)行檢測(cè)，血清標(biāo)本優(yōu)于腦脊液。我國(guó)患者血清AQP4-IgG診斷NMOSD的敏感性和特異性分別為84.4％和97.3％。由于部分患者免疫抑制治療后血清AQP4-IgG可由陽性轉(zhuǎn)為陰性，建議在疾病發(fā)作期和免疫抑制治療開始前進(jìn)行檢測(cè)，以避免假陰性結(jié)果出現(xiàn)。對(duì)于血清 AQP4-IgG 陰性但臨床高度提示NMOSD的患者應(yīng)進(jìn)行再次檢測(cè)。腦脊液指標(biāo)無特殊提示，細(xì)胞數(shù)正?；蜉p度增高，腦脊液蛋白正?；蜉p中度增高，寡克隆區(qū)帶可陽性，但陽性率明顯低于多發(fā)性硬化。2. MRI 脊髓MRI的特征性表現(xiàn)為脊髓長(zhǎng)節(jié)段病灶，連續(xù)長(zhǎng)度一般≥3個(gè)椎體節(jié)段，軸位像上病灶多位于脊髓中央，累及大部分灰質(zhì)和部分白質(zhì)。病灶主要位于頸髓和胸髓，急性期病灶處脊髓腫脹，嚴(yán)重者可見空洞樣改變，增強(qiáng)掃描后病灶可強(qiáng)化。頸髓病灶可向上延伸至延髓下部，恢復(fù)期病變處脊髓可萎縮。視神經(jīng)MRI提示受累視神經(jīng)腫脹增粗，T2 加權(quán)像呈“軌道樣”高信號(hào)。增強(qiáng)掃描可見受累視神經(jīng)有小條狀強(qiáng)化表現(xiàn)。與脊髓病變的長(zhǎng)節(jié)段性相似，視神經(jīng)病變也多為長(zhǎng)節(jié)段。超過半數(shù)患者最初腦MRI檢查正常，隨病程進(jìn)展，復(fù)查MRI可發(fā)現(xiàn)腦內(nèi)脫髓鞘病灶，多位于皮質(zhì)下區(qū)、下丘腦、丘腦、三腦室、四腦室周圍、大腦腳等部位，這些病灶不符合MS的影像診斷標(biāo)準(zhǔn)。3. 視覺誘發(fā)電位 P100 潛伏期顯著延長(zhǎng)，有的波幅降低或引不出波形。4. OCT 檢查 多出現(xiàn)較為明顯的視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層變薄。診斷診斷需以客觀病史、核心臨床癥候和影像特征為依據(jù)，在充分結(jié)合實(shí)驗(yàn)室檢查（血清 AQP4-IgG）并排除其他疾病后方可確診。推薦使用2015年國(guó)際NMO小組制定的NMOSD診斷標(biāo)準(zhǔn)（表 81-1）， 但以往2006年Wingerchuk等制定的NMO 診斷標(biāo)準(zhǔn)同樣適用（表 81-2）。鑒別診斷 需要鑒別的疾病有：① 其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘病，多發(fā)性硬化（表81-3）、急性播散性腦脊髓炎、假瘤型脫髓鞘病等；② 血管性疾病，缺血性視神經(jīng)病、 脊髓血管畸形、亞急性壞死性脊髓病等；③ 感染性疾病，結(jié)核、艾滋病、梅毒、 布氏桿菌感染、熱帶痙攣性截癱等；④ 代謝中毒性疾病，中毒性視神經(jīng)病、亞急性聯(lián)合變性、肝性脊髓病、Wernicke腦病、缺血缺氧性腦病等；⑤ 遺傳性疾病，Leber視神經(jīng)病、遺傳性痙攣性截癱、腎上腺腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良等；⑥ 腫瘤及副腫瘤相關(guān)疾病，脊髓膠質(zhì)瘤、室管膜瘤、脊髓副腫瘤綜合征等；⑦ 其他，顱底畸形、脊髓壓迫癥等。風(fēng)濕免疫性疾病如干燥綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、白塞病、結(jié)節(jié)病、系統(tǒng)性血管炎等可與NMOSD伴發(fā)，亦需仔細(xì)鑒別。治療1. 特異性治療 包括急性期治療和緩解期治療。（1）急性期治療：以減輕急性期癥狀、縮短病程、改善殘疾程度和防治并發(fā)癥為主要目標(biāo)。