呼吸內(nèi)科

想必各位肺癌患者和家屬朋友們經(jīng)常會從病歷當中看到醫(yī)生對于疾病的診斷，往往是以下這樣的。這里紅色方框標示的部分，就是該患者疾病的分期。啥是分期？這一堆奇奇怪怪的字母和數(shù)字，又代表了什么意思呢？很多朋友分不清楚“分級”和“分期”的概念。所謂分級，一般指的是該腫瘤的惡性程度，是一個“質(zhì)”的概念，比如我們說一個“高級別神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤”，就是說它惡性程度高。而分期，實際上是一個與腫瘤的發(fā)生發(fā)展階段相關(guān)的概念。像任何事物一樣，惡性腫瘤的發(fā)生和發(fā)展也要經(jīng)歷其萌芽、發(fā)展、壯大和消亡的過程（只是在無外在干預(yù)的情況下，其消亡往往是以玉石俱焚的形式呈現(xiàn)）。顯而易見地，在腫瘤的不同發(fā)展階段，給人體帶來的影響、以及我們?nèi)ブ委熕姆绞讲槐M相同。比如在腫瘤的萌芽階段和發(fā)展的早期階段，由于病灶還很小，沒有任何的侵犯和壓迫，當然也幾乎不會有什么癥狀，因此通常是通過體檢發(fā)現(xiàn)，此時往往手術(shù)可達到根治的目的（這也是為什么腫瘤的早篩、早診、早治非常重要）。在發(fā)展的中期，腫瘤體積增大，其會在原發(fā)灶附近劃定一塊勢力范圍，占山為王，產(chǎn)生局部的侵犯、壓迫乃至于區(qū)域的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，此時會產(chǎn)生咳嗽、咯血、呼吸困難、顏面部腫脹等癥狀。此時情況最為復雜，可能需要多種治療手段的參與，藥物、手術(shù)、放療等，治療得當，也有一些患者可達到根治的目的。而如果以上的機會都錯過了，任其發(fā)展壯大，則此時腫瘤通過血液、淋巴循環(huán)轉(zhuǎn)移到其他器官，除了原發(fā)灶的癥狀，又會產(chǎn)生轉(zhuǎn)移部位的癥狀，如頭痛、骨痛等，更甚者消耗身體的養(yǎng)分從而導致體質(zhì)的衰微。此時野火燎原之勢已成，需要以全身性藥物治療為主，手術(shù)、放療等局部治療手段只在少數(shù)特定情況發(fā)揮作用?！侗怡o見蔡桓公》大家都學過，扁鵲所說的“疾在腠理，湯熨之所及也；在肌膚，針石之所及也；在腸胃，火齊之所及也；在骨髓，司命之所屬，無奈何也”。這其實就是樸素的關(guān)于疾病“分期”的概念。因此，確定腫瘤的分期，對于治療策略的制定，是至關(guān)重要的。如果把早誤判為晚，就可能失去根治機會；而把晚誤判為早，又會造成過度治療。在腫瘤醫(yī)學發(fā)展的歷史長河中，腫瘤學家們一直在尋找一種系統(tǒng)的方法，能夠準確地描述惡性腫瘤的發(fā)展階段、也就是分期。這個分期系統(tǒng)必須能夠明確體現(xiàn)腫瘤不同階段的預(yù)后差異，同時更能指導醫(yī)生進行治療決策。另外它必須作為一種通用的語言和符號系統(tǒng)，通過特定的術(shù)語和分類，使得不同醫(yī)療機構(gòu)、乃至于全球醫(yī)療專業(yè)人員能夠進行有效交流和溝通。