內(nèi)分泌科

近期JBMB發(fā)表的一篇《促骨形成藥物十年安全性回顧》中提到，在過去二十年里，能夠控制骨質(zhì)疏松，有效降低骨質(zhì)疏松導(dǎo)致骨折風(fēng)險(xiǎn)的治療藥物中，特立帕肽【重組人PTH（1-34）】是目前被批準(zhǔn)應(yīng)用的唯一骨合成代謝制劑，2002年11月被FDA批準(zhǔn)用于治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松婦女，隨后被批準(zhǔn)用于男性患者，其后相繼被歐洲和其他地區(qū)相關(guān)機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)應(yīng)用。在美國，特立帕肽已經(jīng)應(yīng)用了10年，文中通過關(guān)鍵骨折試驗(yàn)、8項(xiàng)臨床試驗(yàn)及多個Meta分析等，對藥物的療效及安全性進(jìn)行了系統(tǒng)的評價(jià)，整體結(jié)論是特立帕肽能夠降低絕經(jīng)后女性骨質(zhì)疏松性椎體和非椎體的骨折風(fēng)險(xiǎn)。特立帕肽在男性患者中的試驗(yàn)顯示，分別使用11個月和18個月，腰椎骨密度增加5.9%~13.5%、股骨頸骨密度增加1.5%~2.9%。對繼發(fā)性骨質(zhì)疏松中最常見的糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的骨質(zhì)疏松研究發(fā)現(xiàn)，特立帕肽的促骨合成代謝特性非常適合對抗糖皮質(zhì)激素的骨骼損害。此外，還有一項(xiàng)令骨科醫(yī)生振奮的研究，動物研究已證實(shí)特立帕肽能夠通過刺激和加速硬骨痂的形成及增加骨折部位強(qiáng)度而利于骨折愈合，在臨床觀察中發(fā)現(xiàn)同樣可以加速橈骨、髖部、骨盆骨折愈合。筆者在臨床實(shí)踐中也發(fā)現(xiàn)3例骨質(zhì)疏松患者髖部骨折術(shù)后由于肢體偏癱一直臥床，使用特立帕肽4~6周后，骨折端骨痂生長豐富。有4例行椎管減壓椎體植骨融合患者，使用特立帕肽6~8周后，植骨處骨痂生長良好，融合度高。骨科醫(yī)生在處理骨質(zhì)疏松性骨折及因頸、腰椎退行性變而行椎體內(nèi)固定手術(shù)時(shí)，最擔(dān)心的就是疏松的骨質(zhì)對鏍釘?shù)陌殉至?，從而延伸出空心鏍釘加植骨、灌注骨水泥及鏍釘表面涂層等方法，但其療效尚待長期隨訪來評價(jià)。若有更多的隨機(jī)對照試驗(yàn)證據(jù)來證實(shí)特立帕肽促進(jìn)骨愈合的療效，則對骨質(zhì)疏松性骨折患者是巨大的福音，近期可加速骨折端愈合及植骨融合，遠(yuǎn)期可通過促進(jìn)骨合成代謝、改善骨微結(jié)構(gòu)從而增加骨強(qiáng)度，減少二次骨折發(fā)生率。大多數(shù)對特立帕肽安全性問題的關(guān)注源自大鼠毒性數(shù)據(jù)，其明確表明大鼠骨肉瘤的發(fā)生是明顯呈劑量與時(shí)間依賴的，即用藥時(shí)間為2年，占其壽命的絕大部分；且用藥劑量大，是人體用量的3~58倍。特立帕肽的人體臨床試驗(yàn)尚未發(fā)現(xiàn)任何惡性骨腫瘤的報(bào)道，這些試驗(yàn)的累積觀察的患者數(shù)量超過計(jì)劃6000例，連續(xù)治療達(dá)3年。2007年首次報(bào)道了使用特立帕肽出現(xiàn)骨肉瘤的病例，其后又有兩例，但均不能提供有力證據(jù)明確特立帕肽治療與骨肉瘤發(fā)生之間的直接關(guān)系，且這些罕見的骨肉瘤病例與成人骨肉瘤的流行病學(xué)相一致，其發(fā)生率與成人人群未使用特立帕肽發(fā)生骨肉瘤幾率相似。因?yàn)樵S多組織及實(shí)體瘤能夠表達(dá)PTH/PTHrP受體，故建議過去5年內(nèi)有癌癥病史的患者避免使用PTH治療。多項(xiàng)研究證實(shí)特立帕肽使用后4~6小時(shí)血鈣水平出現(xiàn)短暫輕度升高，其發(fā)生率是11%，高鈣血癥、高鈣尿癥復(fù)發(fā)的比例不足1%，而中度腎功能不全（GFR30-49ml/min）患者高鈣血癥的發(fā)生率顯著增高。在實(shí)際臨床應(yīng)用中，許多專家建議在使用特立帕肽前，應(yīng)檢測血鈣及尿鈣水平；使用特立帕肽時(shí)，每日鈣劑補(bǔ)充量不宜超過500mg。同樣，特立帕肽不應(yīng)用于任何原因的高鈣血癥患者。在相關(guān)試驗(yàn)中均未發(fā)現(xiàn)有任何高尿酸血癥風(fēng)險(xiǎn)增高的臨床表現(xiàn)，如痛風(fēng)、腎結(jié)石或關(guān)節(jié)痛。

