骨與軟組織科

滑膜肉瘤的概述 滑膜肉瘤(Synovialsarcoma，SS)是一種罕見的肉瘤，約占所有軟組織肉瘤(STS)的8%-10%。在中國每年大約有3000到4000個新發(fā)SS病例。根據(jù)滑膜肉瘤的細(xì)胞形態(tài)，腫瘤要么是單相的(純?nèi)饬?，要么是雙相的(上皮樣和肉瘤成分的組合)，要么是分化差的。需要注意的是，盡管名字叫“滑膜肉瘤”，這種腫瘤與正常的滑膜無關(guān)?；と饬霰徽J(rèn)為是一種高度惡性的腫瘤，預(yù)后較差。成人患者的5年預(yù)期生存率為50%至60%。然而，也有報道顯示少量的患者病情進(jìn)展緩慢。來自歐洲兒童軟組織肉瘤研究小組的最新數(shù)據(jù)顯示，兒童滑膜肉瘤的預(yù)后較好，5年生存率為90%。腫瘤大小是影響預(yù)后的主要因素。此外，腫瘤部位也會影響預(yù)后，解剖部位位于非四肢的腫瘤預(yù)后較差。對于原發(fā)性、局限性滑膜肉瘤的標(biāo)準(zhǔn)治療仍以廣泛手術(shù)切除腫瘤結(jié)合放療治療，尤其是高危(即3級、深部、>5cm)患者。細(xì)胞毒性化療在晚期SS患者的新輔助和輔助治療中經(jīng)常被考慮。此外，新的分子制劑和免疫學(xué)方法正在研究中?；と饬龅幕熍c其他軟組織肉瘤相比，滑膜肉瘤被認(rèn)為是一種相對化學(xué)敏感的腫瘤。然而，(新)輔助化療在成人滑膜肉瘤患者中的作用仍然存在爭議，盡管它被廣泛應(yīng)用于兒童患者。在兒童患者中沒有隨機證據(jù)表明接輔助化療的兒童比未接輔助化療的兒童存活率更高。美國斯隆·凱特琳癌癥中心在2007年發(fā)表了一項回顧性研究，對101名成年滑膜肉瘤患者(>16歲)進(jìn)行了對比研究。這些患者都是原發(fā)性、高級別、瘤體直徑大于5cm、病灶位于四肢的滑膜肉瘤患者，均接受過計劃手術(shù)治療。多因素分析顯示輔助化療改善了遠(yuǎn)期無復(fù)發(fā)生存率。在58個月的中位隨訪中，接受異環(huán)磷酰胺和阿霉素治療的患者(n=66)的4年生存率為88%，而對照組為67%。他們的結(jié)論是在高危軟組織肉瘤患者中化療有效。2014年歐洲人報道的一項包含了64例晚期滑膜肉瘤的3期臨床研究結(jié)果認(rèn)為，應(yīng)用多柔比星單藥化療方案治療滑膜肉瘤的效果與多柔比星加異環(huán)磷酰胺方案相當(dāng)。但是單藥方案副作用更低(1)。2017年歐洲多中心的一項3期隨機臨床研究入組了包括70例滑膜肉瘤在內(nèi)的287例軟組織肉瘤患者，證實了滑膜肉瘤治療時，多柔比星加異環(huán)磷酰胺的化療方案明顯優(yōu)于異環(huán)磷酰胺單藥方案(2)。綜上，在高危的或者轉(zhuǎn)移的滑膜肉瘤患者中，一線治療（首選治療）方案依然是化療，首選化療方案是多柔比星聯(lián)合異環(huán)磷酰胺。在有些患者中可以先使用多柔比星后使用異環(huán)磷酰胺。而其他的化療藥物效果不佳?；と饬龅睦野彼峒っ敢种苿┲委熇野彼峒っ敢种苿┰诨と饬鲋杏幸欢ǖ幕钚?。目前同類的已經(jīng)上市的藥物有十余種，包括帕唑帕尼、索拉非尼、阿帕替尼、安羅替尼、瑞格菲尼等（其中阿帕替尼、安羅替尼國產(chǎn)）。一般認(rèn)為這些藥物的效果大同小異。但帕唑帕尼（pazopanib）是唯一被FDA批準(zhǔn)用于STS治療的藥物。在隨機化III期注冊研究中，帕唑帕尼應(yīng)用于38例SS患者，與安慰劑相比，中位PFS改善了3個月(4.1v1.0個月)。在日本的一項回顧性研究中也觀察到了類似的結(jié)果，該研究包括18名SS患者。該研究強調(diào)了氣胸的風(fēng)險，其他作者也描述了用帕佐帕尼治療的SS患者胸膜/肺損傷，這可能是治療反應(yīng)的結(jié)果。有些病人對帕佐帕尼的反應(yīng)出乎意料地持續(xù)了很長時間，而且非常明顯（3）。2018年美國人使用索拉非尼聯(lián)合達(dá)卡巴嗪治療了11例滑膜肉瘤患者，只有一例患者達(dá)到了部分緩解（4）。這說明這兩個藥物治療滑膜肉瘤效果不佳。綜上，包括帕唑帕尼、索拉非尼、阿帕替尼、安羅替尼、瑞格菲尼等藥物在內(nèi)的這一類酪氨酸激酶抑制劑對滑膜肉瘤有一定療效，是僅次于多柔比星、異環(huán)磷酰胺化療的二線治療方案?；と饬龅拿庖甙邢蛑委?017年美國肉瘤研究聯(lián)盟發(fā)表了一項隨機多中心II期臨床研究結(jié)果。這項研究探明了使用K藥治療軟組織肉瘤的效果。其中入組了8例滑膜肉瘤患者，只有一例患者的腫瘤體積縮小了60%，其他7例均無效（5）。2018年美國人發(fā)表在LancetOncol的一篇隨機的多中心II期臨床研究結(jié)果顯示，使用O藥聯(lián)合伊匹單抗治療的4例滑膜肉瘤均無效果(6)。上述的兩項研究結(jié)果可以確定PD-1抑制劑單藥治療滑膜肉瘤效果非常差。滑膜肉瘤的工程化T細(xì)胞治療2018年，美國紀(jì)念斯隆凱特琳癌癥中心的D’Angelo使用表達(dá)NY-ESO-1c259的工程化自體T細(xì)胞治療晚期滑膜肉瘤患者，12例中6例療效明顯，其中一例達(dá)到完全緩解。但是這個療法的副作用也十分嚴(yán)重。如果想市場化應(yīng)用這種治療方案還有很長的路要走。雖然如此，工程化T細(xì)胞療法依然是未來治療滑膜肉瘤的戰(zhàn)略方向（7）?？偨Y(jié)未轉(zhuǎn)移滑膜肉瘤最佳的治療方案是手術(shù)徹底切除。高?；颊撸ú±?