于是到了1968年，由美國癌癥聯(lián)合委員會(AJCC，AmericanJointCommitteeonCancer)和國際抗癌聯(lián)盟(UICC，UnionforInternationalCancerControl)經(jīng)過長期醞釀而推出的第1版《惡性腫瘤TNM分類法》手冊誕生了。從此，“TNM分期”就成了全球腫瘤專業(yè)醫(yī)生統(tǒng)一的分期語言。它的呈現(xiàn)方式，就像我們開頭所展示的那張圖片。那么，究竟什么是“TNM分期”呢？由于惡性腫瘤最重要的擴散方式包括：1、原發(fā)灶的直接蔓延和侵犯；2、通過淋巴系統(tǒng)轉(zhuǎn)移；3、通過血液系統(tǒng)轉(zhuǎn)移。因此TNM分期主要由這三方面入手。"T"代表原發(fā)腫瘤（Tumor）的狀態(tài)（大小或侵犯范圍等），"N"代表區(qū)域淋巴結(jié)（Node）的受累情況，而"M"則表示是否有遠處轉(zhuǎn)移（Metastasis）。通過不同的T、N、M的組合，將惡性腫瘤分為不同的期別。通常總共有四個分期，即由羅馬數(shù)字表示的I、II、III、IV期，每個期別下又常有細分。通俗的講，對于肺癌而言，通常我們把I、II期歸入早期的范疇，III期歸入中期，IV期就是老百姓所講的晚期了。經(jīng)過幾十年的發(fā)展與更新，目前，臨床中廣泛使用的已經(jīng)是第八版TNM分期了，第九版也已公布，不久將正式啟用。講到這里，想必大家一定想知道肺癌TNM分期的實施細則，因此我把具體的第八版肺癌TNM分期貼在文末，供大家參考。但是提醒大家注意，分期是專業(yè)性很強的工作，有許多細節(jié)差之毫厘謬以千里，大家理解分期方式即可，具體的工作還是要交給醫(yī)生去做。最后再啰嗦一句，即便對于晚期肺癌，現(xiàn)在也有了很多極好的治療藥物和手段，晚期達到長生存的患者屢見不鮮。因此，無論分期達到幾期，切不可喪失治療信心，一定與醫(yī)生好好配合，打好這場攻堅戰(zhàn)。祝病友們治療順利！

上一篇推文，我們談了什么是“癌癥”，什么是“癌”，如果大家仔細閱讀了。應(yīng)該能對以下我說的有個概念：肺癌，全稱“原發(fā)性支氣管肺癌”，是起源于支氣管粘膜上皮的惡性腫瘤。等等，肺癌，怎么起源于支氣管粘膜上皮呢？這牽涉到肺的解剖結(jié)構(gòu)，大家知道，肺是一個含氣的空腔器官，它的骨架，就是各級的支氣管，從主支氣管到肺泡，總共24級，其形象就像一株倒立的大樹，我們形象地稱之為“支氣管樹”。這些管腔內(nèi)壁覆蓋著的，就是支氣管粘膜，由該層粘膜細胞起源的惡性腫瘤，就是“肺癌”。就像每一片樹葉都有其獨特的脈絡(luò)一樣，也沒有兩個完全相同的肺癌患者。但是我們還是可以把肺癌分成不同的類型和亞型，這些分類對于診斷、治療乃至預(yù)后判斷至關(guān)重要。在2021年的WHO胸部腫瘤分類中，可以歸入肺癌范疇的，不下十余種，更不用講其下的亞型。但是在臨床工作中，最具有實操價值的是，我們常宏觀地將肺癌分成“小細胞肺癌”和“非小細胞肺癌”，顧名思義，“非小細胞肺癌”就是除了小細胞肺癌之外多種肺癌類型的集合，其中最常見的，又當屬“肺鱗狀細胞癌（肺鱗癌）”和“肺腺癌”。所以，我把“小細胞肺癌”、“肺鱗癌”和“肺腺癌”稱作肺癌的“三惡魁”。接下來，就讓我們對此“三惡魁”做一速寫畫像。01小細胞肺癌既然以是否“小細胞肺癌”來分類，那么就讓我們先來認識一下小細胞肺癌。