骨質(zhì)疏松癥是以骨量減少、骨微觀結(jié)構(gòu)退化為特征、骨脆性增加以致骨折風(fēng)險(xiǎn)提高的一種全身性骨代謝障礙疾病。骨質(zhì)疏松性骨折是骨質(zhì)疏松癥最嚴(yán)重的后果。抗骨質(zhì)疏松藥物治療可以減少骨質(zhì)疏松相關(guān)性骨折的發(fā)生，但是其長期治療效果存在爭議。巴黎笛卡爾大學(xué)的Roux博士對現(xiàn)有骨質(zhì)疏松藥物的長期治療效果進(jìn)行了綜述，發(fā)表于本月的Osteoporosis International雜志。目前常用的抗骨質(zhì)疏松藥物主要包括以下幾種。（1）維生素D、鈣劑等，是預(yù)防骨質(zhì)疏松的一線用藥。（2）抗骨吸收藥物：如雙膦酸鹽、雌激素、選擇性雌激素受體激動劑（以雷洛昔芬為代表）及降鈣素等，這類藥物能抑制破骨細(xì)胞骨吸收，減緩骨質(zhì)丟失過程。（3）促骨形成藥物：如甲狀旁腺激素、特立帕肽、氟化物，這類藥物能促進(jìn)成骨細(xì)胞骨形成作用。（4）其他藥物：如他汀類藥、地諾單抗等。1、抗骨質(zhì)疏松藥物的抗骨折效應(yīng)是否長期存在？與安慰劑對照組比較，許多藥物的抗骨質(zhì)疏松性骨折的作用在治療第一年內(nèi)最明顯。為了觀察延長藥物治療時(shí)間的療效，許多試驗(yàn)都進(jìn)行了延期處理。這里簡要列舉2例：（1）Evista試驗(yàn)提供了雷洛昔芬治療8年后的數(shù)據(jù)。8年隨訪結(jié)束時(shí)發(fā)現(xiàn)，雷洛昔芬對非椎體骨折的發(fā)生并沒有明顯預(yù)防作用。（2）對利塞膦酸鹽最長的研究是對68例研究對象隨訪7年。研究發(fā)現(xiàn)用藥0-3年與6-7年患者年椎體骨折發(fā)生率基本一致。從目前已有的研究來看，沒有明顯的證據(jù)表明3-5年以上的抗骨質(zhì)疏松治療具有更好的抗骨折作用。2、停止抗骨質(zhì)疏松藥物治療是否存在風(fēng)險(xiǎn)？不同的藥物在停止治療后預(yù)后明顯不同。簡要列舉幾例：（1）停止抗骨質(zhì)疏松治療導(dǎo)致骨密度下降，這在雌激素替代治療患者更為明顯。81例研究患者連續(xù)兩年內(nèi)服用結(jié)合雌激素（0.625 mg/d）后，改為安慰劑治療一年，隨訪發(fā)現(xiàn)脊柱以及股骨轉(zhuǎn)子粗隆骨密度分別下降了4.5% 和2.4%。雌激素替代治療可以減少髖骨和脊柱的發(fā)生，停止雷洛昔芬一年后腰椎骨密度下降了2.4%。（2）在停止地諾單抗治療后骨量也會減少，有研究發(fā)現(xiàn)在停止治療一年后骨密度下降最明顯。（3）在針對唑來膦酸的HORIZON臨床研究中，病人使用3年唑來膦酸鹽治療后部分患者改為安慰劑治療，隨訪3年。研究結(jié)束時(shí)發(fā)現(xiàn)，與服用唑來膦酸鹽6年治療組相比，轉(zhuǎn)為安慰劑治療組的骨密度輕度下降，但骨吸收標(biāo)志物并無明顯差異。3、延長抗骨質(zhì)疏松藥物治療時(shí)間是否有害？抗骨質(zhì)疏松藥物有許多不良反應(yīng)，比如口服雙磷酸鹽的胃腸不適、靜脈應(yīng)用雙磷酸鹽的腎毒性、使用雷洛昔芬的靜脈血栓形成風(fēng)險(xiǎn)增加等等。但沒有證據(jù)表明隨著用藥時(shí)間推移此類不良反應(yīng)發(fā)生率增加。（1）嚴(yán)重骨疾病者靜脈使用雙磷酸鹽較嚴(yán)重的并發(fā)癥之一就是下頜骨壞死。據(jù)美國報(bào)道，發(fā)生率在1/10000到1/100000之間。