消化內(nèi)科

在人體的胸腔與腹腔之間，有一膈肌，它將胸腹腔分開(kāi)。和所有臟器一樣，膈肌也有神經(jīng)支配，既可接受各種刺激，也可接受“上級(jí)神經(jīng)”命令而收縮。膈肌突然收縮，繼之喉頭立即關(guān)閉，有時(shí)軟腭及輔助呼吸肌也配合而收縮，這些都被延髓中樞所協(xié)調(diào)，于是打嗝就產(chǎn)生了?！按蜞谩边@個(gè)通俗稱呼很形象，不但描述了癥狀，也告訴我們產(chǎn)生這種癥狀的直接臟器——膈。頑固性呃逆的治療應(yīng)注意以下幾點(diǎn)：①積極治療原發(fā)??；②針對(duì)不同個(gè)體，選擇適宜的治療方法；③強(qiáng)調(diào)中西醫(yī)結(jié)合治療。一般療法深吸氣后屏氣法采用深吸氣后迅速用力屏氣或以紙袋置于鼻口周?chē)?，造成局部二氧化碳增高的小環(huán)境，以達(dá)到通過(guò)增加二氧化碳的濃度來(lái)刺激呼吸中樞，消除病理性興奮的目的。指壓耳輪腳法患者取仰臥位，術(shù)者位于患者的頭頂側(cè)或面對(duì)患者，用兩個(gè)大拇指腹同時(shí)按壓患者兩側(cè)耳輪腳，由輕到重，持續(xù)加壓直到呃逆終止。按壓雙眼球法患者閉目，術(shù)者將雙手拇指置于患者雙側(cè)眼球上，按順時(shí)針?lè)较蜻m度揉壓眼球上部，直到呃逆停止。此法多用于上腹部手術(shù)患者，但青光眼、高度近視患者忌用，心臟病患者慎用。吞食煙霧法用一較長(zhǎng)的圓形硬紙空盒，一端開(kāi)口，用火點(diǎn)燃紙屑，放入盒內(nèi)，使其熄滅產(chǎn)生煙霧，立即將紙盒開(kāi)口緊壓患者口唇周?chē)?，留出鼻孔，囑患者張口如吃食物?dòng)作，把煙霧吞咽下去，但忌用抽吸的方法，1~2分鐘呃逆即可停止。牽舌法患者取仰臥位、半臥位或端坐位，全身放松，伸出舌頭，操作者用濕毛巾或消毒濕紗布包住患者舌頭，雙手握住向外牽拉，以患者稍有痛感為度，持續(xù)30秒左右，松手使舌體復(fù)位。干擾法干擾正常呼吸，如囑患者打噴嚏、咳嗽、屏氣或過(guò)度換氣或用一吸痰管沿鼻腔刺激等。藥物治療西藥治療氯丙嗪??氯丙嗪是美國(guó)FDA唯一批準(zhǔn)的用于治療頑固性呃逆的藥物，通過(guò)拮抗中樞多巴胺受體而發(fā)揮作用。但有許多副作用：低血壓、尿潴留、青光眼、躁狂。由于這些副作用，臨床上氯丙嗪已不作為一線用藥。臨床使用劑量一般為一天4次，每次25mg，有需要可適當(dāng)增加到50mg。多慮平　該藥具有降低迷走神經(jīng)張力，抑制膈肌痙攣的作用，可用于治療由胃腸脹氣、消化道腫瘤、腦炎、腦梗死等疾病引起的頑固性呃逆。其用法是25mg/次，1~2次/日，口服。另外，有規(guī)律發(fā)作的頑固性呃逆患者可在呃逆發(fā)作前0.5小時(shí)服用該藥。利多卡因　該藥具有調(diào)節(jié)植物神經(jīng)功能、降低膈神經(jīng)興奮性的作用，可用于治療由胃腸脹氣、消化道腫瘤等疾病引起的頑固性呃逆。其用法是將50~100mg的利多卡因加入到5%的葡萄糖溶液40~100ml中靜脈注射。靜脈注射利多卡因能有效終止術(shù)后病人的呃逆反應(yīng)。但對(duì)有心血管和神經(jīng)系統(tǒng)基礎(chǔ)疾病的病人要慎用，可能會(huì)引發(fā)毒性反應(yīng)。