發(fā)育行為兒科

嬰兒痙攣又稱West綜合征，英國醫(yī)生West于1841年在《Lancet》上首次報道嬰兒痙攣(Infantile spasms，IS)，是嬰兒期最常見的年齡依賴性癲癇性腦病。每年全球有2萬～5萬新發(fā)病例，發(fā)病時間主要集中于1歲內(nèi)，尤以生后4～8個月多見。臨床表現(xiàn)為特征性的成串痙攣發(fā)作、精神運動發(fā)育延遲或倒退、腦電圖呈高峰失律改變(雜亂無章的腦電波背景基礎(chǔ)上間雜以高波幅多灶性尖慢癲癇波發(fā)放)三聯(lián)征。本病是一種難治性癲癎，治療困難，預(yù)后差。嬰兒痙攣可由多種病因引起，包括產(chǎn)前因素、圍產(chǎn)期因素、產(chǎn)后因素、代謝性疾病、腦發(fā)育畸形、神經(jīng)皮膚綜合征(主要是結(jié)節(jié)性硬化) 、中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染、腦血管疾病等。于臨床治療過程中，根據(jù)病因、頭部影像學改變及治療效果大多將其分為癥狀性及隱源性，多以癥狀性為主。隱源性藥物控制率優(yōu)于癥狀性。對于嬰兒痙攣的治療包括藥物聯(lián)合治療、生酮飲食及外科治療。目前生酮飲食及外科治療因經(jīng)驗及技術(shù)有限，臨床較少使用，藥物治療仍作為本病的首選。本文僅就臨床最常用于治療IS的藥物進行敘述，總結(jié)目前常用的幾種藥物的治療機制、常用用藥方案及各種藥物的常見不良反應(yīng)。近年來隨著癲癇病學和神經(jīng)藥理學等的發(fā)展，對于該病的藥物治療已有明顯的提高，但世界范圍內(nèi)仍未有一個統(tǒng)一的最佳治療方案，歐美、日本及我國的治療方案存在一定差異。常見治療方案：1、一線藥物：我國及美國將促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）作為治療嬰兒痙攣的一線藥物，日本以唑尼沙胺為一線藥物，歐洲以氨己烯酸為一線藥物；2、聯(lián)合用藥：托吡酯、丙戊酸、氯硝基安定、硝基安定；3、其他藥物添加治療：左乙拉西坦、神經(jīng)節(jié)苷酯、大劑量維生素B6、大劑量丙種球蛋白、拉莫三嗪等。藥物治療過程中需根據(jù)痙攣控制、腦電圖監(jiān)測及藥物副作用等情況進行方案的調(diào)整。1、激素：1.1促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）：自1958 年Sorel 和Dusaucy-Bauloye 報道用ACTH治療IS 以來, ACTH 一直是臨床上治療IS 的首選藥物之一，其療效肯定，有效率可達54.5-78.6%[1.2]。ACTH治療嬰兒痙攣的機制目前尚不明確。有學者認為促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(CRH) 在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)可能是一種促驚厥劑,嬰兒期腦內(nèi)CRH 受體數(shù)量較多,嬰兒痙攣時腦內(nèi)CRH 濃度明顯升高,外源性ACTH 可能是通過抑制下丘腦CRH 的分泌而起到控制痙攣發(fā)作的作用。