級、深部、瘤體直徑>5cm）應(yīng)接受術(shù)前或術(shù)后的輔助放化療。術(shù)前或術(shù)后放療能夠有效提高治療效果?；と饬龅氖走x化療方案是多柔比星聯(lián)合異環(huán)磷酰胺。在有些患者中可以先使用多柔比星，后使用異環(huán)磷酰胺。帕唑帕尼、阿帕替尼、安羅替尼等酪氨酸激酶抑制劑對滑膜肉瘤有一定的療效。PD-1抑制劑單藥治療滑膜肉瘤效果非常差。工程化T細(xì)胞療法是治療滑膜肉瘤的戰(zhàn)略發(fā)展方向。參考文獻(xiàn)1.JudsonI,VerweijJ,GelderblomH,HartmannJT,SchffskiP,BlayJ-Y,etal.Doxorubicinaloneversusintensifieddoxorubicinplusifosfamideforfirst-linetreatmentofadvancedormetastaticsoft-tissuesarcoma:arandomisedcontrolledphase3trial.TheLancetOncology.2014;15(4):415-23.2.GronchiAF,S;Quagliuolo,V;Broto,JM;Pousa,AL;Grignani,G;Basso,U;Blay,JY;Tendero,O;Beveridge,RD;Ferraresi,V;Lugowska,I;Merlo,DF;Fontana,V;Marchesi,E;Donati,DM;Palassini,E;Palmerini,E;DeSanctis,R;Morosi,C;Stacchiotti,S;Bagué,S;Coindre,JM;DeiTos,AP;Picci,P;Bruzzi,P;Casali,PG.Histotype-tailoredneoadjuvantchemotherapyversusstandardchemotherapyinpatientswithhigh-risksoft-tissuesarcomas(ISG-STS1001):aninternational,open-label,randomised,controlled,phase3,multicentretrial.LancetOncol.2017;18(6):812-22.3.vanderGraafWT,BlayJY,ChawlaSP,etal:Pazopanibformetastaticsoft-tissuesarcoma(PALETTE):Arandomised,double-blind,placebo-controlledphase3trial.Lancet379:1879-1886,2012.4.D'AdamoDR,DicksonMA,KeohanML,etal.APhaseIITrialofSorafenibandDacarbazineforLeiomyosarcoma,SynovialSarcoma,andMalignantPeripheralNerveSheathTumors.Oncologist2018;:.DOI:10.1634/theoncologist.2018-0160.5.Pembrolizumabinadvancedsoft-tissuesarcomaandbonesarcoma(SARC028):amulticentre,two-cohort,single-arm,open-label,phase2trial.6.Nivolumabwithorwithoutipilimumabtreatmentformetastaticsarcoma(AllianceA091401):twoopen-label,non-comparative,randomised,phase2trials.7.D’AngeloSP,MelchioriL,MerchantMS,BernsteinD,GlodJ,KaplanR,etal.AntitumoractivityassociatedwithprolongedpersistenceofadoptivelytransferredNY-ESO-1c259Tcellsinsynovialsarcoma.Can-cerDiscov2018;8:944–57.

摘要：背景：2023年和2024年，軟組織肉瘤領(lǐng)域發(fā)表了大量新研究，這些研究體現(xiàn)了肉瘤在組織學(xué)類型、解剖位置、治療方式和生物學(xué)行為方面的巨大異質(zhì)性。患者與方法：本文總結(jié)了我們認(rèn)為該領(lǐng)域最重要的七篇出版物，這些文獻(xiàn)將對患者的外科治療實踐和未來治療策略產(chǎn)生影響。結(jié)果：過去一年，一項大型澳大利亞研究讓我們對肉瘤患者的遺傳背景有了更深入的了解，這將對未來患者的咨詢和篩查產(chǎn)生影響。此外，在STRASS-STREXIT聯(lián)合研究中，放療在腹膜后脂肪肉瘤治療中的作用更加明確。現(xiàn)在，肢體肉瘤的放療也可以采用為期3周的超分割方式進(jìn)行，這對患者來說是一項重大改進(jìn)。此外，有更多證據(jù)表明，在大樣本治療中心治療腹膜后肉瘤患者的預(yù)后更好。具有里程碑意義的全身治療研究包括nirogacestat治療韌帶樣瘤的陽性試驗，該試驗最終將韌帶樣瘤的治療模式從手術(shù)轉(zhuǎn)變?yōu)槿碇委煛Ｗ罱鼉身?