放療科

一、化療的歷史與發(fā)展歷程 1、第一代化療藥物 1943年氮芥被用于治療淋巴瘤成為近代腫瘤化療的開(kāi)端，成為第一個(gè)里程碑。 1948年氨甲蝶呤出現(xiàn)，1955年長(zhǎng)春花堿類用于臨床。 1967年阿霉素出現(xiàn)，1969年順鉑被發(fā)現(xiàn)，并于1970年代進(jìn)入臨床，成為第三個(gè)里程碑。 1957年環(huán)磷酰胺和氟尿嘧啶用于臨床，成為第二個(gè)里程牌。 2、第二代化療藥物 3、第三代化療藥物 1966年依托泊苷出現(xiàn)，1982年紫杉醇進(jìn)入臨床。 吉西他濱、多西他賽、伊利替康、奧沙利鉑相繼進(jìn)入臨床。 二、化療藥物的分類和作用機(jī)制 1、分類 通常可以從以下兩方面來(lái)分類：一是根據(jù)藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)和來(lái)源，二是根據(jù)抗腫瘤作用的生化機(jī)制。 根據(jù)藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)和來(lái)源，可以將化療藥物分為： 烷化劑：環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、亞硝脲類、絲裂霉素等 抗代謝類藥物：氨甲蝶呤、5-Fu、阿糖胞苷、吉西他濱、卡培他濱等 抗腫瘤抗生素：蒽環(huán)類、博來(lái)霉素等 抗腫瘤的植物類藥物：長(zhǎng)春堿類、紫杉醇類等 激素：腎上腺皮質(zhì)激素、雌激素、雄激素及其拮抗藥 雜類：鉑類和酶 根據(jù)抗腫瘤作用的生化機(jī)制，可以將化療藥物分為： 干擾核酸生物合成的藥物 直接影響DNA結(jié)構(gòu)與功能的藥物 干擾轉(zhuǎn)錄過(guò)程和阻止RNA合成的藥物 干擾蛋白質(zhì)合成與功能的藥物 影響激素平衡的藥物 2、作用機(jī)制 談到化療藥物的作用機(jī)制，首先需要引入細(xì)胞周期的概念。細(xì)胞周期是指由親代細(xì)胞分裂結(jié)束到子代細(xì)胞分裂結(jié)束所經(jīng)歷的過(guò)程，可分為四個(gè)階段： G1期，即DNA合成前期，指從有絲分裂完成到DNA復(fù)制之前的間歇時(shí)間，這一時(shí)期主要合成RNA和核糖體。 S期，即DNA合成期，指DNA完成合成倍增與復(fù)制的時(shí)期，這一時(shí)期主要合成DNA、蛋白和酶。 G2期，即DNA合成后期，指DNA復(fù)制完成到再次有絲分裂開(kāi)始之前的一段時(shí)期，這一時(shí)期主要合成RNA和微管蛋白，是有絲分裂的準(zhǔn)備期。 M期，即有絲分裂期，這一時(shí)期是細(xì)胞分裂的連續(xù)過(guò)程。 G0期，即靜止期，這一時(shí)期細(xì)胞長(zhǎng)期處于靜止的非增殖狀態(tài)，在G1期明顯延長(zhǎng)時(shí)出現(xiàn)。 周期特異性藥物：對(duì)處于細(xì)胞分裂周期中某一特定時(shí)相的腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生殺傷作用的抗癌藥物稱為周期特異性藥物。代表性藥物有5-Fu、培美曲塞、阿糖胞苷和替吉奧等（S期）長(zhǎng)春瑞濱、紫杉醇、依托泊苷等（M期）博來(lái)霉素（G2期）。 周期非特異性藥物，對(duì)處于細(xì)胞分裂周期中任一時(shí)相（包括G0期）的腫瘤細(xì)胞均有殺傷作用的抗癌藥物稱為周期非特異性藥物。代表性藥物有鉑類、環(huán)磷酰胺、阿霉素等。 