目前各國在使用ACTH劑量及療程上存在較大差異，關(guān)于用藥劑量、療程及由此產(chǎn)生的療效、遠期副作用及治療嬰兒痙攣的最小有效劑量，目前仍未有較統(tǒng)一的意見。大多數(shù)學者認為若長期大劑量使用有潛在的腎上腺皮質(zhì)機能不全、腦萎縮等副作用，且小劑量短期臨床控制及腦電圖改善情況與大劑量使用無明顯差異。目前主張小劑量短療程治療IS。美國強調(diào)使用天然型來減少腦萎縮等相關(guān)副作用，日本則通過調(diào)整激素用藥方法來減少腎上腺皮質(zhì)機能不全的發(fā)生。很多國家的學者做了大量關(guān)于ACTH不同劑量及療程治療嬰兒痙攣的研究。至今尚無最佳方案，但研究已證明之前的大劑量長療程方案副作用大，長期隨訪未見明顯滿意療效。近年來的小劑量短療程治療方案得到臨床研究的認可。Kondo等[3]采用0.010mg/（kg.d）與0.015mg/（kg.d）（ACTH0.025mg/（kg.d）=1IU）兩組小劑量的ACTH分別治療隱源性及癥狀性IS，兩組療效及副作用無明顯差異，其建議對癥狀性嬰兒痙攣的治療劑量及療程可適當放寬。ItoM等[4]使用0.005mg/（kg.d）ACTH治療138例嬰兒痙攣患兒，達到了與應(yīng)用大劑量同樣令人滿意的療效。Baram TZ等[5]在臨床研究中發(fā)現(xiàn)抽搐發(fā)作及腦電圖高峰節(jié)律紊亂通常都是在治療最初幾天得到控制，故建議短期治療以減少藥物的副作用。Kobayashi 等[6]對ACTH不同治療療程進行了臨床隨訪研究，發(fā)現(xiàn)2周與8周的療效無顯著性差異。1.2強的松作用機制同ACTH，用法為1-2mg/kg/d，一般單獨用藥效果欠佳，多數(shù)于ACTH減量中使用。單用療程較長，一般8周，停藥后容易復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率可達30%[7]。2、托吡酯托吡酯是一種自然態(tài)單糖基右旋的硫代物,其抗癲癇的機制包括: ①阻斷電壓依賴性鈉離子通道,減少癇性放電; ②拮抗紅藻氨酸/ AMPA-谷氨酸受體; ③直接增強GABA 受體的活性; ④輕度抑制碳酸酐酶; ⑤可能還有阻滯L 型高電壓依賴性鈣離子通道的作用?？捎糜?歲以上多種類型癲癇發(fā)作，兒童用藥從0.5-1mg/kg/d起始，間隔1-2周加量一次，治療IS劑量增大,10-15mg/kg/d，癥狀性嬰兒痙攣時，目標劑量可較大,有效劑量范圍為3～24 mg/kg/d [8]。Glouser 等[9]單用TPM治療嬰兒痙攣11例，最大劑量為23.7mg/kg/d，其中5例抽搐發(fā)作完全緩解，9例發(fā)作頻率減少50%以上。目前應(yīng)用新藥托吡酯控制痙攣,有較滿意的療效,單獨使用無效時加用硝西泮后多能良好控制發(fā)作,通過近10年內(nèi)臨床使用發(fā)現(xiàn)托吡酯比較安全,較大劑量亦未發(fā)生嚴重不良反應(yīng)。TPM 在嬰兒的不良反應(yīng)以神經(jīng)系統(tǒng)和消化系統(tǒng)為主，包括頭暈、疲倦、頭痛、思維異常、共濟失調(diào)、食欲下降、體重減輕、皮疹、找詞困難及無汗低熱較多,大多數(shù)出現(xiàn)在快速加量期，無嚴重的肝腎功能、血液損害表現(xiàn)。但TPM 在嬰兒癲癇中的應(yīng)用時間尚短，長期不良反應(yīng)有待于進一步觀察。