小細胞肺癌占所有肺癌的15%左右，其與吸煙行為高度相關(guān)，據(jù)報道，只有約2%左右的小細胞肺癌病理發(fā)生在從不吸煙者中（終生吸煙少于100支）。小細胞肺癌起源于支氣管粘膜上皮中的神經(jīng)內(nèi)分泌細胞，顯微鏡下呈圓形或卵圓形，通常小于正常細胞，故而得名。因而它其實也是一類最重要的肺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤。雖然在“三惡魁”中它所占的比重最低，但卻是最具侵襲性的一種。它生長迅速，倍增時間極短，且極易通過血液和淋巴系統(tǒng)傳播到身體的其他部位，就像是一場迅速蔓延的野火，需要立即采取行動來控制。小細胞肺癌通常發(fā)生在支氣管樹比較粗的分支里，這種位置往往是支氣管、血管、淋巴管、神經(jīng)的出入口，呈集束狀態(tài)，我們稱之為肺門?？梢钥闯觯伍T是肺的樞紐。這種生長在支氣管比較粗的分支里，靠近肺門位置的肺癌，我們稱之為中央型肺癌。小細胞肺癌不但是中央型的，還特別喜歡往縱隔（左右肺之間，內(nèi)有心臟、出入心臟的大血管、食管等重要器官和結(jié)構(gòu)）里鉆，形成縱隔、肺門處的巨大腫塊。既然在樞紐處，就難免壓迫重要的支氣管、血管等結(jié)構(gòu)，因此常出現(xiàn)一些壓迫、阻塞癥狀，典型的如咳嗽、喘息、呼吸困難，顏面部水腫等。小細胞肺癌還會因其神經(jīng)內(nèi)分泌細胞來源的特性，出現(xiàn)一些由于癌細胞異常分泌某些生物活性物質(zhì)所導致的癥狀，如低鈉血癥、肌無力等，我們稱之為“副瘤綜合征”。小細胞肺癌由于極容易發(fā)生轉(zhuǎn)移，分期但凡偏晚一點，術(shù)后復發(fā)率就很高，因此能從手術(shù)當中獲益的患者非常少。指南中只推薦腫瘤直徑不超過5cm，且無淋巴結(jié)及遠處轉(zhuǎn)移的患者接受手術(shù)治療，但在臨床中，這樣的小細胞肺癌患者是非常少見的。??但另一方面，小細胞肺癌對于化、放療特別敏感，因此一些早期發(fā)現(xiàn)的患者經(jīng)常能通過化放療聯(lián)合治療得到治愈。而晚期患者目前通常采取化療聯(lián)合免疫治療的方式。02肺鱗狀細胞癌肺鱗癌曾經(jīng)是最常見的肺癌類型，但從20世紀70年代以來，肺鱗癌的發(fā)病率變化不大甚至有所下降，而肺腺癌的發(fā)病率迅速上升（可能與控煙、過濾嘴香煙的廣泛應(yīng)用、空氣污染等有關(guān)），所以目前肺鱗癌僅次于肺腺癌，成為第二常見的肺癌類型，約占肺癌的25%-30%。很顯然，肺鱗狀細胞癌是鱗狀細胞形成的癌癥。但是，實際上支氣管粘膜上皮并無鱗狀細胞覆蓋，是由柱狀上皮細胞、基底細胞等反復受化學性刺激（如吸煙等）或慢性炎癥刺激而轉(zhuǎn)化為鱗狀細胞，這個過程稱之為“鱗狀上皮化生”，可成為肺鱗癌的發(fā)生基礎(chǔ)。由此可見，肺鱗癌與吸煙的關(guān)系也相當密切，大概90%的肺鱗癌患者有長期吸煙史。肺鱗癌類似于小細胞肺癌，通常也表現(xiàn)為中央型肺癌，但是肺鱗癌的生長重點似乎放在了原發(fā)灶的生長上，轉(zhuǎn)移發(fā)生的相對較慢。