周期非特異性藥物對(duì)癌細(xì)胞的作用較強(qiáng)而快，能迅速殺死癌細(xì)胞，殺傷能力隨劑量的增加而增加。周期特異性藥物作用較弱而慢，需要一定時(shí)間才能發(fā)揮其殺傷作用。聯(lián)合化療方案中，經(jīng)常需要兩類藥物共同作用取得更好的療效。 三、化療藥物的應(yīng)用 1、化療的目的 化療的目的是治愈腫瘤、延緩腫瘤轉(zhuǎn)移、緩解腫瘤癥狀并且盡量減少毒性反應(yīng)。根據(jù)化療的形式劃分為根治性化療、輔助化療、新輔助化療、姑息性化療等類型。 姑息性化療：減輕痛苦、緩解并發(fā)癥、提高生存治療和延長(zhǎng)生存期 根治性化療：盡可能殺滅腫瘤細(xì)胞，以期達(dá)到治愈 輔助化療：腫瘤原發(fā)灶被手術(shù)切除或放療后的化療，即術(shù)后或放療后化療。 新輔助化療：即術(shù)前輔助化療，在手術(shù)前化療縮小腫瘤并降期。 2、化療的適應(yīng)癥 造血系統(tǒng)惡性腫瘤對(duì)化療敏感，比如白血病、多發(fā)性骨髓瘤等 某些實(shí)體瘤化療效果較好，比如惡性葡萄胎、絨毛膜上皮癌、卵巢癌等 實(shí)體瘤的手術(shù)切除前后和局部放療后的輔助化療 實(shí)體瘤已有廣泛或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，手術(shù)切除或放療后復(fù)發(fā)的姑息化療 癌性積液，包括胸腔、心包腔和腹腔腔內(nèi)注射化療藥物 3、化療的禁忌癥 骨髓造血功能差、嚴(yán)重貧血、白細(xì)胞和血小板低于正常范圍 心肝腎功能異常、腎上腺功能不全 嚴(yán)重心血管、肺功能障礙 食管、胃腸道有穿孔傾向 妊娠、哺乳婦女 精神病病人、嬰兒、高齡老人、既往化療藥物過(guò)敏 全身衰竭和嚴(yán)重惡液質(zhì) 4、化療的給藥方式途徑 口服給藥：間歇、連續(xù)給藥 靜脈給藥：靜脈推注、靜脈滴注、持續(xù)靜脈滴注 局部給藥：胸腔注射、腹腔注射、心包腔注射、鞘內(nèi)注射、膀胱內(nèi)注射、瘤內(nèi)注射 動(dòng)脈給藥：動(dòng)脈推注、選擇性動(dòng)脈灌注或栓塞、持續(xù)動(dòng)脈滴注 5、化療的時(shí)機(jī)和使用周期 乳腺癌術(shù)后全身化療在術(shù)后1-2周內(nèi)開(kāi)始，肺癌和胃腸道癌在術(shù)后3-4周內(nèi)開(kāi)始，腹腔內(nèi)化療在術(shù)后7-10天內(nèi)進(jìn)行。 多數(shù)靜脈化療方案為3周至4周一次，即用化療藥物的第一天算起，至21天或28天。根據(jù)所用藥物也有2、4、6周的情況。腔內(nèi)注射化療一般每周1-3次。 四、化療的療效評(píng)價(jià) 療效評(píng)價(jià)一般采用WHO的實(shí)體瘤評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)和RECIST標(biāo)準(zhǔn)。 五、化療藥物的不良反應(yīng) 不良反應(yīng)主要包括胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制、心、肺毒性、肝腎功能損害、神經(jīng)毒性、泌尿生殖系統(tǒng)毒性、皮膚粘膜損害、局部刺激、靜脈炎、過(guò)敏等。 