吉林大學(xué)第一醫(yī)院

公立三甲綜合醫(yī)院

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疾?。? 骨髓增生異常綜合征
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補(bǔ)血方加減聯(lián)合羅普司亭治療骨髓增生異常綜合征（MDS）化療后長期嚴(yán)重骨髓抑制1例患者，男性，72歲，因“確診MDS3年余，3程化療后骨髓抑制7月余”于2024年7月29日邀我會(huì)診。現(xiàn)病史：患者2021年5月因貧血在廣東藥科大學(xué)第一附屬醫(yī)院查骨髓涂片：增生明顯活躍，原始細(xì)胞2.0%，紅系比例升高伴輕度異常，巨核細(xì)胞病態(tài)發(fā)育；骨髓免疫分型：1.1%輕度異常表型原始髓細(xì)胞；白血病融合基因、MDS-FISH未見異常。診斷骨髓增生異常綜合征(MDS)。2021年6月在廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院復(fù)查骨髓涂片：增生明顯活躍，紅系比例偏高，見單圓核巨核細(xì)胞，原始細(xì)胞2.0%；骨髓免疫分型：檢出0.6%異常表型原始髓細(xì)胞。以人促紅細(xì)胞生成素、雄激素、中藥治療10月余效果不佳。2022年4月5日入院，WBC4.27×109/L，Hb43g/L，PLT36×109/L；骨髓涂片：原粒細(xì)胞4%，環(huán)狀鐵粒幼紅細(xì)胞59%,考慮骨髓增生異常綜合征-難治性貧血伴環(huán)狀鐵粒幼紅細(xì)胞（MDS-RARS）；骨髓活檢考慮MDS；骨髓免疫分型：髓系原始細(xì)胞0.55%；基因突變：CBL變異頻率8.1%，SF3B1變異頻率36%。考慮骨髓原始細(xì)胞增多，于2022年4月16日起以阿扎胞苷±維耐克拉方案化療3療程，前2療程患者血象改善，第3療程后患者骨髓抑制、血象不能恢復(fù)，應(yīng)用多種造血刺激治療無效。2023年12月1日骨髓涂片:增生活躍，全片巨核細(xì)胞16個(gè)，環(huán)狀鐵幼粒紅細(xì)胞19%。2024年2月-2024年7月應(yīng)用羅特西普治療共7次，劑量（1.0-1.3）mg/kg,以及特比澳、口服TPO-RAs等刺激造血治療，血象仍然不能改善，長期依賴輸血。2024-07-02廣東藥科大學(xué)第一附屬醫(yī)院WBC1.35×109/L，Hb21g/L，PLT2×109/L，骨髓涂片：骨髓增生明顯活躍，紅系病態(tài)發(fā)育，巨核細(xì)胞數(shù)量少。2024-7-31WBC1.43×109/L，ANC0.75×109/L，Hb57g/L，PLT7×109/L既往史：冠心病、高血壓病、肺氣腫、慢性胃炎、輸血史。目前癥見：面色蒼白，活動(dòng)后氣促，皮膚紫癜，時(shí)有尿血，眠差，納差，舌淡苔薄黃，脈沉細(xì)弱。西醫(yī)診斷：1.MDS-RS-SLD（中危組，IPSS-R4分）。2.化療后骨髓抑制(IV度)。3.余同既往史。中醫(yī)診斷：髓毒勞（精氣血陰虛型）。中醫(yī)治法：填精益髓，益氣補(bǔ)血，養(yǎng)陰涼血止血。第一階段治療過程（2024.7.30-2024.10.21）如下：1.中藥以補(bǔ)血方加減，具體見下。太子參30旱蓮草40生地黃30人參片20（另燉）熟地黃40黨參30紫河車15黃精30枸杞子20仙鶴草60茜草30地榆30虎杖15百合20炒山楂302024.7.30—2024.9.24，每日一劑，翻煎。2.西藥以聯(lián)合刺激造血為主，間斷輸血。羅普司亭N01注射液，250-500ug/次，皮下注射；羅特西普注射液，100mg，皮下注射，每3周一次。第二階段治療過程（2024.10.22-2024.11.5）如下：1.中藥以補(bǔ)血方加減，具體見下。仙鶴草100旱蓮草40紫河車15茜草25人參20醋龜甲30生地黃30熟地黃20炒山楂2510.22-11.5，每日1劑，翻煎。再障生血膠囊，5粒，tid，po2.