期隨機對照試驗的結(jié)果還顯示：1）與單用阿霉素相比，阿霉素聯(lián)合曲貝替定顯著提高了平滑肌肉瘤患者的無進(jìn)展生存期；2）新輔助帕博利珠單抗聯(lián)合放療，隨后進(jìn)行1年的輔助帕博利珠單抗治療，顯著提高了原發(fā)性局限性未分化多形性肉瘤/黏液纖維肉瘤或肢體或軀干部位去分化/多形性脂肪肉瘤患者的無病生存期。結(jié)論：過去一年的關(guān)鍵文獻(xiàn)表明，軟組織肉瘤的治療在不斷改進(jìn)，因為有更多的數(shù)據(jù)可指導(dǎo)我們確定最佳治療策略。?軟組織肉瘤（STS）是一組異質(zhì)性的惡性腫瘤，起源于間充質(zhì)組織，包括肌肉、脂肪、神經(jīng)和血管。這些腫瘤約占所有成人惡性腫瘤的1%，在組織學(xué)類型、解剖位置和臨床行為方面表現(xiàn)出顯著差異。盡管手術(shù)技術(shù)、放射治療和全身治療取得了進(jìn)展，但STS患者的預(yù)后仍然相對較差，特別是對于那些惡性程度高、腫瘤體積大或發(fā)生轉(zhuǎn)移的患者。手術(shù)仍然是局限性STS治療的基石，但目前的標(biāo)準(zhǔn)治療通常采用多學(xué)科綜合治療方法，將手術(shù)與放療相結(jié)合，在某些情況下還會結(jié)合化療。軟組織肉瘤的發(fā)病機制復(fù)雜，涉及多種因素，包括遺傳、環(huán)境以及可能的表觀遺傳因素。分子研究已經(jīng)確定了幾種與這些腫瘤發(fā)生和進(jìn)展相關(guān)的復(fù)發(fā)性基因改變和異常信號通路。?在這篇綜述中，我們描述了過去一年中對局限性軟組織腫瘤臨床實踐影響最大的七篇論文，以及對軟組織肉瘤生物學(xué)的新認(rèn)識。我們將討論導(dǎo)致肉瘤發(fā)生的最新分子發(fā)現(xiàn)的意義，探討局限性腹膜后肉瘤和肢體肉瘤最佳治療方法的新見解，討論使用一種名為nirogacestat的新藥治療局限性韌帶樣瘤的模式轉(zhuǎn)變，并報告兩項針對晚期平滑肌肉瘤患者以及局限性未分化多形性肉瘤/黏液纖維肉瘤或去分化/多形性脂肪肉瘤患者的3期隨機對照試驗結(jié)果。端粒和有絲分裂功能的遺傳性缺陷選擇性地增加肉瘤易感性?這項澳大利亞研究通過對1644名散發(fā)性肉瘤患者和3205名健康對照者進(jìn)行生殖系全基因組測序（WGS），探究了肉瘤的遺傳易感性。該研究的目的是識別肉瘤特有的遺傳通路。首次癌癥診斷的中位年齡為47歲，首次肉瘤診斷的中位年齡為49歲。肉瘤患者中多原發(fā)性癌癥很常見（占所有患者的12.8%），最常見的是乳腺癌、黑色素瘤、結(jié)締組織腫瘤、非黑色素瘤皮膚癌、前列腺癌、結(jié)直腸癌和甲狀腺癌。有趣的是，該研究中超過20%的肉瘤患者符合已知遺傳性疾病的標(biāo)準(zhǔn)，如李-佛美尼綜合征（Li–Fraumenisyndrome，LFS）、遺傳性乳腺癌和卵巢癌（hereditarybreastandovariancancer，HBOC）以及家族性黑色素瘤。這表明看似散發(fā)性的肉瘤有著明確的遺傳基礎(chǔ)。在研究人群中，WGS在幾個關(guān)鍵基因中鑒定出了致病性變異，包括ATM、TP53、NF1、BRCA2、SDHC、CHEK2、MSH6、PALB2和LZTR1。這些致病性變異的攜帶者首次癌癥診斷時年齡更小，并且更有可能發(fā)生多原發(fā)性癌癥。進(jìn)一步的分析揭示了肉瘤易感性風(fēng)險背后的特定通路改變，特別是與有絲分裂和端粒功能相關(guān)的通路。參與有絲分裂功能的中心體相關(guān)基因的變異與惡性外周神經(jīng)鞘瘤（MPNST）和胃腸道間質(zhì)瘤（GIST）有關(guān)。此外，對端粒維持至關(guān)重要的庇護(hù)蛋白復(fù)合體缺陷與肉瘤、黑色素瘤和甲狀腺癌的風(fēng)險增加有關(guān)。這項研究的發(fā)現(xiàn)為肉瘤易感性的遺傳機制提供了新的見解，為改進(jìn)遺傳篩查和靶向治療鋪平了道路。它將用于未來的研究，以探索這些遺傳通路，并開發(fā)干預(yù)措施來降低遺傳易感人群的肉瘤風(fēng)險。軟組織肉瘤患者的3周大分割術(shù)前放療（HYPORT-STS）：一項單中心、開放標(biāo)簽、單臂2期試驗（NCT03819985）?這項在MD安德森癌癥中心進(jìn)行的2期試驗評估了肢體或淺表軀干的軟組織肉瘤是否可以采用比傳統(tǒng)方案更短療程的放療。軟組織肉瘤的傳統(tǒng)術(shù)前放療方案是在5周內(nèi)分25次給予50Gy的劑量，雖然能實現(xiàn)良好的局部控制，但約35%的患者會出現(xiàn)嚴(yán)重的傷口并發(fā)癥。本研究旨在評估一種更短的大分割放療方案的安全性和可行性，該方案可能對患者更方便。主要終點是術(shù)后120天內(nèi)發(fā)生嚴(yán)重傷口并發(fā)癥，其定義包括需要二次手術(shù)、因傷口治療再次入院以及其他侵入性傷口治療等多個標(biāo)準(zhǔn)。使用貝葉斯單臂、時間事件停止規(guī)則模擬器監(jiān)測安全性，將嚴(yán)重傷口并發(fā)癥發(fā)生率與35%的歷史發(fā)生率進(jìn)行比較。2018年12月18日至2021年1月6日，共招募了120名患者并接受了大分割放療。停止規(guī)則計算從未表明該試驗應(yīng)因安全問題提前停止。術(shù)后中位隨訪期為24個月。120名患者中，37名（31%，95%置信區(qū)間[CI]：24-40）在術(shù)后中位37天出現(xiàn)嚴(yán)重傷口并發(fā)癥。在放療期間或完成放療后4周內(nèi)未觀察到3級或更嚴(yán)重的急性放射毒性?