所以臨床中當我們發(fā)現(xiàn)一個中央型的大腫塊，卻還沒有發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移的時候，就會懷疑其為肺鱗癌。既然是中央型肺癌，那么它自然也常引起阻塞、壓迫相關(guān)的癥狀，尤其需要注意的是，由于肺門處血管豐富、原發(fā)灶較大中央容易壞死空洞等原因，肺鱗癌更容易出現(xiàn)咯血。早期肺鱗癌的治療以手術(shù)為主。不能手術(shù)的中期（局部晚期）患者通常進行化、放聯(lián)合治療，有條件的再進行免疫鞏固治療。晚期的主要治療手段為化療和免疫治療。肺鱗癌患者匹配上靶向治療藥物的可能性很小，因此在肺鱗癌患者的治療序列中，靶向治療很少出現(xiàn)。03肺腺癌最后壓軸出場的，是肺腺癌，由于前面已經(jīng)提到的原因，肺腺癌目前已經(jīng)成為肺癌中發(fā)病率最高的類型，約占所有肺癌的40%-55%。傳統(tǒng)上認為，肺腺癌與吸煙的相關(guān)性比較小，也的確，不吸煙的女性患者多是肺腺癌。但是我已經(jīng)一再表述了，過濾嘴香煙的出現(xiàn)使得吸煙導致的肺腺癌比例升高，同時，有研究顯示，女性肺腺癌的上升趨勢與二手煙有密切的關(guān)系。所以我們不能簡單的認為肺腺癌與吸煙無關(guān)。肺腺癌主要起源于II型肺泡上皮細胞，顧名思義，這種細胞通常表達在肺泡上皮中，肺泡位于支氣管樹的末端，相當于樹葉部分。所以，大部分的肺腺癌遠離中央，位于肺的外周部分，屬于所謂的“周圍型肺癌”。正因為此，與小細胞肺癌和肺鱗癌相比，它直接引起的壓迫、阻塞相關(guān)癥狀較少。但是，它更容易出現(xiàn)血行轉(zhuǎn)移，常常會在原發(fā)灶還比較小的時候，就已經(jīng)出現(xiàn)其他器官的轉(zhuǎn)移了。那么這些轉(zhuǎn)移灶，就可能引起相關(guān)的癥狀，如頭痛、骨痛等等。與肺鱗癌的治療相比，肺腺癌的治療除了手術(shù)與化放療之外，有其獨特之處。其一是我國50%以上的肺腺癌患者存在可供靶向治療的驅(qū)動基因突變，因此靶向治療是肺腺癌治療的重要組成部分；其二有些肺腺癌能用的藥物，鱗癌很少用，如培美曲塞（鱗癌效差）、貝伐珠單抗（咯血風險）。以上就是關(guān)于肺癌“三惡魁”的扼要畫像，以讓大家對于這三種肺癌主要類型有一直觀的認識，篇幅所限，癥狀、治療等都難免掛一漏萬，細節(jié)問題，還請咨詢專業(yè)醫(yī)生。祝大家身體健康，人間無癌。

前些日子，有一位ALK融合基因陽性的肺癌患者來門診隨訪，她剛服用恩沙替尼1個月，腫瘤相關(guān)的癥狀得到了明顯的改善，影像學顯示疾病也控制得非常好，但她告訴我出現(xiàn)了一個新的問題，就是經(jīng)常出現(xiàn)明顯的瘙癢。其瘙癢以背部為主，她掀起衣服，沒有明顯的皮疹，但是背上有很多的抓痕。根據(jù)CTCAE分級，其嚴重程度至少達到了二級。那么瘙癢是否與恩沙替尼有關(guān)呢？讓我們來看一下恩沙替尼的說明書：說明書中提示，恩沙替尼瘙癢的發(fā)生率為28%，大部分為1-2級，達到3級的僅2.4%。同時也在腳注中提示，這包括了全身瘙癢、眼部的瘙癢以及皮疹合并的瘙癢。其實皮膚的不良反應(yīng)，ALK-TKI與EGFR-TKI相比，已經(jīng)非常輕了。