膠囊制劑對(duì)于反射弧的作用更有效，副反應(yīng)的研究和控制也更良好，但要注意膠囊制劑誤吸入呼吸系統(tǒng)的風(fēng)險(xiǎn)。????巴氯酚芬??在幾個(gè)小型的對(duì)照試驗(yàn)和病例系列研究中，5mg/次、每天2次~20mg/次、每天3次的劑量能有效地緩解呃逆。巴氯酚是通過(guò)阻滯中樞的突觸傳遞從而發(fā)揮抗呃逆的作用。不良反應(yīng)包括譫妄、鎮(zhèn)靜、共濟(jì)失調(diào)和眩暈。在腎衰竭的病人中容易產(chǎn)生巴氯酚相關(guān)性譫妄。????乙酰唑胺?乙酰唑胺又叫醋氮酰胺。該藥具有抑制迷走神經(jīng)和膈神經(jīng)的作用，可用于治療由肝硬化、腹部腫瘤、肺心病和腦梗死等疾病引起的頑固性呃逆。其用法是0.25~0.5g/次，5次/日，口服。需要注意的是，個(gè)別患者在服用該藥后可出現(xiàn)輕度的頭暈、困倦等癥狀，但停藥后這些癥狀即可消失。磷酸可待因　該藥具有解除膈肌痙攣的作用，可用于治療由尿毒癥、肝硬化、胃癌、急性胃炎、腦梗死等疾病引起的頑固性呃逆。頑固性呃逆患者在首次服用該藥時(shí)可先服用0.03g，然后觀察0.5小時(shí)，0.5小時(shí)后若呃逆的癥狀沒(méi)有減輕，可加服該藥0.03g，然后再觀察6小時(shí)，6小時(shí)后若呃逆的癥狀已消失，可不必再服藥；6小時(shí)后若呃逆的癥狀僅為減輕或仍無(wú)好轉(zhuǎn)的跡象，那么該患者就應(yīng)連續(xù)服用此藥2~3天，3次/日口服，0.03g/次?！　》哙ご肌≡撍幘哂墟?zhèn)靜的作用，可用于治療由各種腦血管疾病引起的頑固性呃逆。其用法：2次/日，口服，5mg/次，可連服2~3天。利他林　該藥具有抑制膈神經(jīng)興奮的作用，可用于治療由胃腸脹氣、腦炎、腦梗死等疾病引起的頑固性呃逆。其用法是肌內(nèi)注射利他林注射液20mg/次，可反復(fù)注射，2次注射的間隔時(shí)間應(yīng)>2小時(shí)。需要注意的是，高血壓、青光眼和癲癇病患者應(yīng)禁用此藥?！　∪A蟾素?該藥可調(diào)節(jié)人體的中樞神經(jīng)系統(tǒng)，并有一定的抗腫瘤作用，可用于治療由胃癌、肝癌、冠心病、腦梗死、肺心病等疾病引起的頑固性呃逆。其用法是肌內(nèi)注射華蟾素注射液2~4ml/次，2~3次/日。普通患者可在呃逆癥狀停止后的3天內(nèi)停藥，癌癥患者則應(yīng)連續(xù)注射該藥2~4個(gè)月。硝苯地平　該藥具有抑制膈神經(jīng)興奮的作用，可用于治療由胃腸脹氣、胸膜炎、肺炎和酒精中毒等疾病引起的頑固性呃逆。其用法是將藥物咬碎后舌下含服，含服10mg/次，2次/日。但容易導(dǎo)致低血壓，特別是在低容量的病人身上使用更加要謹(jǐn)慎。????聯(lián)合用藥??有病例報(bào)道稱聯(lián)合用藥可明顯改善藥物的臨床療效，如巴氯酚和奧美拉唑，加巴噴丁和西沙比利，或者以上四種藥物聯(lián)用都可取得較好療效。西沙比利由于其嚴(yán)重的副作用已很少用。在臨床上聯(lián)合用藥必須考慮到各自的副反應(yīng)，特別是在有基礎(chǔ)疾病且長(zhǎng)期服用其他藥物的患者群體上。中藥治療頑固性呃逆僅用西藥治療有時(shí)療效不佳或無(wú)效，或當(dāng)時(shí)有效后易復(fù)發(fā)，而中西醫(yī)結(jié)合治療，遠(yuǎn)期治療效果滿意。