；谶@些結(jié)果，發(fā)現(xiàn)3周大分割術(shù)前放療方案是可行的，且嚴(yán)重傷口并發(fā)癥發(fā)生率未顯著超過歷史水平。該方案可能為軟組織肉瘤患者提供更方便的治療選擇，在保持安全性和有效性方面與傳統(tǒng)的5周方案相似?？s短肢體或軀干肉瘤患者新輔助放療療程的想法越來越受到關(guān)注，在不久的將來，更短的療程很可能成為標(biāo)準(zhǔn)治療方案。Doremy試驗表明，對于放療敏感的組織學(xué)類型（黏液樣脂肪肉瘤），采用傳統(tǒng)分割方式給予較低的總放療劑量就足以實現(xiàn)良好的局部控制。此外，波蘭的研究小組表明，5×5Gy的療程是可行的，也能達(dá)到良好的局部控制率。更多的試驗正在進(jìn)行中，以進(jìn)一步證明25天或更長時間的長療程放療可能并非必要，有時更短的療程和更低的劑量就足夠了。這對于肢體和軀干肉瘤患者來說，大大減輕了治療負(fù)擔(dān)。?原發(fā)性腹膜后肉瘤：專科和非?？迫饬鲋行纳娼Y(jié)局的比較?腹膜后肉瘤是一種罕見且復(fù)雜的疾病，需要專業(yè)治療。指南建議在專科肉瘤中心（SSC）進(jìn)行治療，但許多患者仍在非專科環(huán)境中接受治療。本研究評估了2013年至2018年在英國大樣本?？迫饬鲋行模℉V-SSC，平均每年24例）、小樣本?？浦行模↙V-SSC）和非專科中心（N-SSC）接受手術(shù)治療的原發(fā)性腹膜后肉瘤（RPS）患者的生存結(jié)局。在1878名確診患者中，1120名（60%）在12個月內(nèi)接受了手術(shù)。其中，847名（76%）在?？迫饬鲋行慕邮苤委煟℉V-SSC（432名患者）和LV-SSC（415名患者）。HV-SSC患者的1年和5年總生存率（OS）最高（分別為87.4%和62.8%），其次是LV-SSC（85.0%和51.7%），N-SSC患者最低（70.6%和42.0%）。調(diào)整分析證實，與LV-SSC和N-SSC相比，HV-SSC患者的生存率顯著更高。在專科肉瘤中心和非?？浦行闹g，患者的年齡、合并癥指數(shù)或社會經(jīng)濟(jì)剝奪程度沒有顯著差異。然而，?？迫饬鲋行奶囟愋腿饬龅谋壤撸矣媱澽D(zhuǎn)診的患者多于急診入院的患者。作者得出結(jié)論，在HV-SSC接受手術(shù)的RPS患者的生存結(jié)局明顯優(yōu)于在LV-SSC和N-SSC接受治療的患者。這些發(fā)現(xiàn)支持將RPS治療集中在高容量?？浦行?，以改善患者的預(yù)后。一般來說，肉瘤患者，尤其是腹膜后肉瘤患者的生存結(jié)局與治療量相關(guān)的這一發(fā)現(xiàn)與現(xiàn)有文獻(xiàn)一致。甚至Sarculator列線圖和應(yīng)用程序也基于這些發(fā)現(xiàn)進(jìn)行了調(diào)整。在一些國家，這些腫瘤的集中治療正越來越成為黃金標(biāo)準(zhǔn)，但實際上，這并不總是容易實現(xiàn)的，這取決于國家的規(guī)模和醫(yī)療保健系統(tǒng)。然而，數(shù)據(jù)是明確的，越來越多的患者也會意識到，在大樣本中心接受手術(shù)，他們的生存機會更大。?原發(fā)性腹膜后肉瘤患者的新Sarculator預(yù)后列線圖：病例數(shù)量很重要?早在2013年，就開發(fā)了Sarculator列線圖，以便根據(jù)患者和腫瘤特征更好地了解腹膜后肉瘤患者手術(shù)后的預(yù)后。本文描述了更新后的Sarculator列線圖的開發(fā)和驗證，該列線圖用于預(yù)測原發(fā)性腹膜后肉瘤（RPS）患者的總生存期（OS）和無病生存期（DFS）。該研究納入了2010年至2017年在8個高容量和低容量肉瘤中心接受治療的1101名患者的數(shù)據(jù)。主要目的是更新預(yù)后列線圖，同時考慮到隨著時間推移預(yù)后的改善以及病例數(shù)量對生存的影響。結(jié)果顯示，與在低容量中心（LVCs）接受治療的患者相比，在高容量中心（HVCs）接受治療的患者5年OS（71.4%對63.3%）和DFS（53.6%對39.9%）顯著更好。多變量分析證實，更高的病例數(shù)量是OS和DFS的重要預(yù)測指標(biāo)。針對高容量中心重新校準(zhǔn)的列線圖與原始模型相比，預(yù)測準(zhǔn)確性有所提高，尤其是在高風(fēng)險患者中，而原始列線圖對低容量中心的患者仍然具有良好的校準(zhǔn)度。這些發(fā)現(xiàn)強調(diào)了病例數(shù)量在確定患者預(yù)后中的重要性，因此建議將RPS患者轉(zhuǎn)診至高容量中心。更新后的列線圖可在Sarculator應(yīng)用程序中供臨床使用。?原發(fā)性腹膜后肉瘤患者的術(shù)前放療：EORTC-62092試驗（STRASS）與試驗外（STREXIT）結(jié)果比較?雖然STRASS試驗顯示，接受術(shù)前放療加手術(shù)（RT+S）的患者與單純手術(shù)（S）的患者在無復(fù)發(fā)生存率（ARFS）方面沒有總體差異，但該研究的敏感性分析表明，放療可能對脂肪肉瘤患者的ARFS有益。為了進(jìn)一步驗證這一假設(shè)，本研究旨在合并來自EORTC-STBSG-62092（STRASS）3期隨機試驗以及試驗外（STREXIT）治療患者的數(shù)據(jù)。