在目前的幾種ALK-TKI中，其不良反應(yīng)譜各有偏重，其中恩沙替尼消化道反應(yīng)、膽紅素升高等都比較輕微，但其皮疹發(fā)生率是相對較高的，臨床中見到的瘙癢，多與皮疹相關(guān)，像此例患者這么嚴重的大面積單純瘙癢還是比較少見的。其實很多的靶向藥物都有可能導致瘙癢，我們再來看兩種臨床中比較常見的靶向藥物。第三代EGFR-TKI奧希替尼，皮膚不良反應(yīng)已經(jīng)非常輕微了，但還是有13%1-2級瘙癢的發(fā)生率。安羅替尼，肺癌中最常用的MKI（多靶點TKI）類藥物，沒有給出具體的發(fā)生率，但也在“常見”的范疇。那么靶向藥物引起瘙癢的機制是什么呢？在靶向藥物的皮膚不良反應(yīng)方面，之前對于EGFR-TKI導致皮疹的研究比較多，通常認為其本質(zhì)是一個炎癥性反應(yīng)。但是像這種單純瘙癢的機制是什么，現(xiàn)在恐怕還是說不清道不明的，甚至拋去“腫瘤患者”、“靶向藥物所導致”這些背景不談，關(guān)于“瘙癢”本身的機制現(xiàn)在也并非完全明確。但是否可以做一下合理推斷，從以下幾個角度去考慮問題：1、某種程度上的變態(tài)反應(yīng)，也就是過敏反應(yīng)。藥物作為過敏原，誘發(fā)肥大細胞脫顆粒，釋放組胺等經(jīng)典的瘙癢介質(zhì)。組胺在許多瘙癢癥中發(fā)揮著核心作用，瘙癢的一種分類方式就是“組胺能瘙癢”和“非組胺能瘙癢”。但我們知道典型的過敏反應(yīng)往往是急性的，多數(shù)伴隨一些紅斑、風團、丘疹等皮膚異常。類似上述患者慢性、單純的瘙癢，并不典型。但仍不排除組胺的釋放，在其中發(fā)揮了一定的作用。2、炎癥性反應(yīng)，類似EGFR-TKI誘發(fā)皮疹。靶向藥物引起促炎因子、趨化因子上調(diào)，使中性粒細胞、巨噬細胞涌入，釋放炎癥遞質(zhì)，誘發(fā)瘙癢。3、靶向藥物通過某種機制導致皮膚干燥（比如以EGFR為靶點的藥物，干擾角質(zhì)細胞增殖、分化、遷移，導致干燥）。干燥意味著皮膚表面的皮脂膜（也就是皮膚表面的油脂形成的膜）功能受損，一旦皮脂膜受損，皮膚就更容易受到外界的物理和化學刺激，導致瘙癢。所以即便是普通人，在冬天皮膚干燥時，也容易感覺到瘙癢，老年人尤甚。所以北方、冬天、老年人，也是靶向藥物所致瘙癢的好發(fā)關(guān)鍵詞。4、目前已知5-羥色胺和P物質(zhì)是瘙癢發(fā)生過程中重要的神經(jīng)遞質(zhì)，當然作為腫瘤科醫(yī)生，我們最熟悉的還是它們作為誘發(fā)惡心嘔吐神經(jīng)遞質(zhì)的身份，那么既然許多靶向藥物或多或少也有一些消化道反應(yīng)，這二者之間是否有內(nèi)在的聯(lián)系呢？以上僅為個人推測，有待大佬們揭示或駁斥。以下生活醫(yī)囑往往容易受到忽視，其實非常重要。1、前面我們提到，皮膚干燥可能是瘙癢的重要誘因。所以洗澡不宜過頻，尤其是冬季、北方、老年人，《中國皮膚清潔指南（2016）》指出，“老年人由于代謝活動低下，皮膚多干燥”，“在寒冷又干燥的地區(qū)，活動少的老年人洗澡頻率可適當延長到1~2周1次”；2、洗澡水溫不宜過高，建議37-39℃，否則容易將皮膚上的油脂過度洗脫，加重干燥，而且水溫過高本身也會加重瘙癢，因為神經(jīng)末梢在溫度增高的情況下敏感性會增加，就像吃了辣以后越喝熱水越辣一樣；3、盡量少用皮膚清潔產(chǎn)品即香皂、沐浴液等，用清水清洗即可，如果皮膚經(jīng)常暴露于強力的清洗劑-特別是寒冷的冬季—可帶走皮膚表面的蛋白質(zhì)和油脂，從而削弱皮膚的屏障功能。