中藥治療應(yīng)辨證寒熱虛實(shí)及兼癥，治以和胃、降逆、平呃為主，兼以補(bǔ)虛攻實(shí)、溫寒清熱、活血化瘀、疏肝解郁等。代表性的方劑有旋覆代赭湯加減、丁香柿蒂湯加減、血府逐瘀湯加減。經(jīng)穴療法針灸療法　針灸療法治療頑固性呃逆，常能取得較好療效?！　⊙ㄎ蛔⑸浏煼ā?jù)報(bào)道，取雙側(cè)膈俞、內(nèi)關(guān)、足三里穴，經(jīng)提、插、捻、轉(zhuǎn)等手法，回抽無(wú)血后緩慢注入氯丙嗪，總有效率為96%；有學(xué)者治療頑固性呃逆患者50例，經(jīng)雙后溪穴注射氟哌啶醇2.5mg，并靜脈注射麻黃素15mg，加用東莨菪堿療法（入睡前靜脈注射東莨菪堿1.2mg），結(jié)果治療1次呃逆消失20例，總有效率96%。還有一種方法是取雙側(cè)內(nèi)關(guān)、足三里穴，用柿蒂湯配合異丙嗪注射，總有效率96.42%。手術(shù)與物理治療方法超聲引導(dǎo)下的膈神經(jīng)傳出支阻滯對(duì)卒中后頑固型呃逆有良好的效果。若膈神經(jīng)阻滯失敗，則通過(guò)神經(jīng)刺激阻滯迷走神經(jīng)左升支。激光治療也被證實(shí)有一定的療效，可能與促進(jìn)局部血液循環(huán)有關(guān)。

對(duì)于活檢，一些患者也存有誤解，認(rèn)為活檢就是有了問(wèn)題了，甚至是嚴(yán)重的疾病，導(dǎo)致心情不好，極度抑郁。實(shí)際上，胃腸鏡是為了早期發(fā)現(xiàn)病變，但早期消化道腫瘤在胃腸鏡下一般表現(xiàn)為潰瘍、隆起、糜爛、粘膜異常等，僅憑肉眼難以明確其性質(zhì)，一定要取活檢送病理檢查，才能明確疾病的性質(zhì)的。第一，什么是活檢？活檢是一種病理學(xué)檢查。在胃腸鏡檢查中，對(duì)于一些可疑的消化道病變，可以使用活檢鉗取得這些病變的粘膜標(biāo)本，然后對(duì)標(biāo)本進(jìn)行病理學(xué)檢測(cè)，以鑒別病變的性質(zhì)，評(píng)估良性惡性，為胃腸鏡的診斷提供病理依據(jù)。第二，哪些情況需要活檢？如果在胃腸鏡下看到明顯的潰瘍、糜爛或者腫塊，通常都是要病理活檢，從而明確性質(zhì)和問(wèn)題：比如，潰瘍是良性還是惡性，腫塊是息肉還是腫瘤，息肉是炎性息肉、增生性息肉還是腺瘤性息肉，胃腸黏膜的炎癥程度是否伴有腸上皮化生或者不典型增生，腸化以及不典型增生的程度如何等。另外，胃黏膜有明顯萎縮、腸化的表現(xiàn)，或者存在胃腸癌家族史的患者，也常常需要病理活檢。第三，取活檢會(huì)不會(huì)很疼？不用過(guò)于擔(dān)心，因?yàn)槿』顧z的過(guò)程是用活檢鉗夾取胃內(nèi)黏膜去進(jìn)行病理化驗(yàn)，夾取的組織僅有幾毫米，創(chuàng)傷非常小，患者不會(huì)有明顯疼痛的感覺(jué)，創(chuàng)面也會(huì)很快修復(fù)。第四，做胃腸鏡活檢后的注意事項(xiàng)①通常休息2小時(shí)，2小時(shí)之內(nèi)不要進(jìn)食，2小時(shí)后可以進(jìn)流食易消化食物，如牛奶、稀飯、面條之類(lèi)；②不要進(jìn)食辛辣、刺激性食物，不要喝酒；③避免劇烈運(yùn)動(dòng)；④注意大便顏色的改變，如果大便顏色發(fā)黑，或呈柏油樣大便，要引起重視，可能是一種活動(dòng)性出血，及時(shí)到醫(yī)院復(fù)查，在醫(yī)生專(zhuān)業(yè)指導(dǎo)下進(jìn)行檢查、排除和治療。