主要治療方法有糖皮質(zhì)激素、血漿置換以及靜脈滴注免疫球蛋白，對(duì)合并其他自身免疫疾病的患者，可選擇激素聯(lián)合其他免疫抑制劑如環(huán)磷酰胺治療。1）糖皮質(zhì)類固醇激素：首選大劑量甲潑尼龍沖擊并序貫口服激素治療。推薦方法1g/d開始，靜脈滴注3～4小時(shí)，共3～5天，后改為口服潑尼松60～80mg（通常根據(jù)體重按照1mg/kg計(jì)算），每日1次，酌情逐漸減量，激素減量過程要慢，每周減5mg，小劑量激素7.5～15mg/d長(zhǎng)時(shí)間維持。2）靜脈滴注免疫球蛋白（IVIG）：無血漿置換條件的患者，可使用靜脈滴注免疫球蛋白（IVIG）治療，用量為0.4g/（kg·d），靜脈滴注，一般連續(xù)用5天為一個(gè)療程。3）血漿置換：對(duì)大劑量甲潑尼龍沖擊療法反應(yīng)較差的患者，應(yīng)用血漿置換療法可能有一定效果。一般建議置換3～5次，每次用血漿2～3L，多數(shù)置換1～2次后奏效。既往對(duì)激素治療不敏感、有激素治療禁忌或伴有嚴(yán)重脊髓侵襲的患者，血漿置換可作為首選治療。4）激素聯(lián)合其他免疫抑制劑：在激素沖擊治療收效不佳時(shí)，尤其是合并其他自身免疫疾病的患者，可選擇激素聯(lián)合其他免疫抑制劑治療。（2） 緩解期治療：以減少?gòu)?fù)發(fā)、延緩殘疾進(jìn)展為主要目標(biāo)。一線治療包括硫唑嘌呤、嗎替麥考酚酯、甲氨蝶呤和利妥昔單抗等。 二線治療包括環(huán)磷酰胺、米托蒽醌和他克莫司等。此外，定期靜脈滴注免疫球蛋白也可能有預(yù)防復(fù)發(fā)的作用。具體用法見表81-4。2. 綜合治療 對(duì)伴有肢體、語言、吞咽等功能障礙的患者，應(yīng)早期在專業(yè)醫(yī)生的指導(dǎo)下進(jìn)行相應(yīng)的功能康復(fù)鍛煉。在對(duì)疾病的認(rèn)識(shí)上，應(yīng)對(duì)患者及家屬宣教 “與疾病共存” 理念，重視患者及家庭成員的心理健康。此外，醫(yī)務(wù)工作者還應(yīng)在遺傳、婚姻、妊娠和飲食等生活的各個(gè)方面提供合理建議，包括盡可能避免接種活疫苗、避免長(zhǎng)時(shí)間過熱的熱水澡、避免強(qiáng)烈陽光下高溫暴曬、不吸煙、適量運(yùn)動(dòng)和適當(dāng)補(bǔ)充維生素D等。3. 并發(fā)癥治療 以緩解痛性痙攣、呃逆、慢性疼痛、膀胱直腸功能障礙、性功能障礙等為主要目標(biāo)，根據(jù)情況選擇適當(dāng)藥物，并配合行為干預(yù)。參考文獻(xiàn)[1] Wingerchuk DM, Banwell B, Bennett JL, et al. International consensus diagnostic criteria for neuromyelitis optica spectrum disorders. Neurology, 2015, 85 (2): 177-189.[2] 中國(guó)免疫學(xué)會(huì)神經(jīng)免疫分會(huì),中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)神經(jīng)免疫學(xué)組,中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)神經(jīng)內(nèi)科分會(huì)神經(jīng)免疫專業(yè)委員會(huì). 中國(guó)視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病診斷與治療指南. 中國(guó)神經(jīng)免疫學(xué)和神經(jīng)病學(xué)雜志，2016.5,49:499-501.