但到目前為止，并沒有充分的證據(jù)表明雙磷酸鹽會增加下頜骨壞死的發(fā)生率。對持續(xù)使用此類藥物的2191例患者隨訪不到2.5年，并無該并發(fā)癥發(fā)生。（2）使用6年地諾單抗治療的2343例患者共發(fā)現(xiàn)兩例下頜骨壞死。地諾單抗引起股骨中段骨折的病例已得到證實(shí)，但骨折的發(fā)生可能與治療時(shí)間的長短有關(guān)?？梢姡构琴|(zhì)疏松藥物的副作用確實(shí)存在，但非常少見。4、給臨床工作者的啟示在骨質(zhì)疏松治療的過程中，必須要避免兩個誤區(qū)：（1）“沒有證據(jù)表明抗骨質(zhì)疏松作用會超過5年，所以治療應(yīng)當(dāng)停止?！背诌@種觀點(diǎn)的醫(yī)生并沒有考慮患者的高骨折風(fēng)險(xiǎn)。（2）“同高脂血癥一樣，骨質(zhì)疏松是一種慢性病，藥物治療不能停止，抗骨質(zhì)疏松治療是伴隨終身的?！迸c其他慢性病治療不同，抗骨質(zhì)疏松治療會導(dǎo)致骨骼重量或者結(jié)構(gòu)變化，而這種改變將無法逆轉(zhuǎn)。因此，我們的治療要遵循個體化原則。那么應(yīng)當(dāng)以什么樣的標(biāo)準(zhǔn)來決定治療方案呢？答案是：骨質(zhì)疏松患者的長期治療方案取決于患者的具體情況和初始治療的方案。具體臨床情況處理如下：（1）一位年老體弱的女性患者，應(yīng)當(dāng)考慮是否合并神經(jīng)系統(tǒng)疾病或者既往有骨折史來決定抗骨質(zhì)疏松藥物治療的療程。骨折發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)、既往骨折病史、骨密度、年齡均是評估個體是否需要抗骨質(zhì)疏松藥物治療的指標(biāo)，也可以用來決定治療的療程。（2）患者第一次發(fā)生骨折后，短時(shí)間內(nèi)再次發(fā)生骨折的風(fēng)險(xiǎn)較高，因此初次骨折后的短時(shí)間內(nèi)接受藥物治療是較好的選擇。但是，隨著時(shí)間的推移，再發(fā)骨折的風(fēng)險(xiǎn)會逐漸減少，這時(shí)如何決定患者抗骨質(zhì)疏松藥物治療的持續(xù)時(shí)間？骨密度是一個能夠很好地預(yù)測患者再發(fā)骨折風(fēng)險(xiǎn)的指標(biāo)。同時(shí)也有研究顯示，股骨頸的持續(xù)性骨質(zhì)疏松預(yù)示著需要長期抗骨質(zhì)疏松治療。（3）既然骨密度可以幫助醫(yī)生判斷患者是否需要延長治療療程，那么骨密度本身是不是一個評價(jià)抗骨質(zhì)疏松治療療效的指標(biāo)呢？回答并不確定。因?yàn)榘愳⑺猁}、利塞膦酸鹽、雷洛昔芬等藥物抗骨質(zhì)疏松效應(yīng)與藥物本身導(dǎo)致的骨密度改變的關(guān)系還未得到證實(shí)，但是唑來膦酸鹽以及地諾單抗已經(jīng)得到驗(yàn)證。與雙磷酸鹽類相比，地諾單抗可以很大程度上增加骨密度，骨密度達(dá)標(biāo)的可能性較高。對于骨密度非常低的嚴(yán)重患者，可以采用考慮聯(lián)合治療方案來糾正骨密度值（例如特立帕肽或骨硬化蛋白抑制劑進(jìn)行初始治療加用其他類藥物延長治療效果的時(shí)間）。（4）由于不同抗骨質(zhì)疏松藥物停藥后的反應(yīng)差異顯著，所以并不是所有患者都必須按期停止治療。對于使用雙磷酸鹽患者治療可以依患者情況延長治療時(shí)間，但對于雌激素替代治療患者則不可以延長。停止藥物治療的骨折疏松患者必須定期監(jiān)測骨吸收標(biāo)志物以及骨密度。（5）延長治療的決定必須在評估骨折風(fēng)險(xiǎn)的基礎(chǔ)之上。使用雙磷酸鹽類治療3-5年可以停藥。但對于具有高骨折風(fēng)險(xiǎn)的患者，停止治療并不是一個明智的選擇，但必須考慮到藥物副作用發(fā)生的可能性。