西藥以羅普司亭治療，250ug，皮下注射，每周一次。2024年10月22日在我院復(fù)查骨髓涂片：骨髓增生活躍，原幼細(xì)胞2.5%，全片見巨核細(xì)胞16個(gè)?？偨Y(jié)：該患者診斷為MDS-RS-SLD(IPSS-R中危組)，經(jīng)過促紅細(xì)胞生成素+雄激素+中藥等治療后血象無明顯改善。隨后復(fù)查骨髓原始細(xì)胞增多，考慮疾病進(jìn)展，應(yīng)用阿扎胞苷±維耐克拉化療，第三程出現(xiàn)持續(xù)嚴(yán)重骨髓抑制，應(yīng)用多種造血刺激治療，血象仍不能恢復(fù)。對(duì)于惡性血液病化療后長期嚴(yán)重骨髓抑制，目前沒有公認(rèn)的指南推薦用藥。參考美國NCCN造血生長因子指南的推薦（適用于實(shí)體腫瘤，推薦羅普司亭而非其他TPO-RAs治療化療后血小板減少），以及羅普司亭治療化療誘導(dǎo)的血小板減少臨床研究、羅普司亭治療MDS的臨床研究、羅特西普治療MDS-RS-SLD臨床研究，我們對(duì)該患者進(jìn)行羅普司亭+羅特西普治療?；谠摶颊呋熀缶珰庋庩柨萁叩闹嗅t(yī)疾病實(shí)質(zhì)，我們同時(shí)采用中藥補(bǔ)血方加減，中西醫(yī)協(xié)同治療刺激造血?；颊咴趹?yīng)用本方案1周后白細(xì)胞明顯上升，脫離粒細(xì)胞缺乏，之后緩慢上升達(dá)正常；治療3周后，血紅蛋白、血小板明顯升高，脫離輸血依賴，之后血紅蛋白繼續(xù)升高達(dá)正常，血小板保持在（＞20-100）×109/L水平，患者無出血傾向，極大地提高了生活質(zhì)量。
補(bǔ)血方聯(lián)合羅普司亭治療難治性骨髓增生異常綜合征（MDS）快速起效1例患者，男性，67歲，確診MDS2年余，7程化療后全血細(xì)胞減少，于2023年03月21日初診?，F(xiàn)病史：患者2021年出現(xiàn)白細(xì)胞減少，在南方醫(yī)院骨髓涂片：原始細(xì)胞5%，考慮骨髓增生異常綜合征-難治性貧血伴原始細(xì)胞增多1型（MDS-RAEB1）；骨髓活檢：考慮MDS，骨髓纖維化1級(jí)；流式免疫分型：異常原始細(xì)胞3.68%；染色體：復(fù)雜核型；MDS-FISH未見異常。2022年在清遠(yuǎn)人民醫(yī)院行化療（阿扎胞苷+三氧化二砷）7個(gè)療程。最近血象：WBC1.85×109/L，Hb77g/L，PLT48×109/L。目前癥見：面色蒼白，乏力，嗜睡，納差，舌淡苔薄黃，脈弦細(xì)數(shù)。西醫(yī)診斷：MDS-EB1（極高危組，IPSS＞6分）。中醫(yī)診斷：髓毒勞（精氣血陰虛型）。中醫(yī)治法：填精益髓，益氣補(bǔ)血，養(yǎng)陰清熱。第一階段治療過程如下：1.中藥以補(bǔ)血方加減，具體日下。仙鶴草90女貞子30旱蓮草40枸杞30炙黃芪30熟地黃40當(dāng)歸15炒白術(shù)15黨參30白芍15紫河車15茜草40地榆30虎杖20黃精30竹節(jié)參5檳榔20炒神曲20生地15炒山楂20阿膠10（烊化）14劑，翻煎，2天1劑。2.西藥及中成藥，以聯(lián)合刺激造血為主。人促紅素注射液，1萬IU，皮下注射，隔日1次；十一酸睪酮軟膠囊，40mg，tid，po再障生血膠囊，5粒，tid，po。2023年4月25日第2診，因血小板25×109/L加入海曲泊帕5mg，qd，po，中醫(yī)湯劑微小調(diào)整治療，其他中成藥和西藥不變.至2023年11月7日第8診，血象明顯改善，WBC2.89×109/L，Hb105g/L，PLT78×109/L，隨后停用人促紅素注射液和海曲泊帕，血象一直穩(wěn)定。第二階段治療過程如下：2024年3月5日第13診，血象WBC2.09×109/LHb76g/L，PLT56×109/L，EPO濃度420.68mIU/ml,遂第二次應(yīng)用人促紅素注射液，1萬IU，每日一次，其他治療不變。至2024年4月23日第15診，WBC2.47×109/L，Hb62g/L，PLT44×109/L，人促紅素注射液應(yīng)用7周，考慮該藥物治療無效。