3、丙戊酸丙戊酸可提高腦r-氨基丁酸（GABA，抑制性神經(jīng)遞質(zhì)）的水平，與氨己烯酸等合稱GABA能藥物[10]，目前大多以聯(lián)合應(yīng)用治療為主，臨床應(yīng)用有增加趨勢，已將其列入治療IS的常用藥物。常用劑量為20-40mg/kg/d，分3次口服。因其肝毒性在嬰兒期可能出現(xiàn)嚴重不良反應(yīng)，傅大干等曾報道丙戊酸誘發(fā)肝衰竭1例[11]，用藥過程中需監(jiān)測其血藥濃度，使其的廣泛應(yīng)用受限，其他不良反應(yīng)包括嗜睡、嘔吐、肌張力降低、血小板減少等。有效率可達25%-40%[12]。4、神經(jīng)節(jié)苷酯神經(jīng)節(jié)苷酯是神經(jīng)細胞膜的組成成分，是一種含唾液酸的神經(jīng)鞘脂，具有促進神經(jīng)細胞再生、保護細胞膜、促進細胞膜各種酶活性恢復(fù)等作用，其占神經(jīng)細胞膜總脂類的5%-20%，GM對神經(jīng)組織分化、成熟及神經(jīng)組織細胞損傷后修復(fù)油明顯促進作用，其中的單唾液酸四已糖神經(jīng)節(jié)苷酯對神經(jīng)元損傷有明顯保護作用。它還可以通過維持中樞神經(jīng)細胞膜上Na+-K+-ATP酶及Ca2+-Mg2+-ATP酶的活性，起到維持細胞內(nèi)外離子平衡、減輕神經(jīng)水腫、防止細胞內(nèi)Ca2+積聚的作用；還可以對抗興奮性氨基酸的神經(jīng)毒性作用，減少自由基對神經(jīng)細胞的損害。神經(jīng)節(jié)苷酯的神經(jīng)保護作用可能與以下機制有關(guān)：(1)維持神經(jīng)細胞膜和神經(jīng)膠質(zhì)細胞膜Na+一K+一ATP酶的活性，減緩缺血后腦組織能量缺乏;(2)防止缺血后腦組織CaZ+濃度升高，有效地減輕缺血后腦水腫;(3)減少神經(jīng)細胞膜脂肪酸的丟失，提高神經(jīng)元對氧自由基損害的抵抗能力;(4)減少缺血性腦損傷后谷氨酸過度釋放所造成的腦組織神經(jīng)元毒性損害作用[13]。能夠改善嬰兒痙攣的遠期學習記憶功能。減輕患兒精神運動發(fā)育的受損程度。5、唑尼沙胺是日本新研制的一種抗癲癇藥，在日本作為治療IS的首選藥物之一。據(jù)日本學者報道其治療嬰兒痙攣的有效率在20%-38%之間，具有見效快、無明顯副作用等優(yōu)點。其作用機制：阻斷Na、Ca離子通道?？汕宄龑嶒炟i大腦皮層的棘慢波放電，與卡馬西平相似可以抑制最大電休克，也具有和丙戊酸類似的作用，可用于治療多種類型的癲癇發(fā)作。用藥劑量4-8mg/kg/d，最大劑量12mg/kg/d，從2-4mg/kg/d起始，1-2周加量一次。常見不良反應(yīng)：嗜睡、眩暈、共濟失調(diào)、乏力、思維緩慢、胃腸功能失調(diào)。6、氨己烯酸目前氨己烯酸已在世界范圍內(nèi)的60多個國家上市, 用于治療部分癲癇發(fā)作, 嬰兒痙攣性發(fā)作, 單獨或合用其它藥物治療繼發(fā)性癲癇大發(fā)作等[14,15] 。目前為止氨己烯酸確切的作用機制尚不清楚。據(jù)研究其為特異性不可逆的GABA轉(zhuǎn)氨酶抑制劑，在化學結(jié)構(gòu)上與GABA 十分類似, 對γ- 氨基丁酸轉(zhuǎn)氨酶（GABA-T）有不可逆性抑制作用，可減少GABA 降解, 提高中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)GABA 的濃度, 而抑制癲癇的發(fā)作。