STREXIT隊列包括在STRASS試驗期間（2012-2017年）在參與STRASS的同一高招募機構(gòu)中接受原發(fā)性腹膜后肉瘤根治性手術(shù)且接受或未接受術(shù)前放療的患者。采用傾向評分（PS）匹配分析來平衡基線特征，以探索STREXIT隊列中放療的效果。主要終點是ARFS，定義為不完全切除、腹部復(fù)發(fā)或死亡。STRASS隊列包括266名患者，而經(jīng)過傾向評分匹配后，STREXIT隊列包括202名患者。匯總分析顯示，接受術(shù)前放療的脂肪肉瘤患者的ARFS顯著改善，與未接受放療的患者相比，高分化脂肪肉瘤和1、2級去分化脂肪肉瘤患者的ARFS風(fēng)險比（HR）為0.63，這表明放療使ARFS事件風(fēng)險降低了37%。在平滑肌肉瘤和3級去分化脂肪肉瘤患者中未觀察到益處。研究發(fā)現(xiàn)，在一般患者群體或脂肪肉瘤亞組中，術(shù)前放療與總生存期（OS）或無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存期（DMFS）沒有顯著關(guān)聯(lián)。基于這一獨特的試驗和試驗外患者數(shù)據(jù)集，作者得出結(jié)論，術(shù)前放療與高分化和1、2級去分化脂肪肉瘤患者的ARFS顯著改善相關(guān)，支持根據(jù)腫瘤組織學(xué)制定個性化的術(shù)前治療策略。本文具有獨特性，它將真實世界數(shù)據(jù)與同一中心的試驗數(shù)據(jù)相結(jié)合。這可能是未來TWICS試驗設(shè)計的一個進(jìn)步，在這種設(shè)計下，罕見癌癥的試驗可以在（前瞻性）數(shù)據(jù)庫中更輕松、更經(jīng)濟(jì)地進(jìn)行。本文強化了STRASS的結(jié)論，即低級別脂肪肉瘤似乎從新輔助放療中獲益。不幸的是，關(guān)于放療的作用仍存在爭議，因為STRASS正式來說是一項陰性試驗，其設(shè)計并非為了發(fā)現(xiàn)特定亞組之間的差異；然而，匯總分析中放療的顯著積極效果值得與低級別LPS患者進(jìn)行討論，以便根據(jù)這些數(shù)據(jù)探討新輔助放療的可能性。在罕見癌癥的治療中，為了避免對患者的不利影響，利用所有可能的現(xiàn)有證據(jù)為每位患者做出最佳決策至關(guān)重要。STREXIT研究提供了額外的關(guān)鍵信息，有助于做出明智的個體決策。?Nirogacestat，一種用于治療韌帶樣瘤的γ-分泌酶抑制劑?Gounder等人在本文中描述了一項3期試驗（DeFi試驗）的結(jié)果，該試驗評估了nirogacestat作為進(jìn)展期韌帶樣瘤成人患者潛在新全身治療選擇的效果。韌帶樣瘤是一種罕見的非轉(zhuǎn)移性軟組織腫瘤，起源于結(jié)締組織。盡管其組織學(xué)表現(xiàn)為良性，但這些腫瘤可能具有局部侵襲性，并導(dǎo)致嚴(yán)重的發(fā)病情況。過去，首選治療方法是手術(shù)，但在過去十年中，一線治療已轉(zhuǎn)向觀察等待，因為大多數(shù)腫瘤具有自限性，最終會自發(fā)消退。然而，在觀察等待一段時間后，若出現(xiàn)疾病進(jìn)展或癥狀明顯的疾病，就需要進(jìn)行治療，因為韌帶樣瘤會引起嚴(yán)重的疼痛癥狀，影響生活質(zhì)量。在新的國際共識指南中，一線治療包括全身治療、局部消融（如冷凍消融），對于腹壁或散發(fā)性腸系膜病變，偶爾也會采用手術(shù)治療。已有幾種藥物用于韌帶樣瘤的全身治療，如脂質(zhì)體阿霉素和索拉非尼。在這項3期研究中使用的新藥nirogacestat抑制γ-分泌酶，這是一種參與Notch信號通路的酶復(fù)合物，與韌帶樣瘤的發(fā)病機制有關(guān)。在該研究中，共有142名患者被隨機分為接受nirogacestat或安慰劑治療。雖然入組時所有腫瘤均處于進(jìn)展期，但nirogacestat組的客觀緩解率（ORR）為41%，而安慰劑組為8%（p<0.001）。nirogacestat組中位無進(jìn)展生存期（PFS）未達(dá)到，而安慰劑組為15.1個月。nirogacestat組的中位緩解持續(xù)時間未達(dá)到，而安慰劑組為13.7個月。對于這些患者來說，有趣且特別重要的是，與安慰劑組相比，接受nirogacestat治療的患者疼痛評分顯著降低（p<0.001）?？傮w生活質(zhì)量（QOL）在nirogacestat組也比對照組有顯著改善。雖然與安慰劑相比，nirogacestat的不良事件（AEs）發(fā)生率更高（3級或更高不良事件：30%對10%），但大多數(shù)是可控的。值得注意的是，該研究中nirogacestat會導(dǎo)致有生育潛力的女性出現(xiàn)卵巢功能障礙，盡管停藥后這種情況似乎是可逆的，但nirogacestat可能不適合有生育能力的女性。這篇論文真正改變了韌帶樣瘤患者的治療方式，這也反映在最近發(fā)布的關(guān)于韌帶樣瘤治療的新共識文件中。Nirogacestat將成為進(jìn)展性和/或癥狀性韌帶樣瘤的一線治療選擇之一，在過去十年中，手術(shù)在這些腫瘤治療中的作用逐漸減弱。?阿霉素-曲貝替定聯(lián)合曲貝替定維持治療平滑肌肉瘤?本文描述了一項3期、隨機、多中心、開放標(biāo)簽試驗（LMS-04）的結(jié)果，該試驗比較了單用阿霉素與阿霉素聯(lián)合曲貝替定，隨后單用曲貝替定維持治療作為轉(zhuǎn)移性或不可切除平滑肌肉瘤一線治療的療效。