甲狀腺功能亢進(jìn)癥（甲亢）是一個古老的疾病，人們對甲亢的危害有一個漸進(jìn)式的認(rèn)識過程。自1883年Wamer發(fā)現(xiàn)Graves病累及患者的眼部，在其后的近100年中，學(xué)者們逐步發(fā)現(xiàn)Graves病對精神神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、皮膚、血液系統(tǒng)、肝臟均有嚴(yán)重傷害。這些認(rèn)識促使學(xué)者們不斷探索更好更安全的治療方法。眾所周知，甲亢的治療主要有3種方法，即手術(shù)治療、核素治療和藥物治療。1908年文獻(xiàn)中提到了手術(shù)治療Graves病可能引起甲狀腺危象從而導(dǎo)致死亡。1957和1967年分別有文獻(xiàn)報(bào)道甲亢患者采用放射碘治療后，可能出現(xiàn)血液系統(tǒng)和骨髓系統(tǒng)損傷。這些都使得臨床醫(yī)生警惕手術(shù)和核素治療的不良反應(yīng)，并加以防范?？辜谞钕偎幬铮ˋTD）已經(jīng)經(jīng)歷了60年的歷程，目前仍然是治療甲狀腺功能亢進(jìn)癥，尤其是治療Graves病的主要手段。ATD治療由于其療程長，不良反應(yīng)多而備受學(xué)者們關(guān)注。在20世紀(jì)40~70年代間，學(xué)者們發(fā)現(xiàn)了甲巰咪唑類和硫脲類藥物均可能引起白細(xì)胞減少或粒細(xì)胞缺乏、肝功能損傷、血管炎和致畸等不良反應(yīng)/事件。與此同時(shí)，為更好地指導(dǎo)臨床用藥選擇，學(xué)者們進(jìn)行了系列的研究比較兩個藥物在安全性上的區(qū)別。ATD常用藥物為丙基硫氧嘧啶（PTU）和甲巰咪唑（MMI）?？偟膩碚f，ATD治療是安全有效的，但其臨床不良反應(yīng)亦較常見，一般程度較輕，如能及時(shí)停用ATD則能夠自行恢復(fù)。但ATD治療中亦可出現(xiàn)少見、嚴(yán)重的副作用，可能存在潛在致命的危險(xiǎn)，故需引起臨床醫(yī)生的重視。近年來一些報(bào)道和綜述研究對有關(guān)ATD的副作用有了更新的闡述，使我們對于ATD的不良反應(yīng)有了新的認(rèn)識，從而更好地指導(dǎo)我們的臨床實(shí)踐。一、肝臟的毒性作用ATD引起的肝損害并不少見，但一般程度較輕，停用ATD后多能自行恢復(fù)。MMI引起的肝損害多與藥物劑量相關(guān)，而PTU則與劑量無明顯相關(guān)關(guān)系肝損害可發(fā)生在服藥的任何階段，多見于用藥后3個月內(nèi)，最早可在服藥1天內(nèi)發(fā)生，最長者在1年后發(fā)生?？砂l(fā)生于任何年齡段，女性多見。ATD引起致命性肝損傷或肝衰竭極少見，但卻是唧治療中具有潛在致命性的嚴(yán)重不良反應(yīng)，其肝毒性發(fā)生率顯著高于MMI。PTU誘發(fā)的肝炎或肝衰竭沒有劑量依賴關(guān)系，平均劑量為426 mg/d，平均治療時(shí)間為3.6個月。其病因尚不清楚，可能與機(jī)體的異質(zhì)性反應(yīng)有關(guān)。目前認(rèn)為，藥物在肝臟進(jìn)行生物轉(zhuǎn)換的過程中形成代謝活性物質(zhì)，并同各種肝臟蛋白質(zhì)結(jié)合，然后與半抗原修飾的蛋自發(fā)生免疫反應(yīng)，造成肝臟損害。在PTU引起的肝炎，有證據(jù)證實(shí)免疫異常的存在，主要通過淋巴細(xì)胞對PTU的敏感性，亦可有自身抗體包括抗核抗體（ANA）陽性以及抗平滑肌抗體和抗線粒體抗體陽性。免疫反應(yīng)的另一個特性是再次接觸同一藥物時(shí)會復(fù)發(fā)，而且發(fā)展更為快速。目前尚不知道肝臟靶抗原蛋白的性質(zhì)以及發(fā)生肝炎的危險(xiǎn)因素，但是，較為明確的是肝臟損害是繼發(fā)性損傷，易感因素也不明確，可能像其他藥物一樣，藥物代謝的基因變異及免疫反應(yīng)起關(guān)鍵作用，但由于抗甲狀腺藥物引起的肝臟損害極少見，還沒有相關(guān)數(shù)據(jù)。臨床上，患者表現(xiàn)有肝炎的癥狀和體征：周身不適、厭食、右上腹痛和黃疸，一些患者還有皮疹、發(fā)熱和粒細(xì)胞缺乏癥或者粒細(xì)胞減少癥。