皂類過度使用，也可導致角質(zhì)層內(nèi)的脂質(zhì)構(gòu)成和結(jié)構(gòu)改變，引起干燥；4、無論是否洗澡，建議每天涂抹保濕劑，推薦含尿素的保濕產(chǎn)品，在瘙癢處，可用藥用的“尿素維生素E乳膏”。?1、保濕劑，如上所述；2、可以帶來皮膚清涼感的藥物，比如薄荷醇，可以通過激活a-δ冷傳入神經(jīng)來緩解瘙癢，市面上有一些復方薄荷腦軟膏，可以起到這樣的效果；還有大家所熟知的爐甘石洗劑，也是可以通過帶來清涼感緩解瘙癢；3、表面麻醉藥物，比如含利多卡因或普魯卡因的外用藥物，比如很多人小時候蚊蟲叮咬后常用的“綠藥膏”，就是“林可霉素利多卡因凝膠”；對于范圍比較廣泛的瘙癢，利多卡因氯己定氣霧劑可能是一種比較好的選擇。4、外用糖皮質(zhì)激素，比如糠酸莫米松乳膏、丁酸氫化可的松乳膏等，雖然糖皮質(zhì)激素沒有直接的止癢作用，但是具有抗炎作用，在一些研究中證實，可以用來緩解慢性瘙癢，但是由于長期、大量使用糖皮質(zhì)激素可能誘發(fā)或加重局部感染，導致皮膚萎縮、毛細血管擴張、激素依賴及反跳等不良反應(yīng)，建議用于其他藥物無效時，尤其是類似上述這位患者，瘙癢面積比較大，大面積應(yīng)用更應(yīng)謹慎。1、由于組胺是最重要的導致瘙癢的遞質(zhì)，所以首當其沖的就是抗組胺藥物，作為組胺能瘙癢和機制不明慢性瘙癢的一線用藥，目前常用的是第二代抗組胺藥物氯雷他定和西替利嗪，中樞抑制弱，嗜睡發(fā)生率低；2、抗癲癇藥物加巴噴丁、普瑞巴林等，在腫瘤內(nèi)科我們經(jīng)常用于緩解神經(jīng)病理性疼痛，但也已經(jīng)有研究證實其對于慢性瘙癢具有緩解作用，因其可通過提高感知瘙癢的神經(jīng)元興奮閾值，減輕中樞敏感度，產(chǎn)生神經(jīng)抑制效應(yīng)。2019年歐洲《慢性瘙癢指南》推薦將加巴噴丁和普瑞巴林用于神經(jīng)性慢性瘙癢和慢性腎臟病相關(guān)的瘙癢癥，并建議用其治療難治性慢性瘙癢和來源未明的瘙癢。對于靶向藥物引起的瘙癢，我們還需要進一步觀察其療效。因此目前建議二線應(yīng)用。3、抗抑郁藥物如多慮平（多塞平），不但可以拮抗組胺H1、H2受體，還可以抑制5-羥色胺再攝?。ㄇ懊嫣岬?，5-羥色胺也是導致瘙癢的遞質(zhì)之一），但在靶向藥物引起的瘙癢中積累的證據(jù)有限，建議僅適用于其他止癢藥物無效的情況。4、NK-1抑制劑，因為前面提到P物質(zhì)也是引起瘙癢的重要遞質(zhì)，因此我們常用于止嘔的NK-1抑制劑也具有抑制瘙癢的潛能，已經(jīng)有研究證實口服阿瑞匹坦125mgD1、80mgD3、80mgD5，1周后可以顯著改善洛替尼、西妥昔單抗、帕尼單抗、舒尼替尼、吉非替尼、伊馬替尼等靶向藥物引起的瘙癢。5、糖皮質(zhì)激素，除了局部應(yīng)用之外，對于強烈、廣泛的瘙癢，應(yīng)用其他治療無效時，可以應(yīng)用0.5-2mg/Kg的糖皮質(zhì)激素。?當然，在基于充分的處理瘙癢仍嚴重時，意味著患者無法耐受當前的靶向藥物治療，減量、停藥、換藥也是我們的重要手段。