化療毒副反應(yīng)分為5級(jí)： 0級(jí)：無(wú)毒性反應(yīng) 1級(jí)：輕度毒性反應(yīng) 2級(jí)：中度毒性反應(yīng) 3級(jí)：重度毒性反應(yīng) 級(jí)：威脅生命的毒性反應(yīng) 根據(jù)不良反應(yīng)發(fā)生的時(shí)間，WHO將其分為急性和亞急性毒性（化療后3個(gè)月以內(nèi)出現(xiàn)）、 慢性和后期毒性（化療3個(gè)月后到數(shù)年）。一般出現(xiàn)3-4級(jí)不良反應(yīng)時(shí)，下一周期應(yīng)考慮預(yù)防處理或劑量調(diào)整甚至停止化療。劑量調(diào)整的原則是出現(xiàn)3-4級(jí)不良反應(yīng)，再次給藥劑量減少25-50%，還出現(xiàn)再減少25-50%或者停藥。 六、生活質(zhì)量的評(píng)價(jià) 有關(guān)日常體能狀態(tài)（PS）評(píng)估，有兩種方法，一是ECOG，二是karnofosky。 化療建立在患者身體條件和免疫功能許可的條件下的，一般是進(jìn)行ECOG評(píng)分，0-1含鉑雙藥化療，1-2單藥化療，大于2化療無(wú)收益，徒增不良反應(yīng)。 很多患者家庭對(duì)化療存在不小的誤解，一是化療具有較大的毒副作用。二是大部分晚期癌癥目前還不能治愈，這容易造成化療導(dǎo)致病人死亡的誤解。要正確認(rèn)識(shí)和發(fā)揮化療在腫瘤治療中的基礎(chǔ)性和建設(shè)性作用，充分發(fā)揮其正作用（療效），減少其副作用（不良反應(yīng)）。由醫(yī)生制定合理的化療方案并在有資質(zhì)的醫(yī)療機(jī)構(gòu)進(jìn)行規(guī)范地化療，是大家都需要注意和遵守的原則。

鼻咽癌放化療后的飲食注意事項(xiàng)是什么?鼻咽癌是種常見(jiàn)的惡性腫瘤疾病，鼻咽癌的發(fā)病地區(qū)還是在南方多一些。一旦患了鼻咽癌會(huì)給患者的生活帶來(lái)極大的影響，那么鼻咽癌在放化療后的飲食就變得比較重要了，那么鼻咽癌放療后的飲食都有哪些呢? 　　鼻咽癌放化療后的飲食注意事項(xiàng)是： 　　鼻咽癌放療引起放射性口腔炎，出現(xiàn)口干、咽痛、吞咽困難、食欲減退，甚至形成口腔潰瘍。放療之后這種癥狀往往延續(xù)1年之久，平時(shí)除特別注意口腔衛(wèi)生外，還要多飲水，可用檸檬茶潤(rùn)口，或每天用西洋參5g切片泡水代茶飲用。 　　鼻咽癌放療后的飲食護(hù)理： 　　鼻咽癌患者放療后的飲食護(hù)理宜進(jìn)食清淡滋潤(rùn)、甘寒生津、解毒消腫的食物，如豆?jié){、梨汁、胡蘿卜汁、蓮藕汁、甘蔗汁、荸薺(馬蹄)汁、蓮子、綠豆、冬瓜、西瓜、香菇、銀耳、甲魚(yú)、生蠔、瘦豬肉、鴨肉、蛋類等。注意避免辛辣刺激性食物，如辣椒、煎炸食品等;少食性質(zhì)燥熱的食物，如狗肉、羊肉、兔肉、黃魚(yú)、帶魚(yú)、荔枝等。禁止吸煙，限制飲酒。 　　鼻咽癌放療后的飲食護(hù)理： 　　放療后如有食欲不振、吞咽疼痛、口腔潰瘍者，鼻咽癌患者放療后的飲食護(hù)理宜選用半流質(zhì)飲食或質(zhì)軟的飲食，以營(yíng)養(yǎng)豐富、清淡易消化的食物較理想，如粥、面條等。烹調(diào)注意色、香、味的搭配，通過(guò)視覺(jué)和嗅覺(jué)增加食欲。飯菜不可太熱，肉類可剁成肉碎，蔬菜水果無(wú)法吞咽，可榨汁飲用。