該藥在控制臨床發(fā)作或消除腦電圖高峰節(jié)律異常方面均有良好的效果，適用于多種類型癲癇發(fā)作。氨己烯酸被證實能夠有效控制痙攣發(fā)作, 嬰兒痙攣合并有結(jié)節(jié)性硬化者或有局灶性皮層損害者療效較好，因此受到廣泛的關(guān)注,在歐洲國家已被列為治療嬰兒痙攣癥的一線藥物，2009年8月已通過美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準作為嬰兒痙攣及復(fù)雜部分性癲癇成人患者的輔助治療。劑量0.5g/次，日2次，逐漸增量直1.5g/次，撤藥時應(yīng)2-3周逐漸減量。Granstion推薦的方法為:首次劑量為40一100mg/(kg·d)，若10一14d內(nèi)痙攣發(fā)作未控制，可將劑量增加至15Omg/(kg·d)，若仍有發(fā)作則加用ACTH治療或加用丙戊酸[16]。其潛在的不良反應(yīng)包括不可逆的視野缺失限制了其廣泛使用[ 17,18]。常見不良反應(yīng)包括眩暈、頭痛、肌張力減低、胃腸道不適等。7、維生素B6大劑量維生素B6在日本作為治療嬰兒痙攣的一線用藥，其起效迅速，常在用藥2周內(nèi)起效，原發(fā)性較癥狀性療效好，對于吡哆醇依賴癥的患兒為首選治療。大劑量維生素B6治療嬰兒痙攣的機理可能是：維生素B6 (吡哆醇) 可在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為吡哆醛-5-磷酸,其作為輔酶在氨基酸的代謝中有許多作用。發(fā)育時期腦的γ-氨基丁酸(GABA) 濃度很高,GABA 的作用之一為抑制腦突觸傳遞,它由谷氨酸脫羧形成,這個反應(yīng)中吡哆醛起輔酶作用,吡哆醇缺乏時,GABA 水平降低,興奮閾值降低,易發(fā)生驚厥,因此,維生素B6的應(yīng)用可起到提高興奮域值,輔助控制發(fā)作的作用。維生素B6劑量:有學者采用維生素B6 20～30mg/ (kg·d) ,依據(jù)治療反應(yīng)和耐受情況3～4d 后加量至40～50mg/ (kg·d) ,有13 %(6/ 45) 的癥狀性IS 患兒痙攣發(fā)作完全控制[19] 。8、丙種球蛋白目前研究表明嬰兒痙攣的發(fā)生、發(fā)展與免疫有一定關(guān)系，很多嬰兒痙攣癥患兒存在免疫異常，表現(xiàn)在免疫球蛋白( Ig) 水平失衡, 如低IgG 血癥、低IgA血癥[20] , 細胞免疫功能紊亂如CD4/ CD8 比值降低, 二硝基氯苯( DNCB) 皮膚實驗異常[21] , 還包括細胞因子水平變化,如IL-2、TNF-α和IFN- α水平均明顯高于正常[22] 。近年臨床及動物實驗研究應(yīng)用免疫球蛋白聯(lián)合治療嬰兒痙攣均有明顯療效。梁東等[23]應(yīng)用大劑量丙種球蛋白聯(lián)合抗癲癇藥物治療嬰兒痙攣，有效率達66.7%，而單純應(yīng)用抗癲癇藥物治療組有效率40%，張煒華等[24] 通過嬰兒痙攣動物模型試驗證實1、母體IgG 對于嬰兒痙攣大鼠模型具有控制痙攣作用。2. 