實(shí)驗(yàn)室檢查和肝細(xì)胞損傷相一致，轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素和堿性磷酸酶顯著增高。肝臟活檢顯示肝細(xì)胞損傷，散在的或大片的壞死。有些病例伴有膽汁淤積和膽小管內(nèi)阻塞。動物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，PTU抑制鼠肝細(xì)胞色素P450的生成，可能形成PTU活性代謝產(chǎn)物與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的大分子相互作用，引起肝細(xì)胞壞死。但目前尚未確定PTU或他巴唑的直接肝毒性的代謝產(chǎn)物。他巴唑與PTU引起的潛在的致命性肝細(xì)胞損害顯著不同，他巴唑通常造成膽汁淤積性肝病，到目前為止還沒有致命性肝炎、肝衰竭的文獻(xiàn)報(bào)道。藥物性肝損害的診斷通常采用排除法，用藥與肝損害的時(shí)序性進(jìn)行診斷。亞臨床肝損害時(shí)患者多無相應(yīng)癥狀，僅有肝功能輕度異常，持續(xù)時(shí)間較短，一般不需停藥，可減少劑量繼續(xù)治療，或加用保肝治療，但要密切觀察肝功能情況。如果肝損害顯著，則立即停藥。停藥后多數(shù)患者肝功能有卑恢復(fù)。顯著肝損害發(fā)生率低，約為0.5%~l%，患者常有相應(yīng)癥狀，如厭食、惡心、嘔吐、右上腹痛伴黃疸等，實(shí)驗(yàn)室檢查肝功能持續(xù)明顯異常，多為進(jìn)行性加重，需要立即停藥并保肝治療。少數(shù)患者可能由于停藥太晚或肝損害過重，停藥后病情仍持續(xù)進(jìn)展，最終死于肝衰竭。二、對血液系統(tǒng)的毒性作用ATD可以導(dǎo)致對血液系統(tǒng)的損傷和毒性作用，包括白細(xì)胞減少、貧血、血小板減少，嚴(yán)重時(shí)出現(xiàn)粒細(xì)胞缺乏甚至骨髓嚴(yán)重抑制，從而導(dǎo)致再生障礙性貧血，危及生命。其機(jī)制尚未完全明確，目前認(rèn)為主要與藥物對骨髓的毒性作用和免疫機(jī)制有關(guān)。引起藥物免疫性副作用的原因不甚清楚，可能與Graves病患者本身內(nèi)在的免疫缺陷有關(guān)。其次，ATD及其代謝產(chǎn)物可作為半抗原，誘發(fā)機(jī)體產(chǎn)生自身抗體。實(shí)際上，出現(xiàn)ATD免疫性副作用的患者體內(nèi)可檢出胰島素抗體、抗中性粒細(xì)胞抗體、抗粒細(xì)胞祖細(xì)胞抗體及抗胰高糖索抗體等。另外，PTU的代謝產(chǎn)物可競爭ATP而抑制DNA合成。這種代謝產(chǎn)物一旦整合入DNA分子，則可引起免疫調(diào)節(jié)功能異常，產(chǎn)生免疫副作用。個體藥物代謝酶的遺傳缺陷可能是部分患者易發(fā)免疫性副作用的原因。粒細(xì)胞缺乏（外周血中性粒細(xì)胞絕對計(jì)數(shù)<0.5×109/L）發(fā)生率約為0.3%~0.6%，通常發(fā)生在ATD最初大劑量治療的2~3個月內(nèi)或再次用藥的1~2個月內(nèi)，但也可發(fā)生在服藥的任何時(shí)間。有人提倡定期監(jiān)測白細(xì)胞，若白細(xì)胞少于2.5×109/L，中性粒細(xì)胞少于1.0x 109/L應(yīng)考慮停藥，如果中性粒細(xì)胞在1.0~1.5×109/L之間，則需要非常嚴(yán)密的觀察。此外，需提醒患者在用藥過程中如果出現(xiàn)咽痛、發(fā)熱、全身不適等癥狀應(yīng)迅速到醫(yī)院檢查。值得注意的是，有些患者初次使用ATD沒有影響白細(xì)胞數(shù)量，但甲亢復(fù)發(fā)再次用藥時(shí)，可以出現(xiàn)粒細(xì)胞缺乏。一旦發(fā)生粒細(xì)胞缺乏應(yīng)立即停用抗甲狀腺藥物，并禁止使用其他抗甲狀腺藥物，采取消毒隔離措施，使用廣譜抗生素。與此同時(shí)，需要給予糖皮質(zhì)激素治療，這對大部分患者有明確療效。