[3] Xu Y, Wang Q, Ren HT, et al. Comparison of efficacy and tolerability of azathioprine, mycophenolate mofetil, and cyclophosphamide among patients with neuromyelitis optica spectrum disorder: A prospective cohort study. J Neurol Sci, 2016, 370: 224-228.[4] 徐雁,任海濤,李文涵等. 不同基質(zhì)的間接免疫熒光法同時(shí)檢測(cè)血清和腦脊液水通道蛋白4抗體在視神經(jīng)脊髓炎診斷中的應(yīng)用.中華神經(jīng)科雜志,2014,47(10): 676-679.[5] 徐雁,王維治. 視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病 2015 新診斷標(biāo)準(zhǔn)解讀. 中華神經(jīng)科雜志,2016, 49:499-501.

多發(fā)性硬化概述 多發(fā)性硬化（multiple sclerosis，MS）是一種免疫介導(dǎo)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)慢性炎性脫髓鞘性疾病，常累及腦室周圍、近皮質(zhì)、視神經(jīng)、脊髓、腦干和小腦， 病變具有空間多發(fā)和時(shí)間多發(fā)的特點(diǎn)。病因和流行病學(xué) 病因不明。目前認(rèn)為MS可能是一種由多種因素共同作用的疾病，在遺傳與環(huán)境因素影響下，通過自身免疫反應(yīng)發(fā)病，感染、外傷、妊娠、手術(shù)和中毒等可為其誘因。 發(fā)病率和患病率與地理分布和種族相關(guān)。高發(fā)地區(qū)包括歐洲、加拿大南部、北美、新西蘭和東南澳大利亞，發(fā)病率為60/100 000～300/100 000。赤道穿過的國(guó)家發(fā)病率小于1/100 000，亞洲和非洲國(guó)家發(fā)病率較低，約為5/100 000。我國(guó)屬于低發(fā)病區(qū)，發(fā)病率可能與日本相似。臨床表現(xiàn) 平均發(fā)病年齡為30歲，10歲以下和50歲以上患者少見。女性患病率高于男性，女：男比例為（1.4～2.3）：1。多急性/亞急性起病，具有空間多發(fā)和時(shí)間多發(fā)特點(diǎn)?？臻g多發(fā)指病變部位多發(fā)，大腦、腦干、小腦、脊髓可同時(shí)或相繼受累。時(shí)間多發(fā)指緩解-復(fù)發(fā)的病程，由于累及部位廣泛，反復(fù)發(fā)作后可最終致殘， 甚至致死。臨床表現(xiàn)多樣，常見癥狀包括視力下降、復(fù)視、肢體感覺障礙、肢體運(yùn)動(dòng)障礙、共濟(jì)失調(diào)、膀胱或直腸功能障礙等。根據(jù)病程臨床分為4型：復(fù)發(fā)緩解型（relapsing-remitting MS，RRMS）、繼發(fā)進(jìn)展型（secondary progressive MS，SPMS）、原發(fā)進(jìn)展型（primary progressive MS，PPMS）和進(jìn)展復(fù)發(fā)型（progressive-relapsing MS，PRMS）。輔助檢查1. 實(shí)驗(yàn)室檢查 主要為腦脊液（CSF）檢查，可為MS的診斷和鑒別診斷提供重要依據(jù)。MS患者腰穿壓力多正常。CSF白細(xì)胞計(jì)數(shù)正?；蜉p度升高，一般＜15×106/L，若＞50×106/L，應(yīng)慎重除外其他疾病。蛋白水平正?；蛟龈撸ㄒ娪诩s40％患者）。CSF-IgG寡克隆區(qū)帶（OB）陽性。CSF-IgG OB是IgG鞘內(nèi)合成的定性指標(biāo)，也是MS診斷時(shí)最重要的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，推薦采用瓊脂糖等電聚焦和免疫印跡技術(shù)，應(yīng)用該技術(shù)，OB陽性率可達(dá)91.7％。