該試驗涉及來自法國20個中心的150名患者，其中67名患有子宮平滑肌肉瘤，83名患有軟組織平滑肌肉瘤。主要終點是無進(jìn)展生存期（PFS），次要終點包括緩解率、疾病控制率和總生存期。結(jié)果顯示，阿霉素加曲貝替定組的中位PFS和OS（12個月）明顯長于單用阿霉素組（6個月），疾病進(jìn)展或死亡的風(fēng)險比為0.37（95%CI，0.26-0.53）。此外，聯(lián)合治療組的總生存期延長至33個月，而單用阿霉素組為24個月，死亡風(fēng)險比為0.65（95%CI，0.44-0.95）。聯(lián)合治療的緩解率也更高（36%對13%，p=0.0009），阿霉素/曲貝替定組有3名完全緩解者。在子宮平滑肌肉瘤和軟組織平滑肌肉瘤患者中均觀察到了這些緩解率的差異。與更高的緩解率一致，阿霉素/曲貝替定組中能夠接受手術(shù)治療的患者數(shù)量多于阿霉素單藥組。這一差異至少在一定程度上解釋了聯(lián)合方案在總生存期方面的優(yōu)勢。然而，阿霉素與曲貝替定聯(lián)合治療會增加毒性反應(yīng)，包括中性粒細(xì)胞減少、貧血和血小板減少的發(fā)生率更高。此外，聯(lián)合治療組停止治療的患者數(shù)量多于阿霉素單藥治療組（23%vs4%），且3/4級毒性反應(yīng)的患者更多（96%vs52%）。盡管存在毒性增加的問題，但該研究得出結(jié)論，對于轉(zhuǎn)移性或不可切除的平滑肌肉瘤患者，阿霉素聯(lián)合曲貝替定治療方案在PFS和OS方面有顯著改善。值得注意的是，目前尚無關(guān)于阿霉素聯(lián)合達(dá)卡巴嗪（已證實比阿霉素單藥更有效）與阿霉素聯(lián)合曲貝替定在療效和毒性方面的前瞻性對比研究，這對于為這些患者選擇合適的一線治療方案具有重要價值。盡管如此，該研究結(jié)果為晚期/轉(zhuǎn)移性子宮或軟組織平滑肌肉瘤患者的一線治療提供了一種新的可行選擇。?新輔助放療聯(lián)合帕博利珠單抗對比新輔助放療單藥治療原發(fā)性局限性肢體或軀干部位未分化多形性肉瘤/黏液纖維肉瘤或去分化/多形性脂肪肉瘤?本文描述了一項3期隨機多中心開放標(biāo)簽試驗（SU2C-SARC032）的結(jié)果，該試驗對比了術(shù)前放療單藥聯(lián)合手術(shù)與術(shù)前放療聯(lián)合帕博利珠單抗再進(jìn)行手術(shù)（術(shù)后進(jìn)行1年的帕博利珠單抗輔助治療），在治療原發(fā)性局限性2級或3級未分化多形性肉瘤/黏液纖維肉瘤（UPS/MFS）或肢體或軀干部位去分化/多形性脂肪肉瘤（LPS）患者中的療效。該試驗納入了來自澳大利亞、加拿大、意大利和美國20個中心的143例患者，最終分析時評估了127例患者（114例UPS患者和13例LPS患者）。主要終點指標(biāo)為無病生存期（DFS），次要終點指標(biāo)包括無遠(yuǎn)處疾病生存期、無局部復(fù)發(fā)生存期、總生存期、不良事件和傷口并發(fā)癥。中位隨訪43個月時，試驗組（n=64）的無病生存期顯著長于對照組（n=63，對數(shù)秩單側(cè)檢驗P=0.035；風(fēng)險比[HR]0.61；90%CI：0.39-0.96）。添加帕博利珠單抗使2年無病生存率提高了15%：對照組為52%（90%CI：42-64），試驗組為67%（90%CI：58-78），疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險比為0.37（95%CI：0.26-0.53）。此外，在2級疾病患者（n=42）中，試驗組和對照組的無病生存期無明顯差異（HR0.84；95%CI：0.26-2.76；P=0.78），而在3級疾病患者（n=85）中，試驗組的無病生存期更長（HR0.57；95%CI：0.31-1.03；P=0.064）。試驗組的2年無遠(yuǎn)處疾病生存率為67%（95%CI：56-80），對照組為52%（95%CI：40-67），HR為0.62；95%CI：0.36-1.07；P=0.085。兩組在無局部復(fù)發(fā)生存期和總生存期方面未發(fā)現(xiàn)差異。該研究結(jié)果具有重要意義且頗具創(chuàng)新性，為原發(fā)性局限性高危UPS、黏液纖維肉瘤和肢體及軀干部位LPS患者的一線治療提供了一種新的可行選擇。此外，該研究為進(jìn)一步探索免疫檢查點抑制劑在局限性肉瘤中的應(yīng)用奠定了基礎(chǔ)。未來的研究可以探索免疫檢查點抑制劑與新輔助化療的聯(lián)合應(yīng)用，利用基于阿霉素的方案在肉瘤中誘導(dǎo)的免疫浸潤變化。國際合作對于開展研究以增加知識和改善患者預(yù)后至關(guān)重要。結(jié)論?本文回顧的論文突出了2023/2024年在軟組織肉瘤認(rèn)知和治療方面的重大進(jìn)展。對端粒和有絲分裂功能遺傳性缺陷的基因研究揭示了散發(fā)性肉瘤強大的遺傳基礎(chǔ)，強調(diào)了對肉瘤患者及其家屬進(jìn)行基因篩查的重要性。這一發(fā)現(xiàn)凸顯了進(jìn)一步研究探索這些基因見解臨床實用性以及開發(fā)預(yù)防干預(yù)措施的必要性。2期HYPORT-STS試驗表明，軟組織肉瘤的3周大分割術(shù)前放療方案是可行的，并且在安全性和療效上與傳統(tǒng)的5周方案相似。這種更短的方案可以為患者提供更便捷的治療選擇，有可能在不影響治療效果的情況下提高患者的生活質(zhì)量。對在?？坪头菍？