原創(chuàng)2017-02-07 @菠蘿因子 文|馬駿，菠蘿 菠蘿說(shuō)： 癌癥不是一種病，而是成百上千種疾病的組合，非常復(fù)雜，加上研究成果日新月異，任何人都需要不斷學(xué)習(xí)，才能保證不掉隊(duì)。我主要用三種方式：讀書(shū)，讀論文，請(qǐng)教專家。 今天分享我和鼻咽癌專家馬駿教授的一些對(duì)話。他的團(tuán)隊(duì)最近在頂尖臨床雜志發(fā)表文章，驗(yàn)證了一種治療局部晚期鼻咽癌的方案，是近10年來(lái)唯一顯著提高患者生存率的臨床試驗(yàn)結(jié)果。這有望改變?nèi)澜鐚?duì)于此類患者的治療指南。 馬駿，中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院常務(wù)副院長(zhǎng)，放療科教授，博士生導(dǎo)師，主任醫(yī)師。主要研究方向?yàn)楸茄拾┑姆暖熀途C合治療。曾獲得2009和2015年國(guó)家科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)（第一完成人）。 菠蘿：鼻咽癌是中國(guó)特色癌癥，尤其是廣東高發(fā)，目前認(rèn)為原因是什么？ 馬駿教授： 這個(gè)得從遺傳、環(huán)境、病毒感染三個(gè)方面說(shuō)起。 首先，廣東人即使移居到國(guó)外，發(fā)病率還是很高，比如，外國(guó)治療鼻咽癌的醫(yī)生常常都需要廣東話的翻譯，因?yàn)椴∪舜蠖嗍菑V東人。說(shuō)明這種病和遺傳有關(guān)系。 從人類學(xué)上來(lái)看，《漢書(shū)》和《史記》上都有記載，廣東省區(qū)域內(nèi)有一片地區(qū)叫做“百越”，意思是數(shù)以百計(jì)部落居住在這里，他們是由我國(guó)東南和南方地區(qū)的土著原始居民發(fā)展形成的，包括“壯族”在內(nèi)等一些少數(shù)民族，現(xiàn)在兩廣許多居民都是“百越”族分支的后裔。因?yàn)檫@片區(qū)域當(dāng)時(shí)的氣候、飲食等環(huán)境因素的影響，在百越族最后逐漸形成了鼻咽癌的易感基因。 后來(lái)經(jīng)由一系列的婚配和遷徙，把鼻咽癌的基因帶到了世界上不同地方。比如向東帶到了臺(tái)灣原住民，向西到了印度東北部，向北到了俄羅斯格陵蘭島，向南到了南太平洋群島，更南甚至到大洋洲一帶的波利尼西亞。這些地方一些居民和百越族都有相似，比如文化和語(yǔ)言，還有鼻咽癌發(fā)病率都很高。 還有一點(diǎn)很支持的就是，明末清初四川因?yàn)閼?zhàn)亂和瘟疫，人口銳減，清政府鼓勵(lì)移民墾荒，當(dāng)時(shí)的政策是移民5年內(nèi)免交賦稅，持續(xù)一百年，所以當(dāng)時(shí)入川人口約一百萬(wàn)，清光緒年間大邑縣志就有記載：“湖廣填四川“，說(shuō)明入川人口中大部分來(lái)自兩湖，兩廣，很多就是來(lái)自百越族的后裔，這就造成了四川鼻咽癌發(fā)病率也相對(duì)較高。 其次，鼻咽癌的發(fā)生和環(huán)境中的促癌因素相關(guān)。廣東省鼻咽癌高發(fā)區(qū)內(nèi)的嬰兒，在斷奶后首先接觸的食物中便有咸魚(yú)。另外，魚(yú)干、廣東臘味也與廣東人的生活密切相關(guān)。這些食品在腌制過(guò)程中均有亞硝胺前體物亞硝酸鹽。人的胃液pH值在1～3時(shí)，亞硝酸或硝酸鹽可轉(zhuǎn)化成亞硝胺類化合物。這些物質(zhì)有較強(qiáng)的致癌作用。另外，廣東地區(qū)的土壤、水及大米中的鎳含量均高于其他地區(qū)，環(huán)境中的微量元素不均衡，使人群對(duì)微量元素?cái)z入失衡。 還有，鼻咽癌的一個(gè)致病因素是EB病毒，而這種病毒可能適合南方濕熱氣候條件下生存。感染EB病毒后，鼻咽部的上皮細(xì)胞可以在一定條件下發(fā)生癌變。在我國(guó)南方鼻咽癌患者癌組織中大多都檢測(cè)到有EB病毒基因組存在?；颊哐謇镆灿懈叩味鹊腅B病毒抗體。 