須同時(shí)檢測(cè) CSF 和血清，只有CSF中存在OB而血清缺如才支持MS診斷。值得注意的是，某些感染性疾?。ㄈ鏛yme病、神經(jīng)梅毒、亞急性硬化性全腦炎和人類缺陷病毒感染等）和多種結(jié)締組織病有少數(shù)患者CSF OB亦可陽性。2. MRI 頭部典型病灶主要位于腦室周圍、胼胝體和半卵圓中心，較少位于深部白質(zhì)和基底節(jié)。病灶多呈卵圓型，垂直于胼胝體排列，在矢狀位圖像中， 被稱為“Dawson手指征”。盡管MRI在檢出病灶方面具有良好敏感性，但由于缺血性病灶有時(shí)和MS病灶非常相似，因此，MRI在診斷50歲以上的MS時(shí)可靠性有一定下降，需要綜合評(píng)估。脊髓病灶主要位于頸髓，典型病灶具有如下特點(diǎn)：極少或沒有脊髓腫脹、T2 加權(quán)序列中可見明確高信號(hào)且在兩個(gè)位面中可見（如軸位和矢狀位）、病灶大小至少為3mm但長(zhǎng)度＜2個(gè)椎體、橫斷面上僅累及部分脊髓，多呈局灶性、偏心性。經(jīng)典MS病灶在急性期可見Gd增強(qiáng)，但通常于30～40天后消失，個(gè)別強(qiáng)化病灶可持續(xù)8周，長(zhǎng)久持續(xù)強(qiáng)化病灶應(yīng)注意與其他疾?。ㄈ缒[瘤等）相鑒別。診斷多發(fā)性硬化的診斷需以客觀病史和臨床體征為依據(jù)，在充分結(jié)合實(shí)驗(yàn)室（特別是MRI和腦脊液）檢查并排除其他疾病后方可確診。推薦使用2017年McDonald 診斷標(biāo)準(zhǔn)（表76-1、表76-2），但以往2005和2010年診斷標(biāo)準(zhǔn)同樣適用。如果患者滿足2017年McDonald標(biāo)準(zhǔn)，并且臨床表現(xiàn)沒有更好的解釋，則診斷為多發(fā)性硬化；如有因臨床孤立綜合征懷疑為多發(fā)性硬化，但并不完全滿足2017年McDonald標(biāo)準(zhǔn)，則診斷為可能的多發(fā)性硬化；如果評(píng)估中出現(xiàn)了另一個(gè)可以更好解釋臨床表現(xiàn)的診斷，則診斷不是多發(fā)性硬化。*MRI空間多發(fā)證據(jù)：2個(gè)或以上典型部位（側(cè)腦室周圍、皮層或近皮層、幕下和脊髓）有一個(gè)或以上T2病灶。#MRI時(shí)間多發(fā)證據(jù)：任何時(shí)間MRI上同時(shí)存在強(qiáng)化和不強(qiáng)化病灶或與基線MRI相比，出現(xiàn)新發(fā)T2或強(qiáng)化病灶。鑒別 多發(fā)性硬化需與其他臨床及影像上同樣具有時(shí)間多發(fā)和空間多發(fā)特點(diǎn)的疾病進(jìn)行鑒別，主要有 ① 其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性脫髓鞘?。阂暽窠?jīng)脊髓炎、急性播散性腦脊髓炎、假瘤型脫髓鞘病等；② 血管?。憾喟l(fā)性腔隙性腦梗死、CADASIL、煙霧病、血管畸形等；③ 感染：萊姆病、梅毒、腦囊蟲、熱帶痙攣性截癱、艾滋病、Whipple病、進(jìn)行性多灶性白質(zhì)腦病等；④ 系統(tǒng)性免疫?。合到y(tǒng)性紅斑狼瘡、白塞綜合征、干燥綜合征、系統(tǒng)性血管炎、原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎等；⑤ 遺傳代謝性疾?。耗X白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良、線粒體腦肌病、維生素 B12 缺乏、葉酸缺乏等；⑥ 腫瘤：淋巴瘤、膠質(zhì)瘤等；⑦ 功能性疾?。航箲]等。治療1. 特異性治療 包括急性期治療和緩解期治療，即疾病修正治療（disease modified therapy，DMT）。