浦行慕邮苤委煹母鼓ず笕饬龌颊呱娼Y(jié)局的比較證實，在高容量專科中心接受治療可顯著提高生存率。因此，Sarculator列線圖已根據(jù)病例數(shù)量的新數(shù)據(jù)進(jìn)行了更新。這些發(fā)現(xiàn)支持將腹膜后肉瘤的治療集中在?？浦行模詢?yōu)化患者的預(yù)后。STRASS和STREXIT隊列的匯總分析強調(diào)了術(shù)前放療對高分化和1、2級去分化脂肪肉瘤患者的潛在益處，這表明應(yīng)根據(jù)腫瘤組織學(xué)制定個性化的治療方法。然而，在更廣泛的患者群體中未觀察到顯著的生存獲益，這表明在選擇這種治療方法時需要謹(jǐn)慎篩選患者。Nirogacestat治療韌帶樣瘤的3期試驗表明，與安慰劑相比，其在減少腫瘤進(jìn)展和改善生活質(zhì)量方面具有顯著療效。雖然存在一些不良反應(yīng)，包括卵巢功能障礙，但Nirogacestat為韌帶樣瘤，尤其是癥狀性或進(jìn)展性病例，提供了一種有前景的新全身治療選擇。已完成的3期隨機對照試驗表明，對于晚期平滑肌肉瘤患者，阿霉素聯(lián)合曲貝替定的治療方案比阿霉素單藥更有效，為平滑肌肉瘤患者的一線治療開辟了新的選擇。最后，另一項已完成的3期隨機對照試驗表明，對于肢體或軀干部位原發(fā)性局限性UPS/MFS或LPS患者，放療聯(lián)合帕博利珠單抗的治療方案優(yōu)于放療單藥，有可能提高生存率?？傊?，去年這些具有代表性的論文中討論的不同主題，凸顯了軟組織肉瘤的巨大異質(zhì)性。由于各種組織學(xué)類型和解剖位置的罕見性，進(jìn)行針對特定人群的大規(guī)模研究具有挑戰(zhàn)性，因此進(jìn)展并不容易取得。肉瘤中心的科學(xué)家、臨床醫(yī)生以及患者之間的持續(xù)合作，對于開展新項目、將這些研究結(jié)果轉(zhuǎn)化為臨床實踐，以及進(jìn)一步提高軟組織肉瘤等罕見病患者的預(yù)后和生活質(zhì)量至關(guān)重要。?

骨肉瘤好發(fā)于四肢長骨。骨肉瘤原發(fā)病灶的生長很少能夠致命。約90%左右的轉(zhuǎn)移性骨肉瘤會優(yōu)先轉(zhuǎn)移至雙肺。而肺部轉(zhuǎn)移灶的生長是導(dǎo)致骨肉瘤患者死亡的最主要原因。所以骨肉瘤患者復(fù)查時最重要的檢查就是胸部CT（胸部X線片不能查看中早期轉(zhuǎn)移灶）。肉瘤患者在接受包括原發(fā)灶切除和/或放化療的綜合治療后，1年內(nèi)復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移的概率最大。隨著時間的延長，復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移的概率會大幅度降低。一般情況下2年后再出現(xiàn)復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移的情況較少見。目前學(xué)術(shù)上最常用“5年生存率”來代表治愈率，所以一般都是建議復(fù)查5年。 骨肉瘤肺轉(zhuǎn)移后，如果積極治療，就必須想辦法進(jìn)行肺部轉(zhuǎn)移灶的手術(shù)切除。如果肺部手術(shù)能夠切除全部的轉(zhuǎn)移灶，使患者達(dá)到“無瘤狀態(tài)”，那么治愈的可能性就非常大。肺部轉(zhuǎn)移灶手術(shù)切除的療效如何？這個問題應(yīng)該是肺轉(zhuǎn)移骨肉瘤患者和治療這個病的醫(yī)生們十分關(guān)心的。我們通過PUMED檢索了最近幾年的所有英文文獻(xiàn)，發(fā)現(xiàn)有關(guān)這類患者的研究報道還比較少。但還是有一些文獻(xiàn)對這個問題進(jìn)行了詳細(xì)的統(tǒng)計分析。下面就是這些文獻(xiàn)的匯總。一文獻(xiàn)1： 2019年日本人的研究，回顧性分析了44例接受肉瘤肺轉(zhuǎn)移灶切除術(shù)的患者的資料，認(rèn)為：1、這些患者的五年生存率43.5%；2、不完全切除、轉(zhuǎn)移灶直徑最大的> 2 cm和無病間隔小于12個月與生存率較差有關(guān)；3、肺部轉(zhuǎn)移灶的重復(fù)切除效果更好。參考文獻(xiàn)：Yamamoto Y,Kanzaki R,Kanou T,et al. Long-term outcomes and prognostic factors of pulmonary metastasectomy for osteosarcoma and soft tissue sarcoma.Int J Clin Oncol 2019;:.DOI:10.1007/s10147-019-01422-0.二文獻(xiàn)2： 2017年韓國人回顧性分析了126轉(zhuǎn)移性骨肉瘤患者的資料，認(rèn)為：未接受轉(zhuǎn)移瘤切除(P<0.001)、轉(zhuǎn)移前局部復(fù)發(fā)(P=0.016)、肺外轉(zhuǎn)移(P=0.006)、術(shù)前化療組織學(xué)反應(yīng)差(P= 0.047)是導(dǎo)致這些患者難以治愈的重要因素。肺部轉(zhuǎn)移灶切除是提高這類患者治愈率最重要因素。參考文獻(xiàn)：Kim W,Han I,Lee JS,et al.Postmetastasis survival in high-grade extremity osteosarcoma: A retrospective analysis of prognostic factors in 126 patients.J Surg Oncol 2018;117:1223-1231.DOI:10.1002/jso.24963.