河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院

公立三甲綜合醫(yī)院

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疾病： 糖尿病腎病
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臨床應(yīng)用「非奈利酮」務(wù)必知曉的幾個(gè)問(wèn)題臨床應(yīng)用「非奈利酮」務(wù)必知曉的幾個(gè)問(wèn)題糖尿病是慢性腎臟病（CKD）的主要危險(xiǎn)因素。新型非甾體類鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑「非奈利酮」，已被證實(shí)對(duì)糖尿病合并CKD患者具有明確的腎臟及心血管保護(hù)作用，長(zhǎng)期使用可顯著降低尿白蛋白/肌酐比值（UACR）水平，且對(duì)血鉀影響較小。近日，《非奈利酮在糖尿病合并慢性腎臟病患者中應(yīng)用的中國(guó)專家共識(shí)（2023版）》于《中華糖尿病雜志》和《中華腎臟病雜志》同期發(fā)表，為非奈利酮的臨床應(yīng)用提供指導(dǎo)建議。本文匯總10大要點(diǎn)，以饗讀者。?問(wèn)題一：對(duì)于糖尿病合并CKD患者，非奈利酮能帶來(lái)哪些獲益？?FIDELIO-DKD研究證實(shí)，非奈利酮降低糖尿病合并CKD患者腎臟復(fù)合終點(diǎn)風(fēng)險(xiǎn)18%，降低心血管復(fù)合終點(diǎn)風(fēng)險(xiǎn)14%，用藥4個(gè)月降低UACR達(dá)31%；?FIGARO-DKD研究證實(shí)，非奈利酮降低糖尿病合并CKD患者心血管復(fù)合終點(diǎn)風(fēng)險(xiǎn)13%；?亞洲地區(qū)患者使用非奈利酮腎心獲益高于總體人群。根據(jù)FIDELIO-DKD研究，中國(guó)患者使用非奈利酮降低腎臟復(fù)合終點(diǎn)風(fēng)險(xiǎn)41%，降低心血管復(fù)合終點(diǎn)風(fēng)險(xiǎn)25%，中國(guó)人群數(shù)據(jù)顯示腎心獲益高于總體人群。?問(wèn)題二：非奈利酮的使用，需密切關(guān)注“血鉀、eGFR”兩項(xiàng)指標(biāo)非奈利酮的使用，需密切關(guān)注血鉀和eGFR這兩項(xiàng)指標(biāo)。?1.非奈利酮的起始劑量《共識(shí)》指出，非奈利酮的起始劑量需綜合eGFR和血鉀水平判定。??血鉀>5.0mmol/L或eGFR<25ml·min-1·（1.73m2）-1：不推薦使用非奈利酮。?血鉀≤5.0mmol/L：當(dāng)eGFR≥60ml·min-1·（1.73m2）-1時(shí)，推薦20mg/d標(biāo)準(zhǔn)劑量；當(dāng)25ml·min-1·（1.73m2）-1≤eGFR<60ml·min-1·（1.73m2）-1時(shí)，推薦10mg/d起始。?2.用藥后監(jiān)測(cè)與劑量調(diào)整患者在接受非奈利酮起始治療4周內(nèi)，應(yīng)及時(shí)監(jiān)測(cè)血鉀與eGFR水平：??如果血鉀≤4.8mmol/L且eGFR與上次檢測(cè)相比降低≤30%，可增加劑量至20mg/d或維持20mg/d劑量；?若血鉀為4.8~5.5mmol/L或eGFR與上次檢測(cè)相比降低>30%，應(yīng)維持10或20mg/d的當(dāng)前劑量；?若血鉀>5.5mmol/L，應(yīng)暫停非奈利酮治療，待血鉀降至≤5.0mmol/L，再行考慮重新開始治療，劑量為10mg/d。?知識(shí)拓展劑量調(diào)整后的4周內(nèi)，也應(yīng)進(jìn)行血鉀與eGFR水平監(jiān)測(cè)。整個(gè)治療期間需持續(xù)規(guī)律性監(jiān)測(cè)血鉀及eGFR水平（最長(zhǎng)每4個(gè)月監(jiān)測(cè)1次）以指導(dǎo)劑量調(diào)整，若患者eGFR≥15ml/min/1.73m^2可維持治療，若進(jìn)展至終末期腎病，即eGFR<15ml/min/1.73m^2，應(yīng)停用非奈利酮。問(wèn)題三：非奈利酮適合哪些患者？《共識(shí)》推薦，非奈利酮適合于以下兩類患者：??糖尿病合并CKD伴UACR≥30mg/g人群：使用非奈利酮以降低遠(yuǎn)期腎心不良事件進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)；?糖尿病合并CKD伴動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）或ASCVD高風(fēng)險(xiǎn)人群：使用非奈利酮降低心血管不良事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。?知識(shí)拓展老年人群使用非奈利酮無(wú)需調(diào)整劑量；孕婦/哺乳期、兒童及青少年患者暫不推薦。