（1）急性期治療：以減輕癥狀、縮短病程、改善殘疾程度和防治并發(fā)癥為主要目標(biāo)。不是所有復(fù)發(fā)均需處理，有客觀神經(jīng)缺損證據(jù)的功能殘疾癥狀方需治療，如視力下降、運(yùn)動(dòng)障礙和小腦/腦干癥狀等。輕微感覺癥狀一般休息或?qū)ΠY處理后可緩解。（2）大劑量甲潑尼龍沖擊治療：為急性期首選治療方案。治療原則為大劑量、短療程。推薦方法如下 ① 成人1g/d開始，靜脈滴注3～4小時(shí)，共3～5天，如臨床神經(jīng)功能缺損明顯恢復(fù)可直接停用，若恢復(fù)不明顯，可改為口服潑尼松60～80mg（通常根據(jù)體重按照1mg/kg計(jì)算），每天1次，每2天減 10mg，直至減停。若在減量的過程中病情明確再次加重或出現(xiàn)新的體征和（或） 出現(xiàn)新的MRI病變，可再次甲潑尼龍沖擊治療或改用二線治療。② 兒童 20～30mg/（kg·d）開始，靜脈滴注 3～4小時(shí)，每天1次，共5天，癥狀完全緩解者，可直接停用，否則可繼續(xù)給予口服潑尼松，1mg/（kg·d），每2天減 5mg，直至停用?？诜に販p量過程中，若出現(xiàn)新發(fā)癥狀，可再次甲潑尼龍沖擊治療或給予1個(gè)療程靜脈大劑量免疫球蛋白治療（IVIG）。常見不良反應(yīng)包括電解質(zhì)紊亂，血糖、血壓、血脂異常，上消化道出血，骨質(zhì)疏松、股骨頭壞死等。（3）血漿置換：二線治療。血漿置換具有清除自身抗體及調(diào)節(jié)免疫的作用，于急性重癥或?qū)に刂委煙o效者，血漿置換或免疫吸附治療的有效率＞50％。在起病14～20天內(nèi)開始治療可取得最佳療效，一般在14天內(nèi)給予5～7 次血漿置換。（4）靜注人免疫球蛋白：用于妊娠或哺乳期婦女以及不能應(yīng)用糖皮質(zhì)激素的成人患者或?qū)に刂委煙o效的兒童患者。 推薦用法為靜脈滴注 0.4g/（kg·d） ，連續(xù)用5天為1個(gè)療程，5天后，如果沒有療效，則不建議患者再用，如果有療效但療效不是特別滿意，可繼續(xù)每周用1天， 連用 3～4 周。2. 疾病修正治療 以控制疾病進(jìn)展為主要目標(biāo)，推薦使用 DMT 藥物長(zhǎng)期進(jìn)行治療。目前國(guó)際上DMT藥物有13種，詳見表 76-3。3. 綜合治療 對(duì)伴有肢體、語言、吞咽等功能障礙的患者，應(yīng)早期在專業(yè)醫(yī)生的指導(dǎo)下進(jìn)行相應(yīng)的功能康復(fù)鍛煉。在對(duì)疾病的認(rèn)識(shí)上，應(yīng)對(duì)患者及家屬宣教“與疾病共存”理念，重視患者及家庭成員的心理健康。此外，醫(yī)務(wù)工作者還應(yīng)在遺傳、婚姻、妊娠和飲食等生活的各個(gè)方面提供合理建議，包括盡可能避免接種活疫苗、避免長(zhǎng)時(shí)間過熱的熱水澡、避免強(qiáng)烈陽光下高溫暴曬、不吸煙、適量運(yùn)動(dòng)和適當(dāng)補(bǔ)充維生素 D 等。另外，還需注意妊娠和哺乳期用藥。對(duì)于MS患者，因妊娠期有雌激素保護(hù)作用，故不反對(duì)患者妊娠，但應(yīng)向患者明確告知除醋酸格列默外，任何DMT藥物不建議在妊娠期應(yīng)用。對(duì)于計(jì)劃妊娠但復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較高患者，可使用醋酸格列默或干擾素至確認(rèn)妊娠前；對(duì)于計(jì)劃妊娠但復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)非常高患者，可考慮整個(gè)妊娠期間應(yīng)用醋酸格列默或干擾素。