免疫系統(tǒng)用藥靶點(diǎn)梳理01T細(xì)胞重要靶點(diǎn)IL2R、IL6R、IL17、JAK1/TYK2是主要開(kāi)發(fā)方向。?針對(duì)T細(xì)胞的靶點(diǎn)包括白細(xì)胞介素（IL）類(lèi)、TNF-α、CD40/CD40L及JAK家族等。其中白細(xì)胞介素（IL）類(lèi)靶點(diǎn)包括IL1、IL2、IL6、IL17及IL23等。針對(duì)細(xì)胞表面受體及分泌性細(xì)胞因子（IL及其受體、TNF-α以及ITG等），通常開(kāi)發(fā)抗體類(lèi)藥物作為治療手段；而細(xì)胞內(nèi)的蛋白靶點(diǎn)（JAK家族、PDE4以及AHR）通常以小分子抑制劑作為治療手段。圖1?T細(xì)胞免疫靶點(diǎn)關(guān)系和抑制劑開(kāi)發(fā)02體液免疫重要靶點(diǎn)針對(duì)B細(xì)胞的靶點(diǎn)包括CD20、補(bǔ)體系統(tǒng)以及FcRn等。其中CD20蛋白位于B細(xì)胞質(zhì)膜表面，針對(duì)CD20的抗體能直接誘導(dǎo)免疫系統(tǒng)對(duì)于B細(xì)胞的殺傷，在血液瘤和自身免疫病治療中有廣泛應(yīng)用。FcRn位于內(nèi)皮細(xì)胞表面，能夠結(jié)合并延長(zhǎng)引起自身免疫性疾病的抗體的半衰期。通過(guò)單抗靶向補(bǔ)體系統(tǒng)的蛋白，可以減少補(bǔ)體系統(tǒng)對(duì)自身組織細(xì)胞的殺傷。圖3?B細(xì)胞免疫靶點(diǎn)關(guān)系和抑制劑開(kāi)發(fā)03自身免疫疾病主流靶點(diǎn)表1?自身免疫疾病主流靶點(diǎn)IL-1增強(qiáng)T細(xì)胞的局部再活化，提高效應(yīng)功能發(fā)揮自免性腦脊髓膜炎中，免疫細(xì)胞產(chǎn)生IL-1β，與其受體IL-1R1結(jié)合，促進(jìn)可溶性趨化因子（CCL2,CXCL1,CXCL2,CXCL5）和細(xì)胞因子（IL-6,G-CSF和GM-CSF）表達(dá)，血腦屏障通透性增加，并刺激產(chǎn)生更多IL-1β，從而形成一個(gè)正反饋回路，可增強(qiáng)T細(xì)胞的局部再活化及其效應(yīng)功能的發(fā)揮。圖1?IL-1β作為自免性疾病藥物靶點(diǎn)的作用通路IL-2對(duì)T細(xì)胞活化起雙重作用IL-2是第一個(gè)被分子克隆的細(xì)胞因子，對(duì)T細(xì)胞的增殖和效應(yīng)細(xì)胞和記憶細(xì)胞的產(chǎn)生至關(guān)重要，其最早的治療應(yīng)用是增強(qiáng)癌癥患者的免疫反應(yīng)。近來(lái)，使用IL-2、針對(duì)IL-2的單克隆抗體或IL-2變體的療法正在開(kāi)發(fā)中，其通過(guò)增加Treg細(xì)胞的數(shù)量和功能以調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞的數(shù)量和功能，從而治療自身免疫性疾病。圖2?IL-2在自免性疾病中對(duì)T細(xì)胞活化的雙重作用IL-6、IL-6R多個(gè)藥物上市，研究前景廣泛西魯庫(kù)單抗、司妥昔單抗、奧洛組單抗、克拉扎珠單抗通過(guò)與IL-6結(jié)合從而抑制其信號(hào)通路。