問(wèn)題四：關(guān)注用藥期間的血鉀管理非奈利酮治療相較傳統(tǒng)MRA半衰期更短，腎心分布平衡，表現(xiàn)出更低的高鉀血癥發(fā)生率。但由于糖尿病合并CKD患者是高鉀血癥的高危人群，患者應(yīng)用非奈利酮治療時(shí)仍應(yīng)密切關(guān)注血鉀水平；同時(shí)，與其他升高血鉀的藥物聯(lián)用時(shí)需密切監(jiān)測(cè)血鉀。?知識(shí)拓展糖尿病合并CKD患者應(yīng)用非奈利酮時(shí)應(yīng)密切關(guān)注血鉀水平，若考慮非奈利酮與RASi和（或）SGLT2i同時(shí)啟動(dòng)，需謹(jǐn)慎評(píng)估血鉀與eGFR水平。對(duì)于高鉀血癥風(fēng)險(xiǎn)較高者，仍建議采取預(yù)防性飲食措施，采取低鉀飲食，減少高鉀食物（如草莓、香蕉、牛油果、南瓜、紅薯、胡蘿卜、玉米、豆類、肉類和堅(jiān)果等）的攝入。問(wèn)題五：用藥早期，可能出現(xiàn)eGFR一過(guò)性下降非奈利酮與RASi和SGLT2i相似，會(huì)在用藥起始階段快速影響腎小球血流動(dòng)力學(xué)，因而在治療早期均可出現(xiàn)eGFR較明顯的下降，多集中在起始治療的1個(gè)月內(nèi)。知識(shí)拓展對(duì)于基線eGFR<30ml/min/1.73m^2的患者，建議謹(jǐn)慎選擇是否服用非奈利酮或增加治療早期eGFR監(jiān)測(cè)頻次。問(wèn)題六：關(guān)注用藥期間的血壓變化非奈利酮對(duì)糖尿病合并CKD患者的血壓影響約為3mmHg。考慮到糖尿病合并CKD患者多合并高血壓，非奈利酮與其他降血壓藥物聯(lián)合使用時(shí)會(huì)增加低血壓風(fēng)險(xiǎn)，聯(lián)合治療時(shí)需注意監(jiān)測(cè)血壓，防止暈倒、暈厥的發(fā)生。?問(wèn)題七：哪些患者不建議/禁止使用非奈利酮？?對(duì)非奈利酮活性成分或任何輔料過(guò)敏的患者，禁用該藥物；?原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥（又稱Addison?。┗颊呓?；?重度肝損傷患者不建議使用非奈利酮，可能會(huì)增加非奈利酮的暴露。?問(wèn)題八：不建議非奈利酮與哪些藥物聯(lián)用？由于非奈利酮主要通過(guò)CYP3A4代謝，故不建議與CYP3A4誘導(dǎo)劑聯(lián)合使用，包括：??CYP3A4強(qiáng)效誘導(dǎo)劑，如利福平、卡馬西平、苯妥英、苯巴比妥、圣約翰草；?CYP3A4中效誘導(dǎo)劑，如依非韋倫；?CYP3A4中效抑制劑，如紅霉素、維拉帕米、氟伏沙明；?CYP3A4弱效抑制劑，如氨氯地平。?此外，非奈利酮也不應(yīng)與保鉀利尿劑（如阿米洛利、氨苯喋啶）和其他鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑（如依普利酮、艾沙利酮、螺內(nèi)酯、坎利酮）聯(lián)用。?問(wèn)題九：用藥期間，禁止飲用葡萄柚汁非奈利酮主要通過(guò)CYP3A4代謝，因葡萄柚具有CYP3A4活性抑制作用，在非奈利酮治療期間不應(yīng)食用葡萄柚或飲用葡萄柚汁。問(wèn)題十：非奈利酮的聯(lián)合用藥??腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制劑（RASi）：非奈利酮可與RASi聯(lián)用，對(duì)于已使用RASi治療仍存在蛋白尿患者，聯(lián)合非奈利酮可降低CKD進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)，改善心血管結(jié)局；對(duì)于臨床上不能使用、不能耐受RASi的患者，可使用非奈利酮以降低CKD進(jìn)展及心血管不良事件風(fēng)險(xiǎn)。??鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑（SGLT2i）：非奈利酮可與SGLT2i聯(lián)用，兩者聯(lián)用可進(jìn)一步降低蛋白尿，延緩CKD進(jìn)展，降低心血管風(fēng)險(xiǎn)，減少高鉀血癥發(fā)生。??胰高糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑（GLP-1RA）：非奈利酮與GLP-1RA聯(lián)用，在減少心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)方面可能存在互補(bǔ)作用。??胰島素：非奈利酮與胰島素聯(lián)用無(wú)需調(diào)整劑量，與抗高血壓藥物聯(lián)用時(shí)需注意其對(duì)血壓的影響。參考資料：《非奈利酮在糖尿病合并慢性腎臟病患者中應(yīng)用的中國(guó)專家共識(shí)（2023版）》專家組.非奈利酮在糖尿病合并慢性腎臟病患者中應(yīng)用的中國(guó)專家共識(shí)（2023版）[J].中華糖尿病雜志,2023,15(10):907-916.