必要時(shí)，可皮下注射重組人粒細(xì)胞集落刺激因子（rhG—cSF）或重組人粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子（rhGMcsF），劑量2~10ug·kg-1·d-1，白細(xì)胞恢復(fù)正常后即停用。后一治療措施可以單獨(dú)或者與糖皮質(zhì)激素聯(lián)合使用。值得注意的事，有些ATD誘發(fā)的粒細(xì)胞缺乏者可能并非緣于自身免疫，而與ATD的毒性有關(guān)，屬于劑量依賴性的不良反應(yīng)，患者出現(xiàn)骨髓抑制現(xiàn)象，這部分患者對糖皮質(zhì)激素和集落刺激因子治療的反應(yīng)較慢，往往需要更長的時(shí)間才可以將白細(xì)胞升到正常水平。MMI和PTU治療Graves病的對照研究中，PTU發(fā)生的白細(xì)胞減少事件顯著高于MMI。有報(bào)道指出，MMI的副作用與劑量有關(guān)，而PTU則沒有明顯的劑量相關(guān)性。三、抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體（ANCA）相關(guān)性肺小血管炎PTU可誘導(dǎo)產(chǎn)生ANCA，多數(shù)患者無臨床表現(xiàn)，僅部分呈ANCA相關(guān)性小血管炎，有多系統(tǒng)受累表現(xiàn)，如發(fā)熱、肌肉關(guān)節(jié)疼痛及肺和腎損害，多見于中青年女性。大部分患者經(jīng)停用抗甲狀腺藥物及使用激素和免疫抑制劑治療后癥狀很快緩解，預(yù)后良好。極少數(shù)患者可發(fā)展為腎功能衰竭。故使用PTU前，應(yīng)檢查尿常規(guī)，有條件者可常規(guī)檢查ANCA抗體。國外報(bào)道初發(fā)未治療甲亢患者ANCA陽性率較低，服用PTU治療過程中25%出現(xiàn)ANCA陽性。國內(nèi)郭曉惠等報(bào)道66例服PTU中ANCA陽性為14例（22.6%），服他巴唑組77例無一例ANCA陽性。小血管炎主要以腎臟受累多見（新月體性腎炎），導(dǎo)致嚴(yán)重蛋白尿和進(jìn)行性腎功能損害。其他表現(xiàn)有發(fā)熱、皮疹、關(guān)節(jié)肌肉疼痛、貧血、咳嗽、痰中帶血或咯血，呼吸衰竭。觀察到的病例中血管炎發(fā)生于服藥各個時(shí)期，且非劑量依賴性。目前認(rèn)為，PTU引起的ANCA相關(guān)小血管炎是多克隆免疫反應(yīng)引起的自身免疫性疾病。目前已知的PTU-ANCA的靶抗原包括：髓過氧化物酶（肝O）、蛋白酶3（PR3）、乳鐵蛋白（LF）、人彈力蛋白酶（HLE）、殺菌/通透性增高蛋白（BPI）。在ANCA相關(guān)性血管炎中，中性粒細(xì)胞可介導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷。其一為ANCA可激活中性粒細(xì)胞，使其釋放細(xì)胞質(zhì)中的蛋白酶造成內(nèi)皮損傷，另可介導(dǎo)自由基產(chǎn)生而損傷血管內(nèi)皮。再者中性粒細(xì)胞胞漿中蛋白酶均具有直接的細(xì)胞毒性作用，可誘使多種細(xì)胞損傷、壞死或凋亡。藥物引起小血管炎的臨床診斷：（1）非特異癥狀：發(fā)熱、乏力及體重下降等；（2）關(guān)節(jié)痛、肌肉痛；（3）皮膚損害：皮疹、皮膚潰瘍；（4）五官損害：口腔潰瘍、鞏膜炎、耳鳴耳聾、鼻炎；（5）單神經(jīng)炎。當(dāng)應(yīng)用抗甲狀腺藥物（PTU/MMI）后新出現(xiàn)以上臨床表現(xiàn)5條中的任意3條；或僅累及肺臟表現(xiàn)為咯血、呼吸衰竭；或僅累及腎臟表現(xiàn)為血尿、蛋白尿及腎功能受損，即診斷患者出現(xiàn)ANcA相關(guān)小血管炎的臨床表現(xiàn)。四、低血糖癥ATD可引起低血糖癥，又稱胰島素自身免疫綜合征（IAs）。本病由日本學(xué)者Harital在1970年首次報(bào)道。其臨床特征為自發(fā)性低血糖、高水平胰島素和高滴度的胰島素自身抗體（IAA）。多見于使用MMI者。其發(fā)生機(jī)制目前認(rèn)為與遺傳免疫缺陷有關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)13例甲亢應(yīng)用MMl后發(fā)生IAs的患者有一個特殊的等位基因HLA—BW62/Cw4/DR4。