而托珠單抗、沙利魯單抗則直接作用于IL-6受體。圖3?IL-6、IL-6R作為自免性疾病藥物靶點(diǎn)的作用機(jī)制IL-4與IL13共享部分受體，相關(guān)抗體可同時(shí)抑制兩者IL-4Rα是IL-4與IL-13信號(hào)通路中的重要組成部分，參與這兩種白細(xì)胞介素的受體組裝（圖中藍(lán)色部分）。IL-4Rα在免疫反應(yīng)中主要激活JAK-STAT通路，引起Th等的活化。1-3型IL-4受體以及1型IL-13受體均有IL-4Rα作為組分。在哮喘、系統(tǒng)性紅斑狼瘡以及特應(yīng)性皮炎等多種免疫疾病中均有參與。同樣，IL-13Rα1（圖中紅色部分）也參與多種受體裝配。一般而言，造血系統(tǒng)中的免疫細(xì)胞表達(dá)1型IL4受體較多，而血液循環(huán)細(xì)胞及組織駐留細(xì)胞主要表達(dá)2型IL4受體。IL-4更多地在造血系統(tǒng)中發(fā)揮作用，也促進(jìn)Th2型免疫反應(yīng)和B細(xì)胞的活化。而IL-13主要激活外周組織中的細(xì)胞，在調(diào)節(jié)上皮細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的抗炎反應(yīng)中起作用。這也是作用于游離IL-4藥物較少的原因之一。知名免疫類(lèi)藥物度普利尤單抗即是以IL-4Rα為靶點(diǎn)。同靶點(diǎn)藥物還有司普奇拜單抗、曼多奇單抗和QX005N等。而來(lái)金珠單抗等特異性結(jié)合可溶性IL-13的藥物，也是通過(guò)阻斷IL-4Rα而抑制免疫反應(yīng)，在治療特應(yīng)性皮炎等方面發(fā)揮作用。圖4?IL-4、IL-13及其受體作為自免性疾病藥物靶點(diǎn)的作用機(jī)制IL-12、IL-17、IL-23個(gè)藥物上市，研究前景廣泛烏司奴單抗通過(guò)與IL-12、IL-23的p40蛋白結(jié)合，古塞奇尤單抗、替拉珠單抗、瑞莎珠單抗、布雷庫(kù)單抗、米吉珠單抗通過(guò)與IL-23的p19蛋白結(jié)合，從而阻斷其信號(hào)通路，抑制Th1、Th17細(xì)胞的分化。蘇金單抗、依奇珠單抗與IL-17結(jié)合以阻止其與IL-17R結(jié)合，布達(dá)魯單抗則通過(guò)與IL-17競(jìng)爭(zhēng)受體，從而抑制該信號(hào)通路下游。從目前的藥物臨床開(kāi)發(fā)成果來(lái)看，靶向p19的藥物如匹康奇拜單抗和古塞奇尤單抗，效果好于靶向p40的烏司奴單抗。圖5?IL-12、IL-17、IL-23作為自免性疾病藥物靶點(diǎn)的作用機(jī)制TNF-α最早成藥的靶點(diǎn)，市場(chǎng)潛力挖掘相對(duì)充分α腫瘤壞死因子（TNF-α）是一種主要由單核-巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的促炎細(xì)胞因子，廣泛參與并激活機(jī)體的免疫反應(yīng)。TNF-α不適當(dāng)或過(guò)度激活與慢性炎癥有關(guān)，并導(dǎo)致自身免疫性疾病的發(fā)展。針對(duì)TNF-α的藥物主要為以阿達(dá)木單抗為首的各類(lèi)單克隆抗體，廣泛用于包括強(qiáng)直性脊柱、銀屑病和炎癥性腸病等自身免疫疾病的治療。