第三階段治療過程如下：自2024年4月23日啟動(dòng)羅特西普治療，劑量1.0-1.33-1.75mg/kg遞增，皮下注射，每3周一次，共5次，一直應(yīng)用到2024年8月16日，期間間斷輸血維持治療，復(fù)查骨髓涂片：原始細(xì)胞1.5%，流式免疫分型：異常原始髓系細(xì)胞4.5%。2024年9月2日，患者因心臟不適在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院急診科輸血治療，之后住院到9月20日左右出院，住院期間主要以輸血、造血刺激治療，查驗(yàn)WBC（1.04-1.52）×109/L，Hb（33-51）g/L，PLT（25-40）×109/L，考慮患者對(duì)羅特西普治療無效。第四治療過程如下：2024年9月23日第21診，患者面色蒼白，身重?zé)o力，時(shí)有胸痛，舌淡苔薄黃膩，邊有齒印，脈弦細(xì)，WBC1.17×109/L，Hb57g/L，PLT19×109/L，開始應(yīng)用羅普司亭治療，250ug，皮下注射，每周一次。中藥以補(bǔ)血方為基礎(chǔ)加減，擬方如下：仙鶴草160旱蓮草120枸杞80炙黃芪80熟地黃120生地黃60茜草60地榆80黃精70炒神曲60熟大黃20鹿角膠24（烊化）當(dāng)歸30炒山楂60紫河車2021劑，翻煎，2天1劑。經(jīng)過該方案治療后，2024年10月1日至10月30日，患者血常規(guī)如下表所示，血象迅速提升。總結(jié)：該患者診斷為IPSS-R極高危組MDS，先后歷經(jīng)化療、促紅細(xì)胞生成素+雄激素+艾曲波帕+中藥、羅特西普+中藥治療近32個(gè)月，最終無效，屬于多線治療后難治性MDS，而非疾病進(jìn)展為MDS-EB2或急性髓系白血?。ü撬柰科?流式免疫分型可佐證）?？紤]該患者經(jīng)過化療、造血刺激、中藥治療后，外周血全血細(xì)胞重度低下。但骨髓增生活躍，粒系增生活躍占24.5%；紅系增生活躍占60.5%，有病態(tài)造血；全片見巨核細(xì)胞65個(gè)，存在病態(tài)造血；原始細(xì)胞低下（骨髓涂片1.5%，流式4.5%）?？紤]為MDS骨髓造血細(xì)胞不能正常發(fā)育、凋亡過度過快所致，也不排除化療對(duì)殘存的正常骨髓造血細(xì)胞的長期抑制（起初對(duì)造血刺激藥物促紅細(xì)胞生成素+海曲泊帕+雄激素+中藥有效，后可能存在耐藥性而提高促紅細(xì)胞生成素劑量+中藥治療無效，換用不同作用機(jī)制的造血刺激藥物羅特西普仍然無效）。基于以上認(rèn)知，結(jié)合羅普司亭治療MDS研究進(jìn)展，以及該患者重癥髓毒勞精氣血陰陽枯竭的中醫(yī)疾病本質(zhì)，我們?cè)谡鞯没颊呒捌浼覍偻獾那闆r下，采用羅普司亭+大劑量補(bǔ)血方中藥加減治療。1周后患者血象迅速上升，脫離紅細(xì)胞、血小板輸血。治療后2-4周血象繼續(xù)改善，具體見上表。
骨髓增生異常綜合征病例一例骨髓增生異常綜合征（myelodysplasticsyndromes,MDS）是一組起源于造血干細(xì)胞的異質(zhì)性髓系克隆性疾病，其特點(diǎn)是髓系細(xì)胞發(fā)育異常，表現(xiàn)為無效造血、難治性血細(xì)胞減少，高風(fēng)險(xiǎn)向急性髓系白血病（AML）轉(zhuǎn)化。任何年齡均可發(fā)病，多數(shù)病例發(fā)病年齡在50~90歲，男性多于女性。一、病因和發(fā)病機(jī)制原發(fā)性MDS的病因尚不明確，繼發(fā)性MDS見于烷化劑、放射線、苯等密切接觸者。這些因素可以損傷DNA，損傷DNA修復(fù)酶，使染色體失去完整性。絕大多數(shù)繼發(fā)或治療相關(guān)的MDS多發(fā)生在淋巴瘤或?qū)嶓w瘤接受治療的患者。MDS是起源于造血干細(xì)胞的克隆性疾病，可以累及粒系、紅系及巨核細(xì)胞系。異?？寺〖?xì)胞在骨髓中分化、成熟障礙，出現(xiàn)病態(tài)造血，在骨髓原位或釋放入血后不久被破壞，導(dǎo)致無效造血。