菠蘿：鼻咽癌治療的主要方法是什么？ 馬駿教授：初診無(wú)轉(zhuǎn)移的鼻咽癌的基本治療方式就是放療。隨著診斷技術(shù)和放療技術(shù)的提高，現(xiàn)在適形調(diào)強(qiáng)放療成為鼻咽癌治療的主流。我們可以根據(jù)患者自身腫瘤侵犯的范圍，繪制相對(duì)個(gè)體化的靶區(qū)，指哪打哪，給予腫瘤區(qū)根治性劑量，同時(shí)能夠給周圍正常組織合理的保護(hù)，顯著提高了腫瘤的局控率，減低正常組織損傷，實(shí)現(xiàn)精確放療。 對(duì)于局部中晚期的鼻咽癌患者，放療聯(lián)合化療被證實(shí)可以提高患者的生存率。因此尋找最佳的放化療結(jié)合模式，探討到底應(yīng)該怎么打化療，是放療前，放療中，還是放療后打，是目前熱議的話題和研究的重點(diǎn)。 菠蘿：您這次的研究，能發(fā)表在頂尖雜志《柳葉刀腫瘤》上，說(shuō)明得到了世界同行的認(rèn)可。您覺(jué)得對(duì)患者最大的意義在哪里？是否能立刻改變臨床操作？ 馬駿教授：這個(gè)研究是在局部區(qū)域晚期的鼻咽癌患者中，對(duì)比研究?jī)煞N治療模式的優(yōu)劣。是我的研究團(tuán)隊(duì)牽頭全國(guó)10家3甲醫(yī)院，歷時(shí)8年共同完成的，在國(guó)際上首次證明TPF方案誘導(dǎo)化療，也就是在放療前進(jìn)行化療能夠提高鼻咽癌的療效，病人的生存率提高了8%，腫瘤擴(kuò)散的發(fā)生率降低了7%。 這也是近10年來(lái)唯一能夠提高局部晚期鼻咽癌生存率，減少腫瘤擴(kuò)散的3期臨床試驗(yàn)，有望在不久的將來(lái)被美國(guó)和歐洲的指南所采納，在全世界推廣應(yīng)用。 菠蘿：我一直覺(jué)得針對(duì)中國(guó)特色癌癥，比如鼻咽癌的研究，必須靠中國(guó)研究者和公司解決，您怎么看？ 馬駿教授：我同意這個(gè)觀點(diǎn)。中國(guó)鼻咽癌發(fā)病率居世界之首，長(zhǎng)期嚴(yán)重威脅我國(guó)百姓健康。尋找適合我國(guó)人民體質(zhì)的治療方案、劑量，這是我國(guó)醫(yī)務(wù)工作者義不容辭的責(zé)任。 此外，臨床研究要扎根于臨床病人，充足的病源是取得成果的基石。就拿我們上一個(gè)臨床試驗(yàn)來(lái)說(shuō)，在我們之前，法國(guó)頭頸部腫瘤放射治療組也開(kāi)展了鼻咽癌同樣方案（TPF）誘導(dǎo)化療的研究，然而最終因病例入組緩慢而提前終止。而在另外一些同類研究中，誘導(dǎo)化療組雖然顯示了一定的療效，但因樣本量較小，生存獲益并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性差異。 我們充分利用鼻咽癌的病源優(yōu)勢(shì)，積極開(kāi)展全國(guó)多中心的臨床試驗(yàn)，最終，大宗病例的優(yōu)勢(shì)使得TPF誘導(dǎo)化療的療效得以證實(shí)，使試驗(yàn)取得陽(yáng)性結(jié)果。從這個(gè)角度講，攻克鼻咽癌也是我們責(zé)無(wú)旁貸的義務(wù)。 菠蘿：得了鼻咽癌需要基因測(cè)序么？ 馬駿教授：基因測(cè)序是實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)醫(yī)療的工具，可以精確了解個(gè)體基因組的變化，同時(shí)發(fā)現(xiàn)易感位點(diǎn)，采取針對(duì)性的治療，比如肺癌中針對(duì)EGFR突變的檢測(cè)就已經(jīng)十分成熟。