三文獻(xiàn)3： 2015年印度人回顧性分析了102例初診（第一次去醫(yī)院確診）時就已經(jīng)出現(xiàn)轉(zhuǎn)移的骨肉瘤患者的資料。這些患者均接受了標(biāo)準(zhǔn)方案化療和原發(fā)灶的手術(shù)切除，以及轉(zhuǎn)移灶的手術(shù)切除（如果可以的話）。這些患者的五年生存率只有28%。他們認(rèn)為轉(zhuǎn)移灶數(shù)量大于3個是導(dǎo)致治療效果差的重要指標(biāo)。參考文獻(xiàn)：Nataraj V,Rastogi S,Khan SA,et al.Prognosticating metastatic osteosarcoma treated with uniform chemotherapy protocol without high dose methotrexate and delayed metastasectomy: a single center experience of 102 patients.Clin Transl Oncol 2016;18:937-944.DOI:10.1007/s12094-015-1467-8.四文獻(xiàn)4： 2015年英國人報道了一組80例轉(zhuǎn)移性肉瘤患者了回顧性分析結(jié)果。這篇文獻(xiàn)的結(jié)果顯示：從2007年8月至2014年1月，66例轉(zhuǎn)移性肉瘤患者共行肺轉(zhuǎn)移瘤切除術(shù)80次。14例患者接受了雙側(cè)肺轉(zhuǎn)移灶切除手術(shù)，48例(73%)采用胸腔鏡手術(shù)。切除轉(zhuǎn)移瘤的中位數(shù)為3(范圍為1-9)個。肺部轉(zhuǎn)移灶切除后再次復(fù)發(fā)是導(dǎo)致預(yù)后不良的重要因素。他們的統(tǒng)計結(jié)果顯示不同肉瘤病理類型（骨肉瘤VS軟組織肉瘤）、病理學(xué)分級（高惡性VS低惡性）、轉(zhuǎn)移部位（單肺VS雙肺，肺部VS肺部和其他部位）之間的治愈率沒有顯著差異。他們的結(jié)論是：在選定的患者中，肺轉(zhuǎn)移瘤切除術(shù)是安全的，可以獲得良好的中期生存率。轉(zhuǎn)移灶切除術(shù)后復(fù)發(fā)的患者預(yù)后較差。參考文獻(xiàn)：Okiror L,Peleki A,Moffat D,et al.Survival following Pulmonary Metastasectomy for Sarcoma.Thorac Cardiovasc Surg 2016;64:146-149.DOI:10.1055/s-0035-1546430.五文獻(xiàn)5： 2018年埃及人發(fā)表的一篇包括99例接受了肺轉(zhuǎn)移灶切除術(shù)的骨肉瘤患者的回顧性研究結(jié)果認(rèn)為：肺轉(zhuǎn)移發(fā)生的時間是骨肉瘤患者中一個重要的預(yù)后因素?；熎陂g發(fā)生轉(zhuǎn)移的患者存活率最低。肺部轉(zhuǎn)移灶數(shù)量越少預(yù)后越好。參考文獻(xiàn)：Ahmed, G;Zamzam, M;Kamel, A;Ahmed, S;Salama, A;Zaki, I;Kamal, N;Elshafiey, M; Effect of timing of pulmonary metastasis occurrence on the outcome of metastasectomy in osteosarcoma patients.[J].J Pediatr Surg.2019,54(4):775-779.六文獻(xiàn)6： 2018年土耳其人回顧性分析了69例接受了肺部轉(zhuǎn)移灶切除術(shù)的骨肉瘤患者的資料。認(rèn)為肺部轉(zhuǎn)移灶的部位、轉(zhuǎn)移灶數(shù)量、切除范圍是影響這類患者生存期的重要因素。轉(zhuǎn)移灶位于肺周、數(shù)量小于3個、切除范圍大的患者預(yù)后較好。參考文獻(xiàn)：zdil A,Tekneci AK,Dkümcü Z,et al.Pulmonary Metastasectomy of Sarcoma: Is the Ratio of Surgical Margin to Nodule Size a Prognostic Factor?Thorac Cardiovasc Surg 2018;:.DOI:10.1055/s-0038-1670688.綜上所述，我們可以總結(jié)：1、骨肉瘤肺部轉(zhuǎn)移后如果積極治療仍然有20-30%的五年生存率；2、肺部轉(zhuǎn)移灶的全部切除，是肺轉(zhuǎn)移骨肉瘤患者的最佳治療方法；3、轉(zhuǎn)移灶位于肺的外周、轉(zhuǎn)移灶數(shù)量較少、轉(zhuǎn)移灶直徑較小、肺部轉(zhuǎn)移發(fā)生較晚、不伴復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移灶的多次手術(shù)切除等是預(yù)后好的重要影響因素?？傊?，每一個肺轉(zhuǎn)移的肉瘤患者的情況都不一樣，都需要根據(jù)他/她的實際情況選擇個體化的治療方案。不拋棄、不放棄、不盲動才是正確的。