由于該類(lèi)藥物大部分開(kāi)發(fā)時(shí)間較早，專(zhuān)利多已過(guò)期，市面上出現(xiàn)了大量仿制藥競(jìng)爭(zhēng)。圖6?TNF-α類(lèi)藥物作用機(jī)制JAK新藥研發(fā)不斷加速，巨大潛力正在兌現(xiàn)JAK家族激酶包括JAK1/2/3以及TYK2四位成員，主要通過(guò)激活下游STAT家族促進(jìn)細(xì)胞存活與增殖。JAK家族能夠刺激T細(xì)胞的存活與免疫功能，是自身免疫疾病治療中的重要靶點(diǎn)。從十余年前首個(gè)JAK抑制劑托法替布開(kāi)始，許多新藥不斷涌現(xiàn)，造就了百花齊放的競(jìng)爭(zhēng)格局。其治療領(lǐng)域包括斑禿、銀屑病、特應(yīng)性皮炎、炎癥性腸病和類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等。圖7?JAK類(lèi)抑制劑作用機(jī)制ROCK2自免領(lǐng)域小眾靶點(diǎn)，獨(dú)具特色ROCK2為Rho蛋白相關(guān)激酶的一種亞型。在T細(xì)胞中，與JAK家族成員類(lèi)似地激活STAT3蛋白，刺激T細(xì)胞的增殖和免疫反應(yīng)。目前，ROCK2抑制劑在自身免疫病相關(guān)領(lǐng)域用于移植物抗宿主病的治療。圖8?ROCK2抑制劑作用機(jī)制CD20靶點(diǎn)常青樹(shù)，廣泛應(yīng)用于免疫系統(tǒng)疾病治療CD20是一種在B細(xì)胞表面高度表達(dá)的糖蛋白。抗CD20抗體可通過(guò)抗體、T細(xì)胞或是程序性死亡等方式較為特異地殺傷B細(xì)胞，因此在血液瘤及自身免疫病等領(lǐng)域被廣泛開(kāi)發(fā)及應(yīng)用。自1997年利妥昔單抗上市以來(lái)，已經(jīng)出現(xiàn)了大量相關(guān)靶點(diǎn)的新藥及仿制藥?？捎糜谔彀挴?、狼瘡腎炎和類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等疾病的治療。圖9?CD20類(lèi)藥物作用機(jī)制FcRn重癥肌無(wú)力領(lǐng)域的新興靶點(diǎn)FcRn是一種位于細(xì)胞膜表面的IgG抗體受體，主要在內(nèi)皮細(xì)胞中表達(dá)。FcRn通過(guò)結(jié)合IgG的Fc部分，阻止IgG在體內(nèi)的自然代謝，延長(zhǎng)了IgG的作用時(shí)間。通過(guò)靶向FcRn的藥物可以促進(jìn)IgG降解，起到治療自身免疫疾病的效果。目前該類(lèi)藥物主要應(yīng)用于重癥肌無(wú)力治療。圖10?FcRn類(lèi)藥物作用機(jī)制C5前景廣闊，自免領(lǐng)域應(yīng)用有待發(fā)補(bǔ)體系統(tǒng)是固有免疫的重要組成部分，參與人體免疫調(diào)節(jié)及免疫損傷性反應(yīng)。補(bǔ)體成分5是補(bǔ)體系統(tǒng)級(jí)聯(lián)反應(yīng)的一環(huán)，激活后的C5可以促進(jìn)炎癥反應(yīng)以及對(duì)于細(xì)胞的殺傷。