現(xiàn)在隨著基因測(cè)序技術(shù)的發(fā)展，測(cè)序成本下降，越來(lái)越多的測(cè)序項(xiàng)目正在開(kāi)展。 目前，也有較多針對(duì)鼻咽癌易感位點(diǎn)的研究，有一些突破和進(jìn)展，仍需進(jìn)一步深入探索和進(jìn)行大樣本的臨床驗(yàn)證。相信未來(lái)基因測(cè)序?qū)τ诒茄拾┑脑\斷和治療將有重要的意義。 菠蘿：除了放化療，鼻咽癌哪些新藥值得期待？ 馬駿教授：除了化療藥外，分子靶向治療在鼻咽癌中研究也有10年左右了，研究比較多的治療位點(diǎn)有表皮生長(zhǎng)因子受體，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體等。 其中，表皮生長(zhǎng)因子受體抑制劑——西妥昔單抗在復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移鼻咽癌中被證實(shí)存在療效，在中晚期鼻咽癌尼妥珠單抗能否取代同期化療也有初步的研究。目前大量的相關(guān)臨床試驗(yàn)正在開(kāi)展，期待最新的研究成果。 另外，在多種腫瘤中取得極大突破的免疫阻斷點(diǎn)治療（PD-1抗體）在鼻咽癌患者中也有非常好的療效，也有很多針對(duì)鼻咽癌病人的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行或即將開(kāi)展，有望降低鼻咽癌的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率，進(jìn)而延長(zhǎng)患者生存時(shí)間。 菠蘿：鼻咽癌免疫療法進(jìn)展如何？ 馬駿教授：鼻咽癌的免疫治療可以分為免疫細(xì)胞治療和免疫阻斷點(diǎn)治療，鼻咽癌的免疫細(xì)胞治療目前研究較多的是獲得性細(xì)胞治療，即分離出腫瘤局部浸潤(rùn)的免疫細(xì)胞，在體外培養(yǎng)刺激，再回輸?shù)交颊唧w內(nèi)，我院李江教授發(fā)表的一期臨床試驗(yàn)表明鼻咽癌病人能很好的耐受獲得性免疫細(xì)胞治療并取得持續(xù)的抗腫瘤效果。 而免疫阻斷點(diǎn)治療，現(xiàn)在最熱的就是PD-1抗體治療，在黑色素瘤、肺癌等多個(gè)癌種中取得非常好的治療效果。鼻咽癌屬于典型的熱腫瘤，局部存在大量的免疫細(xì)胞，因此免疫阻斷點(diǎn)的治療有望在治療鼻咽癌中也取得好的療效。 一項(xiàng)針對(duì)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移鼻咽癌患者的PD-1臨床試驗(yàn)表明，客觀緩解率為25.9%。除此以外，還有多項(xiàng)針對(duì)于鼻咽癌患者的PD-1抗體臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行或即將開(kāi)展，相信這幾年有望取得重大突破。 參考文獻(xiàn)： Induction chemotherapy plus concurrent chemoradiotherapy versus concurrent chemoradiotherapy alone in locoregionally advanced nasopharyngeal carcinoma: a phase 3, multicentre, randomised controlled trial. Lancet Oncol. 2016 Nov;17(11):1509-1520. Emmy Pontz-Rickert 癌癥康復(fù)者