對(duì)于病情持續(xù)高度活躍的患者，建議延遲妊娠；堅(jiān)持妊娠或計(jì)劃外妊娠患者，在充分討論潛在風(fēng)險(xiǎn)后，可考慮整個(gè)孕期使用那他珠單抗；若能在末次輸液至分娩4個(gè)月定期嚴(yán)格隨訪的患者，阿倫單抗亦可作為計(jì)劃妊娠而病情高度活躍患者的替代治療。哺乳期患者由于沒有了雌激素的保護(hù)， 有可能進(jìn)入疾病較為活躍階段，不建議人工哺乳，且產(chǎn)后應(yīng)盡早開始DMT治療， 以預(yù)防復(fù)發(fā)。5. 并發(fā)癥治療 以緩解疲勞、痛性痙攣、慢性疼痛、膀胱直腸功能障礙、性功能障礙和認(rèn)知障礙等為主要目標(biāo)，根據(jù)情況選擇適當(dāng)藥物，并配合行為干預(yù)。診療流程（圖 76-1、 圖 76-2）參考文獻(xiàn)[1] Thompson AJ, Banwell BL, Barkhof F, et al. Diagnosis of multiple sclerosis: 2017 revisions of the McDonald criteria. Lancet Neurol, 2018 Feb, 17(2): 162-173.[2] Montalban X, Gold R, Thompson AJ, et al. ECTRIMS/EAN Guideline on the pharmacological treatment of people with multiple sclerosis. Mult Scler, 2018 , 24(2): 96-120.[3] Weinstock-Guttman B. An update on new and emerging therapies for relapsing-remitting multiple sclerosis. Am J Manag Care, 2013, 19 (17 Suppl): s343-354.[4] 徐雁, 黃德暉, 張星虎, 等. 干擾素β-1b 治療385例多發(fā)性硬化患者回顧性研究. 中華神經(jīng)科雜志, 2015, 48(9): 781-785.[5] 徐雁, 張遙, 劉彩燕, 等. 等電聚焦電泳聯(lián)合免疫印跡法檢測(cè)寡克隆區(qū)帶診斷神經(jīng)系統(tǒng)炎性脫髓鞘疾病. 中華神經(jīng)科雜志, 2011, 44:456-459.

近日，一條新聞刷爆了朋友圈：CFAD官網(wǎng)發(fā)布消息，有條件批準(zhǔn)治療阿爾茨海默?。ˋD）原創(chuàng)新藥甘露特鈉（GV-971）上市。幾乎與此同時(shí)，美國(guó)Biogen和日本Eisai公司聯(lián)合宣布，世界首款可治療AD癥狀的藥物“aducanumab”已通過臨床測(cè)驗(yàn)，正待FDA批準(zhǔn)，有望量產(chǎn)。AD是世界公認(rèn)的難治性疾病之一，在沉寂了17年后，中美兩國(guó)有兩款治療AD的藥物面世或即將面世。這不諦于在池塘中投入石塊，激起了層層漣漪。近年來，腦-腸軸理論是基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究的熱點(diǎn)，有學(xué)者甚至將腸道稱為“第二大腦”。研究表明，許多神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病如AD、PD，均與腸道菌群紊亂有關(guān)。GV-971，是一種從海藻中提取的海洋寡糖類分子。研發(fā)者基于腦-腸軸理論，通過GV-971調(diào)整腸道菌群來改善患者的認(rèn)知功能。臨床試驗(yàn)表明，治療組與對(duì)照組的認(rèn)知功能從實(shí)驗(yàn)開始后第4周顯示出差異，之后兩組的發(fā)展趨勢(shì)類似，最后 12 周治療組評(píng)分明顯改善。這組數(shù)據(jù)說明，GV-971 可能可以改善輕度至中度 AD 患者認(rèn)知功能障礙(1)。而aducanumab則經(jīng)歷了一場(chǎng)驚人“逆轉(zhuǎn)”。