MMI的化學(xué)結(jié)構(gòu)含有SH基，可與胰島素的S—S鍵結(jié)合，改變其空問結(jié)構(gòu)，觸發(fā)自身免疫反應(yīng)，產(chǎn)生大量IAA。血中大量IAA與胰島素結(jié)合后，通過某種機(jī)制又重新解離，與抗體結(jié)合的胰島素大量釋放導(dǎo)致低血糖的發(fā)生。在IAS發(fā)生后，停用MMI后數(shù)月內(nèi)該綜合征消失，必要時(shí)可加用糖皮質(zhì)激素。五、肌肉損傷有報(bào)道患者使用ATD治療期間漸次出現(xiàn)不同程度的肌肉、關(guān)節(jié)疼痛及肌酸磷酸激酶（cPK）增高，重者可出現(xiàn)肌肉痙攣抽搐，多見于使用PTu患者。肌痛多見于四肢肌群，血清cPK增高，多數(shù)為正常值2倍左右。予葡萄糖酸鈣靜脈注射或用鎮(zhèn)痛消炎藥對癥治療多不能奏效。其機(jī)制尚不明，可能與ATD抑制甲狀腺激素合成，甲狀腺激素水平下降過快有關(guān)。雖FT3、FT4正常，但肌肉組織中甲狀腺激素的急劇減少可引起骨骼肌中cPK逸出，同時(shí)可伴有肌肉疼痛或痙攣。另外，藥物對肌肉的直接作用或免疫抑制作用可能是參與肌肉損傷的因素。發(fā)生肌肉損傷者可予ATD減量，并加用甲狀腺素制劑，并輔以果糖、肌苷、三磷酸腺苷及輔酶A等治療，癥狀可逐漸緩解并消失，CPK可恢復(fù)正常。六、經(jīng)典的變態(tài)反應(yīng)性副作用ATD引起變態(tài)反應(yīng)性副作用可表現(xiàn)為皮膚瘙癢、蕁麻疹、過敏性紅斑、藥物熱、急性壞死性牙齦炎等，嚴(yán)重者可引起肺血管炎、剝脫性皮炎，與藥物免疫性副作用有關(guān)。七、消化道反應(yīng)患者使用ATD后部分可出現(xiàn)胃腸不適、輕度腹痛，極少數(shù)出現(xiàn)口腔異味、味覺減退等現(xiàn)象。八、其他不良作用ATD其他少見的副作用有脫發(fā)、先天性表皮發(fā)育不良、甲狀腺腫大、皮膚不良反應(yīng)、高丙種球蛋白血癥、動脈周圍炎、腎炎、肌炎和空洞性肺浸潤等，極少部分患者可出現(xiàn)低凝血酶原血癥或多動脈炎等。九、PTU與MMI不良反應(yīng)的區(qū)別一直以來，人們一直在研究PTU和MMI所致不良反應(yīng)的異同，晚近的資料對這兩個藥物的安全性的比較有了一些較為明確和公認(rèn)的結(jié)論。首先，MMI的不良反應(yīng)顯著低于PTU，而且，前者的不良反應(yīng)大多具有劑量依賴性的特征，而PTU的不良反應(yīng)與藥物的劑量無顯著相關(guān)。Cooper于1999年發(fā)表的研究結(jié)果表明，Graves病患者采用PTU治療不良事件發(fā)生率顯著高與MMI（PTU300mg：51.9%；MMI 15 mg：13.9%；MMl30 mg：30.0%）。20世紀(jì)80年代，針對這兩個藥物的肝毒性的比較開展了大量研究，均表明刑的肝毒性發(fā)生率顯著高于MMI。20lO年美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）基于1969年至2009年間報(bào)告的重度肝損害病例數(shù)，得出以下結(jié)論：“與MMI相比，姍肝毒性更強(qiáng)。醫(yī)務(wù)人員應(yīng)該對新確診的患者謹(jǐn)慎選擇初始治療藥物，如選擇PTU進(jìn)行治療，應(yīng)密切觀察患者肝損害的癥狀和體征，尤其是在用藥的前6個月?！辈TU肝損害增加了黑框警告：“成人或兒科患者應(yīng)用PTU可能增加嚴(yán)重肝損害風(fēng)險(xiǎn)，包括導(dǎo)致急性肝功能衰竭甚至死亡?！辫b于此，目前規(guī)定，患者應(yīng)盡量首選MMI，兒童、青少年患者尤然。至此，兩種藥物在肝毒性損害方面的比較塵埃落定。2007年，日本學(xué)者Nakarnura發(fā)表其研究數(shù)據(jù)，證實(shí)PTU發(fā)生的白細(xì)胞減少事件顯著高于MMI。