糖尿病腎病如何分期？糖尿病腎病是怎么分期的？今天一位小伙子咨詢我，他是糖尿病腎病，尿中有微量蛋白，腎功能正常，當(dāng)?shù)匾患裔t(yī)院的醫(yī)生說(shuō)他是糖尿病腎病3期，而另一家醫(yī)院的醫(yī)生又說(shuō)他是糖尿病腎病1期，他有點(diǎn)懵，問(wèn)我糖尿病腎病是怎么分期的，兩個(gè)醫(yī)生誰(shuí)說(shuō)的對(duì)？估計(jì)許多糖尿病友甚至個(gè)別醫(yī)生可能都有這樣的疑惑，我今天給大家說(shuō)清楚。傳統(tǒng)的教科書，對(duì)糖尿病腎病的分期一直沿用Mogensen分期法，將糖尿病腎病分成5期：?1期：高濾過(guò)期，腎臟增大，腎小球?yàn)V過(guò)率增高；?2期：濾過(guò)率正常期，腎小球?yàn)V過(guò)率正常；?3期：微量蛋白尿期，出現(xiàn)微量蛋白尿；?4期：大量蛋白尿期，出現(xiàn)大量蛋白尿；?5期：腎衰竭期，腎功能下降，腎衰竭。如果按照這個(gè)分期標(biāo)準(zhǔn)，這位糖尿病友出現(xiàn)了尿微量蛋白，的確是糖尿病腎病3期。但是，這個(gè)分期標(biāo)準(zhǔn)是1983年Mogensen對(duì)1型糖尿病做的分期，有時(shí)代局限性，也不適合2型糖尿病人。2002年，KDOQI（腎臟病生存質(zhì)量指導(dǎo)指南）提出了根據(jù)腎小球?yàn)V過(guò)率水平對(duì)慢性腎臟病進(jìn)行分期，也分成5期：?1期：腎小球?yàn)V過(guò)率90ml/min以上；?2期：腎小球?yàn)V過(guò)率89~60ml/min；?3期：腎小球?yàn)V過(guò)率59~30ml/min；?4期：腎小球?yàn)V過(guò)率29~15ml/min；?5期：15ml/min以下，或者已經(jīng)透析。ADA（美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)指南）推薦對(duì)糖尿病腎病的分期也參考此標(biāo)準(zhǔn)。2012年KDIGO（改善全球腎臟病預(yù)后組織）發(fā)布的慢性腎臟病評(píng)估與管理臨床實(shí)踐指南，推出了根據(jù)病因-腎小球?yàn)V過(guò)率-白蛋白尿進(jìn)行分期的標(biāo)準(zhǔn)，也就是除了根據(jù)腎小球?yàn)V過(guò)率分期外，根據(jù)尿蛋白水平，每一期還進(jìn)行危險(xiǎn)分級(jí)。見圖，該標(biāo)準(zhǔn)更適合臨床事件。我國(guó)近幾年發(fā)布的指南，對(duì)糖尿病腎病也都是按照這個(gè)分期標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分期的。如果按照這個(gè)分期標(biāo)準(zhǔn)，這位糖尿病友就是糖尿病腎病1期。來(lái)源醫(yī)脈通內(nèi)分泌科
達(dá)格列凈常用于治療哪幾種疾??？達(dá)格列凈是治療糖尿病及糖尿病并發(fā)癥的常用藥之一，其不僅僅可以降低血糖，同時(shí)對(duì)于心臟、腎臟等多個(gè)臟器也有明顯的保護(hù)作用，但是治療不同疾病時(shí)用藥方案不同，建議在專科醫(yī)生的指導(dǎo)下科學(xué)服用。1、2型糖尿病。臨床研究表明達(dá)格列凈的降糖效果與二甲雙胍類似，而且對(duì)飲食和運(yùn)動(dòng)控制的不佳的2型糖尿病患者降糖效果較好，無(wú)論是單用或者聯(lián)合其他降糖藥，達(dá)格列凈具可以快速調(diào)控血糖水平，非常適合機(jī)體不能耐受二甲雙胍或者其他降糖藥控制不佳的2型糖尿病患者使用。2、糖尿病腎病。除了降糖以外，保護(hù)腎臟功能是達(dá)格列凈的另一種獨(dú)特治療效果，臨床研究表明對(duì)于輕中度的糖尿病腎病患者通過(guò)規(guī)律口服達(dá)格列凈可以有效改善腎臟功能，提高腎小球?yàn)V過(guò)率，降低肌酐、尿素氮、蛋白尿等多種指標(biāo)，從而在降低血糖的同時(shí)保護(hù)腎臟，非常適合繼發(fā)糖尿病腎病的患者。3、糖尿病合并心血管疾病。大量的臨床試驗(yàn)表明達(dá)格列凈對(duì)心血管具有保護(hù)作用，特別是對(duì)于合并有腎性高血壓的患者具有明顯的改善效果，其不僅僅可以降低血糖，同時(shí)可以減輕高血糖對(duì)于心血管的損傷，維護(hù)心血管的正常功能，因此對(duì)于糖尿病合并心血管疾病的患者而言也是非常合適的一種降糖藥。