嬰兒痙攣大鼠模型經(jīng)母體IgG 預(yù)處理后, 再給予ACTH治療，可使腦內(nèi)ACTH 免疫反應(yīng)陽性細胞較不經(jīng)母體IgG預(yù)處理的增加, 推測母體IgG 可能部分通過ACTH 發(fā)揮神經(jīng)系統(tǒng)保護作用。免疫球蛋白治療嬰兒痙攣的作用機制尚不明確：免疫球蛋白通過血腦屏障進入大腦后可通過廣譜的免疫調(diào)節(jié)作用，抑制癲癇的機制可能為①Ig對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的直接抗痙攣作用：Ig可通過它的Fc段與中樞神經(jīng)元細胞、神經(jīng)膠質(zhì)細胞及神經(jīng)髓鞘相結(jié)合，可降低大腦皮層驚厥閾值而控制驚厥發(fā)作，②體液免疫的間接抗痙攣作用：癲癇患兒存在明顯的體液免疫異常，Ig通過抑制T細胞而抑制抗腦GA1抗體的產(chǎn)生，并阻斷免疫復(fù)合物對靶器官的作用，由此產(chǎn)生抗痙攣作用。常用治療方案：靜滴免疫球蛋白400mg/（kg.d），連用5d，每月1次，連用6個月。不良反應(yīng)較少見，一般用前檢測血中IgA水平，低IgA血癥者慎用，易產(chǎn)生過敏反應(yīng)。9、苯二氮卓類：腦內(nèi)存在苯二氮卓類藥物的受體。其分布以皮質(zhì)為最密，其次為邊緣系統(tǒng)和中腦。這種分布狀況與中樞抑制性遞質(zhì)γ-氨基丁酸（GABA）的GABAA受體的分布基本一致。苯二氮卓類能增強GABA能神經(jīng)傳遞功能和突觸抑制效應(yīng)；還有增強GABA與GABAA受體相結(jié)合的作用，從而起到控制痙攣的作用。9.1氯硝基安定廣譜抗癲癇藥，可用于各種類型癲癇，一般不單獨用藥，主要用于添加治療嬰兒痙攣癥。不良反應(yīng)包括困倦、呼吸道分泌物增多、四肢無力、嗜睡，一般用藥一周后上述癥狀逐漸好轉(zhuǎn)。用藥個體差異較大，從小劑量開始逐漸加量，根據(jù)臨床控制情況調(diào)整藥量。小劑量0.05mg/kg/d增量至0.2mg/kg/d。9.2硝基安定研究證實該藥可以抑制各種類型癲癇的異常放電，尤其對高峰節(jié)律紊亂作用突出，目前主要用于嬰兒痙攣癥的治療，也可作為肌陣攣發(fā)作、失張力發(fā)作的輔助治療，但其血藥濃度過高可導致發(fā)作頻率增高，一般應(yīng)從小劑量開始，監(jiān)測血藥濃度，有效濃度為80-110ng/ml，中毒濃度＞220ng/ml，有效率較低，約25%左右。常見副作用大致同氯硝基安定，但其嚴重可出現(xiàn)死亡。Rintahaka PJ〔25〕報道硝基安定的死亡率是3.98%，如果停用該藥死亡率為0.26%。因其治療反應(yīng)不理想，副作用嚴重，目前在臨床上已逐漸被新型抗癲癇藥物所取代。10、拉莫三嗪拉莫三嗪屬于葉酸拮抗劑，主要的抗癲癇作用機理是抑制壓力敏感性鈉通道，通過延長鈉通道失活時間來阻滯高頻癇樣放電，它還可通過影響皮層紋狀體通路興奮性氨基酸的釋放來調(diào)節(jié)鈣離子的傳導，從而起到穩(wěn)定神經(jīng)元細胞膜的作用。目前該藥用于臨床的經(jīng)驗尚較少，有資料報道對7例嬰兒痙攣患兒應(yīng)用拉莫三嗪，當與P450酶誘導劑合用時,LTG劑量10 ～20 mg/ ( kg·d) ;而非合用時, LTG劑量5～10 mg/ ( kg·d) ,痙攣發(fā)作次數(shù)從每天平均8.71次減少為3.61次, 7例中5例發(fā)作減少75%～100%[26]。