僅僅半年之前，Biogen和Eisai公司剛剛宣布終止aducanumab的Ⅲ期臨床試驗(yàn)。獨(dú)立數(shù)據(jù)監(jiān)督委員會(huì)完成對(duì)試驗(yàn)中期數(shù)據(jù)的無效性分析，結(jié)果表明，aducanumab達(dá)到預(yù)期效果的可能性很小。但Biogen公司并沒有放棄，他們進(jìn)一步進(jìn)行了亞組分析，結(jié)果表明，劑量為10 mg/kg的aducanumab能夠顯著改善患者認(rèn)知能力。這一發(fā)現(xiàn)讓Biogen和Eisai決定重新啟動(dòng)對(duì)aducanumab的申請(qǐng)程序(2,3)。AD的患病率隨著年齡增長(zhǎng)而增加，一般而言，60歲之后，年齡每增加10歲，癡呆的發(fā)病率就會(huì)翻倍。目前全世界的總體AD負(fù)擔(dān)較大，估計(jì)全球有4700萬人罹患癡呆，預(yù)計(jì)到2050年，這一數(shù)字將超過1.3億。在中國(guó)，隨著人口老齡化的增加，AD患者數(shù)量迅速增加(4)。雖然AD的早期臨床表現(xiàn)為記憶力，特別是“近記憶力”的下降，但AD真正影響的是患者整體的“認(rèn)知功能”，包括“記憶力”、“學(xué)習(xí)能力”、“語言能力”、“計(jì)算力”、“定向力”、“視空間能力”、“邏輯分析能力”等。因此，中晚期AD患者生活嚴(yán)重不能自理，需要家人的陪伴和照護(hù)。AD影響的不僅僅是患者個(gè)人，更給家庭、社會(huì)帶來沉重負(fù)擔(dān)。AD的病理學(xué)改變非常具有特征性。早期患者可見“海馬”萎縮，中晚期患者可見大腦皮層的廣泛萎縮。鏡下可見神經(jīng)元大量丟失，在變性的神經(jīng)元之間，可見β淀粉樣蛋白（Aβ）沉積；而在神經(jīng)元內(nèi)，可見Tau蛋白磷酸化（P-Tau）導(dǎo)致的神經(jīng)原 纖維纏結(jié)。盡管AD的病理學(xué)改變?cè)缇捅淮蠹宜熘浒l(fā)病機(jī)制仍不清楚。Aβ和P-Tau到底是導(dǎo)致神經(jīng)元變性的原因，還是其只是某種病因下的一種結(jié)果，一直是學(xué)術(shù)界廣泛爭(zhēng)論的話題。此前，將清除Aβ作為靶點(diǎn)的基礎(chǔ)試驗(yàn)結(jié)果存在差異，而臨床試驗(yàn)一直未得到陽性結(jié)果，使得上述爭(zhēng)論越來越白熱化。而aducanumab的有效性似乎為“Aβ致病理論”帶來了新的曙光。這是因?yàn)?，aducanumab是一種與Aβ結(jié)合的人類單克隆抗體。它能夠有選擇性地與患者大腦中的Aβ結(jié)合，然后通過激活免疫系統(tǒng)，將其清理出大腦。Aducanumab的效果間接證實(shí)了“Aβ沉積”是導(dǎo)致AD發(fā)病的原因(5)。而中國(guó)的科學(xué)家更是“腦洞”大開，他們將治療靶點(diǎn)直接定位在了與大腦相隔“十萬八千里”的腸道。腸道菌群的變化引起了苯丙氨酸和異亮氨酸在外周血內(nèi)的積累，其刺激促炎性輔助T細(xì)胞（Th1）的分化和增殖，并向腦部侵潤(rùn)，同時(shí)活化了腦內(nèi)經(jīng)典活化型（M1型）小膠質(zhì)細(xì)胞，導(dǎo)致了神經(jīng)炎癥的發(fā)生，最終產(chǎn)生認(rèn)知功能障礙。而GV-971通過重塑腸道菌群平衡，降低相關(guān)代謝產(chǎn)物苯丙氨酸和異亮氨酸的積累，減輕腦內(nèi)神經(jīng)炎癥，進(jìn)而改善認(rèn)知障礙，達(dá)到治療的效果。這聽起來有點(diǎn)“天方夜譚”，但科學(xué)的發(fā)展不正是建立在一個(gè)又一個(gè)“天方夜譚”的基礎(chǔ)之上嗎？此前指南推薦的AD經(jīng)典的治療藥物“膽堿酯酶抑制劑”—“多奈哌齊”、“卡巴拉汀”和“加蘭他敏”以及“興奮性氨基酸拮抗劑”---“美金剛”仍是現(xiàn)階段治療AD的主要治療藥物。