目前，靶向C3、C5的藥物已經(jīng)在陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿、重癥肌無(wú)力以及血管性水腫等疾病的治療中得到了批準(zhǔn)。圖11?抗C5類(lèi)藥物作用機(jī)制IgE哮喘治療成效顯著，仿制藥不斷跟進(jìn)IgE是I型超敏反應(yīng)中的關(guān)鍵性抗體，介導(dǎo)嗜堿性粒細(xì)胞和肥大細(xì)胞產(chǎn)生的免疫反應(yīng)，也是哮喘和蕁麻疹治療中的關(guān)鍵靶點(diǎn)。目前該領(lǐng)域唯一新藥奧馬珠單抗專(zhuān)利已經(jīng)到期，大批仿制藥廠商正在迅速跟進(jìn)，也有部分新藥正在進(jìn)行關(guān)鍵性III期臨床。圖12?抗IgE類(lèi)藥物作用機(jī)制整聯(lián)素組織差異性大，研發(fā)重點(diǎn)靶向腸道治療整合素是一類(lèi)介導(dǎo)細(xì)胞粘附的受體超家族，與細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）配體和細(xì)胞表面配體結(jié)合以調(diào)控細(xì)胞生理活動(dòng)。其中，α4亞基（又稱ITGA4）與β7亞基（又稱ITGB7）組成的α4β7整聯(lián)素是負(fù)責(zé)腸道組織中淋巴細(xì)胞歸巢的受體，淋巴細(xì)胞借助α4β7整聯(lián)素進(jìn)入腸道產(chǎn)生免疫反應(yīng)。這兩個(gè)亞基也因此成為了自身免疫性腸病治療中的熱門(mén)靶點(diǎn)。圖13?抗整聯(lián)素類(lèi)藥物作用機(jī)制PDE4銀屑病領(lǐng)域重要靶點(diǎn)，適應(yīng)癥不斷擴(kuò)展cAMP是細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程中重要的第二信使，負(fù)責(zé)在細(xì)胞內(nèi)傳遞胞外信號(hào)，介導(dǎo)一系列生理過(guò)程。通常來(lái)說(shuō)cAMP由G蛋白耦聯(lián)受體激活產(chǎn)生，而被磷酸二酯酶（PDE）蛋白家族成員水解。在免疫細(xì)胞中，cAMP具有抑制細(xì)胞增殖和降低細(xì)胞因子分泌等作用。通過(guò)抑制水解cAMP的PDE4蛋白，可以增強(qiáng)免疫細(xì)胞內(nèi)的cAMP濃度，治療特應(yīng)性皮炎、銀屑病和銀屑病關(guān)節(jié)炎。圖14?抗PDE4類(lèi)藥物作用機(jī)制TSLP自免領(lǐng)域新興靶點(diǎn)，前景可期與IL-7在進(jìn)化上具有同源關(guān)系，能夠刺激T、B淋巴細(xì)胞的增殖與發(fā)育。該蛋白的基因在支氣管上皮細(xì)胞、結(jié)腸上皮細(xì)胞以及肺成纖維細(xì)胞等中均有表達(dá)，是人類(lèi)2型炎癥的重要驅(qū)動(dòng)因素。各種刺激因素如機(jī)械損傷、疾病和過(guò)敏原等都可能刺激上皮細(xì)胞釋放TSLP，激活樹(shù)突狀細(xì)胞、肥大細(xì)胞或是輔助T細(xì)胞的免疫反應(yīng)。目前相關(guān)藥物主要用于特應(yīng)性皮炎與哮喘治療。圖15?抗TSLP類(lèi)藥物作用機(jī)制自身免疫系統(tǒng)疾病靶點(diǎn)紛雜多樣，除了TNF-a，其他靶點(diǎn)的市場(chǎng)應(yīng)用價(jià)值尚未體現(xiàn)。