1984年的一篇綜述回顧了既往抗甲狀腺藥物治療過程中報(bào)告的血管炎和狼瘡樣綜合征，發(fā)現(xiàn)PTU相關(guān)的發(fā)生率高于MMI。而且，如前所述，PTU的ANcA陽性發(fā)生率顯著高于MMI這一觀點(diǎn)經(jīng)2004年北大醫(yī)院高瑩副教授的文章在中國人中亦得到證實(shí)。針對皮膚不良反應(yīng)的比較，研究發(fā)現(xiàn)PTU 300 mg發(fā)生的斑疹/蕁麻疹事件與MMI30 mg組相似，但是顯著高于MMI 15 mg，這主要?dú)w因于MMI的不良反應(yīng)為劑量相關(guān)。十、ATD與妊娠、哺乳MMI不與血漿蛋白結(jié)合，屬脂溶性藥物，可以自由通過胎盤與乳房上皮細(xì)胞進(jìn)入乳汁中。相反，PTU與血漿蛋白結(jié)合率高，且在生理PH下可以離子化，一般不通過胎盤與乳房上皮細(xì)胞進(jìn)入乳汁，這些特性決定了PTU可以在孕婦和哺乳的女性中使用。有研究報(bào)道，妊娠期使用MMI可能導(dǎo)致兒童智力功能減退，另外，MMI還與可能發(fā)生的皮膚發(fā)育不全、食管或肛門閉鎖和鼻后孔閉鎖相關(guān)。但是，這些副作用發(fā)生率極低。因此，MMI并非孕婦所絕對禁忌，可以作為治療妊娠合并Graves病的二線用藥。此外，也有關(guān)于PTU引起肛門閉鎖的個案報(bào)道。因而我們推薦，妊娠患者使用ATD以PTU為首選，次選MMI。一般而言，PTU在150mg/d以下對胎兒比較安全，劑量在200 mg以上則有可能導(dǎo)致胎兒甲減與甲狀腺腫大。MMI的乳汁排泌量是PTU的4~7倍，所以，哺乳期治療甲亢，PTU應(yīng)當(dāng)作為首選，并需監(jiān)測嬰兒的甲狀腺功能。最新亦有文獻(xiàn)報(bào)道認(rèn)為，使用20 mg/d以下劑量的MMI不會影響嬰兒的甲狀腺功能，故哺乳期使用MMI也是安全的，但同樣需定期監(jiān)測嬰兒的甲狀腺功能。十一、ATD在兒童中的使用長期以來，ATD一直是兒童期甲亢的一線用藥，甚至很多兒童長期接受ATD治療。兒童使用ATD治療甲亢的療程需要更長，停藥后的復(fù)發(fā)率高于成人。實(shí)踐證實(shí)，MMI在兒童中的使用較PTU更為安全，故兒童Graves病的治療宜首選MMI。在ATD治療兒童甲亢的臨床過程中，由PTU引起的不良事件包括皮疹、白細(xì)胞減少、關(guān)節(jié)炎、脈管炎、肝損傷以及死亡等發(fā)生率顯著高于MMI，且PTU的肝毒性更強(qiáng)，甚至引起嚴(yán)重的中毒性肝炎與肝衰竭，且與劑量無關(guān)。此外，有三例報(bào)道兒童由于服用PTU而引起脈管炎并導(dǎo)致腎衰竭。而MMI引起的不良反應(yīng)則要少得多，且程度較輕，一般與劑量相關(guān)，未有肝衰竭的報(bào)道。因此，目前認(rèn)為，PTU不應(yīng)作為兒童甲亢的一線用藥，除非某些特殊情況，如MMI過敏、患者手術(shù)前準(zhǔn)備或甲亢妊娠期可以使用PTU。目前正在使用PTU的患兒應(yīng)當(dāng)建議停止使用，以防發(fā)生藥物性肝衰竭。如果患者使用MMI有毒性反應(yīng)，且無手術(shù)及碘治療適應(yīng)癥，而藥物治療為必須時(shí)，則可以考慮短期應(yīng)用PTU。但這種情況下，必須事先告知患兒及其家長使用PTU可能存在肝功能損傷甚至肝衰竭的風(fēng)險(xiǎn)。如果患兒在應(yīng)用PTU過程中出現(xiàn)疲乏、惡心、頭暈、發(fā)燒等現(xiàn)象，應(yīng)立即停止使用PTU，并檢查血細(xì)胞計(jì)數(shù)，肝功能等。鑒于目前國內(nèi)尚無關(guān)于兒童使用PTU發(fā)生肝功能衰竭的報(bào)道，加之大部分中國醫(yī)生習(xí)慣于使用這類藥物，故一些專家依然提倡兒童甲亢患者首選PTU。但是，我國沒有完善的藥物不良反應(yīng)監(jiān)測和報(bào)告體系，更缺乏系統(tǒng)的前瞻性研究，因此，我們認(rèn)為，中國宜遵循國際指南原則，對兒童甲亢以MMI為首選