其中，“膽堿酯酶抑制劑”用于早中期患者，而“美金剛”則用于晚期患者。盡管AD的發(fā)病機(jī)制不完全清楚，但研究表明，一些基礎(chǔ)疾病或不良生活習(xí)慣是AD的“危險(xiǎn)因素”。有這些危險(xiǎn)因素的人群，其AD發(fā)病率較一般人群高。這也為AD的預(yù)防提供了一些辦法和依據(jù)?？傮w來說，腦血管病的危險(xiǎn)因素大多也是AD的危險(xiǎn)因素，控制這些因素如積極控制血壓、血糖和血脂，在預(yù)防卒中的同時(shí)也可以降低AD的發(fā)病率。有明確證據(jù)證實(shí)睡眠缺乏是導(dǎo)致包括AD在內(nèi)的多種神經(jīng)系統(tǒng)變性性疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，因此，充足的睡眠，積極治療失眠可以有效預(yù)防AD。此外，合理飲食（更多攝入蔬菜水果和魚類）、鍛煉身體（有氧鍛煉）、多讀書看報(bào)、多參與社會(huì)活動(dòng)和交流，均有助于防止AD的發(fā)生(6)。隨著基礎(chǔ)研究的不斷深入和AD發(fā)病機(jī)制的不斷清晰，相信在不遠(yuǎn)的將來，AD的治療將迎來“井噴”式的發(fā)展。下一個(gè)新藥絕不需要再等待18年！您的負(fù)擔(dān)，正是我們所關(guān)心的！參考文獻(xiàn)：Wang X, Sun G, Feng T, et al. Sodium oligomannate therapeutically remodels gut microbiota and suppresses gut bacterial amino acids-shaped neuroinflammation to inhibit Alzheimer's disease progression. Cell Res. 2019 ;29(10):787-803. doi: 10.1038/s41422-019-0216-x.Marciani DJ. Promising Results from Alzheimer's Disease Passive Immunotherapy Support the Development of a Preventive Vaccine. Research (Wash D C). 2019:5341375. doi: 10.34133/2019/5341375.Panza F, Lozupone M, Dibello V, et al. Are antibodies directed against amyloid-β (Aβ) oligomers the last call for the Aβ hypothesis of Alzheimer's disease? Immunotherapy. 2019;11(1):3-6. doi: 10.2217/imt-2018-0119.Prince M, Bryce R, Albanese E, et al. The global prevalence of dementia: a systematic review and metaanalysis. Alzheimers Dement 2013; 9:63.Castellano JM, Kim J, Stewart FR, et al. Human apoE isoforms differentially regulate brain amyloid-β peptide clearance. Sci Transl Med 2011; 3:89ra57.Féart C, Samieri C, Rondeau V, et al. Adherence to a Mediterranean diet, cognitive decline, and risk of dementia. JAMA 2009; 302:638.