二、實(shí)驗(yàn)室和輔助檢查1.血象大多數(shù)為全血細(xì)胞減少，也可能為紅系、粒系及巨核系中一系或兩系血細(xì)胞減少。2．骨髓象多為增生活躍或明顯活躍，少部分增生減低。3．病態(tài)造血外周血和骨髓象有病態(tài)造血表現(xiàn)。粒系、紅系或巨核系形態(tài)異常細(xì)胞≥10％可認(rèn)為該系病態(tài)造血，環(huán)形鐵粒幼細(xì)胞指細(xì)胞含鐵顆?！?顆，圍繞核1/3以上；為準(zhǔn)確認(rèn)定原始細(xì)胞比例和病態(tài)造血情況，外周血和骨髓需分別計(jì)數(shù)200個(gè)和500個(gè)有核細(xì)胞，巨核系計(jì)數(shù)至少30個(gè)巨核細(xì)胞。4．骨髓病理絕大多數(shù)骨髓病理表現(xiàn)為增生活躍或明顯活躍，少數(shù)患者骨髓增生減低。正常人骨髓原粒和早幼粒細(xì)胞沿骨小梁內(nèi)膜分布，而MDS患者在骨小梁旁區(qū)和間區(qū)出現(xiàn)3~5個(gè)或更多的原粒和早幼粒細(xì)胞簇狀分布。三、治療較低危組MDS的治療目標(biāo)是改善造血、提高生活質(zhì)量，較高危組MDS治療目標(biāo)是延緩疾病進(jìn)展、延長生存期和治愈。（一）支持治療支持治療最主要的目標(biāo)為提升患者生活質(zhì)量，包括成分輸血、EPO、G-CSF或GM-CSF。（二）免疫調(diào)節(jié)劑治療常用的免疫調(diào)節(jié)藥物包括沙利度胺和來那度胺等。部分患者接受沙利度胺治療后可改善紅系造血，減輕或脫離輸血依賴，然而患者常難以耐受長期應(yīng)用后出現(xiàn)的神經(jīng)毒性等不良反應(yīng)。對(duì)于伴有del(5q)±1種其他異常（除﹣7/7q﹣外）的較低危組MDS患者，如存在輸血依賴性貧血，可應(yīng)用來那度胺治療，部分患者可減輕或脫離輸血依賴，并獲得細(xì)胞遺傳學(xué)緩解，延長生存期。（三）免疫抑制劑治療免疫抑制治療（IST）包括抗胸腺細(xì)胞球蛋白（ATG）和環(huán)孢素。（四）去甲基化藥物常用的去甲基化藥物包括5﹣阿扎胞苷（Azacitidine,AZA）和5﹣阿扎﹣2﹣脫氧胞苷(Decitabine，地西他濱）。去甲基化藥物治療組可降低患者向AML進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)、改善生存質(zhì)量。較低危組MDS患者如出現(xiàn)嚴(yán)重粒細(xì)胞減少和／或血小板減少，也可應(yīng)用去甲基化藥物治療，以改善血細(xì)胞減少。四、中醫(yī)概述中醫(yī)古籍并無MDS病名記載，因其臨床表現(xiàn)常見神疲乏力、少氣懶言、頭暈?zāi)垦?、心悸氣短、嗜睡納差、面色蒼白等氣血兩虛證，又見午后低熱或五心煩熱、齒衄鼻衄、肌膚瘀斑瘀點(diǎn)、脅下積塊、舌淡苔薄白、脈細(xì)弱或細(xì)數(shù)等證候，所以將本病歸于“虛勞”“血證”“瘤積”等范疇。2011年明確MDS的中醫(yī)病名為“髓毒勞”。目前關(guān)于MDS的病因病機(jī)闡述主要集中在正虛及邪實(shí)兩個(gè)方面，正虛指脾腎虧虛、氣陰兩虛；邪實(shí)主要指毒、瘀阻滯。西醫(yī)支持治療的目的是提升患者生活質(zhì)量。中醫(yī)治療目標(biāo)是固護(hù)正氣、防止感染、促進(jìn)骨髓正常造血。固護(hù)正氣，防止感染，以益氣健脾、養(yǎng)陰固津?yàn)橹?；健脾補(bǔ)腎填精，促進(jìn)骨髓造血，髓毒勞總病機(jī)是邪毒內(nèi)擾、氣血虧損，表現(xiàn)為骨髓正常造血功能衰減或紊亂。中醫(yī)治療以健脾補(bǔ)腎填精為總法則。脾腎為先后天相互資生的關(guān)系，“人之始生，本乎精血之源；人之既生，由乎水谷之養(yǎng)。非精血，無以立形體之基；非水谷，無以成形體之壯?！笨梢娋溆?，脾氣健運(yùn)，化充足，氣血就會(huì)生化旺盛，血液充足。