一般用于難治性癲癇的添加治療。不良反應(yīng)包括藥物性皮疹、頭痛、乏力、惡心、眩暈、嗜睡等。發(fā)生率與加量速度有關(guān)。為了減少皮疹的發(fā)生,推薦的加量方案是通過2個月的緩慢加量期達到最小治療量?？紤]到嬰兒痙攣癥患兒需要盡快控制其痙攣發(fā)作, 2個月的時間達到治療劑量顯然降低了拉莫三嗪對嬰兒痙攣癥的治療價值。11、左乙拉西坦 隨著新一代AEDs的不斷上市,可供選擇治療嬰兒痙攣癥的AEDs越來越多。像氨己烯酸等治療效果顯著。但因其潛在的較嚴重的不良反應(yīng)，限制了其在臨床的廣泛應(yīng)用。而左乙拉西坦是20世紀90年代后期研發(fā)上市的一種新型抗癲藥物, 是一種吡咯烷酮衍生物,其作用機制不同于丙戊酸鈉、拉莫三嗪、托吡酯等抗癲癇藥物,它通過與腦內(nèi)特殊受體即突觸囊泡蛋白2A ( SV2A)結(jié)合, 調(diào)節(jié)突觸囊泡的神經(jīng)遞質(zhì)釋放, 阻止神經(jīng)元異常放電傳導而起作用, 具有中樞選擇性。LEV與其他AEDs之間無藥代學相互作用，不經(jīng)肝臟代謝, 不誘導細胞色素P450酶, 以原型經(jīng)腎臟排泄, 安全性好。國外已應(yīng)用于兒童及成人各種類型的癲癇單藥治療和添加治療, 有很好的療效和安全性[27] 。LEV推薦起始劑量每次10mg/kg, 2次/d, 最大劑量每次30mg/kg, 2次/d。部分患兒起始劑量即為有效劑量, 說明LEV 有效治療窗較寬, 應(yīng)針對個體差異, 選擇最低有效劑量。目前對于左乙拉西坦治療嬰兒痙攣及其療效的相關(guān)研究較少。Gümüs等[28]采用LEV單藥治療新診斷的5 例隱源性嬰兒痙攣癥患兒, 2例完全緩解(40% ) , 2例發(fā)作減少50% (40% ) , 1例無效(20% ) 。黃亞玲等[29]也報道了13 例嬰兒痙攣癥患兒添加LEV治療,完全緩解4 例(30.8% ) ,有效5例( 38.5% ) ,無效4例( 30.8% ) ,總有效率達69.2%。彭鏡等【30】對8例初次診斷為嬰兒痙攣癥,接受正規(guī)ACTH治療后發(fā)作仍未完全控制的患兒,序貫使用LEV單藥治療,結(jié)果8例中4例(50.0% )痙攣發(fā)作完全控制, 1例顯效, 2例有效, 1例無效,總有效率87.5%。LEV不良反應(yīng)輕, 以激惹、行為異常、睡眠困難、食欲不振為主, 多發(fā)生于添加治療后的1 ～4 周內(nèi),不予特殊處理,均可在2～4周逐漸消失,沒有因不良反應(yīng)停藥者,未見血常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)異常,未見嚴重不良事件發(fā)生[31]。雖然以上各藥對嬰兒痙攣癥均有一定療效,但仍有部分患兒控制效果不好,并且有一定不良反應(yīng)。因此,探討治療嬰兒痙攣癥的新藥仍然非常迫切。

孤獨癥的治療是一個長期的過程，其預(yù)后與患兒的嚴重程度、開始治療的早晚、康復(fù)治療的方法、家長的參與程度有密切關(guān)系。國內(nèi)外已經(jīng)證明早期丹佛模式對嬰幼兒孤獨癥具有良好的效果。為了讓家長掌握家庭康復(fù)的方法，我科已開展家長培訓。應(yīng)用半年來取得了良好的效果，希望3周歲以下的有孤獨癥傾向的家長學會家庭康復(fù)。