神經(jīng)外科

顱內(nèi)生殖細(xì)胞腫瘤的診斷和綜合治療趙清爽1. 顱內(nèi)生殖細(xì)胞瘤腫瘤概述以及相關(guān)概念顱內(nèi)生殖細(xì)胞腫瘤（Germ Cell Tumor, GCT）是相對(duì)少見的顱內(nèi)腫瘤，而亞洲人群相對(duì)較多。北美人群年發(fā)病率約0.6/1,000,000，歐洲約1/1,000,000，日本約2.7/1,000,000。腫瘤常常好發(fā)于中線部位，并且兒童、青少年較多見。GCT的定義和分類存在一定爭(zhēng)議，相關(guān)概念繁多。一般來講，GCT按照組織學(xué)可分為兩個(gè)大類：生殖細(xì)胞瘤（germinoma）以及非生殖細(xì)胞瘤性生殖細(xì)胞瘤腫瘤（non-germinomatous germ cell tumor,NG-GCT）。生殖細(xì)胞瘤是一種對(duì)放射治療非常敏感的腫瘤，雖然其病理學(xué)上呈惡性，但總體治療效果非常良好，可以通過放療達(dá)到治愈。而NG-GCT則包括：畸胎瘤、卵黃囊瘤、絨毛膜癌、胚癌。由于畸胎瘤臨床表現(xiàn)和病理特征較為特殊，惡性程度低，經(jīng)常被單獨(dú)討論。而除了畸胎瘤之外的其他NG-GCT，惡性程度高，容易復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，常常又被稱為惡性GCT。此外，GCT可以由多種不同成分的腫瘤混合而成，稱為混合型生殖細(xì)胞瘤腫瘤，可包括畸胎瘤、生殖細(xì)胞瘤成分或者其他NG-GCT成分。GCT的診斷策略也較為復(fù)雜。有些學(xué)者主張通過血清和腦脊液標(biāo)志物診斷，而避免活檢。但另一些學(xué)者仍主張切除腫瘤通過病理進(jìn)行診斷。GCT腫瘤標(biāo)志物主要為AFP和beta-hCG，AFP在卵黃囊瘤中升高，而hCG在絨毛膜癌中升高。血清或者腦脊液中腫瘤標(biāo)志物顯著增高提示特定的惡性成分，因此也被稱為分泌性GCT。在既往的研究中，標(biāo)志物升高的程度與腫瘤類型和成分有關(guān)。沒有血清學(xué)改變的腫瘤，需要進(jìn)行活檢明確病理。不過，也有一些學(xué)者認(rèn)為，即使腫瘤標(biāo)志物陰性的病理，如果臨床、影像學(xué)表現(xiàn)典型，可進(jìn)行診斷性放療或化療。無疑，神經(jīng)外科、放療科、兒童腫瘤化療科等多學(xué)科團(tuán)隊(duì)合作，對(duì)提高治療效果有很大幫助。放療的適應(yīng)征是所有的生殖細(xì)胞瘤和NG-GCT，不能進(jìn)行放療的嬰幼兒只能通過化療延長生存期，到能夠放療的年齡再進(jìn)行放療?；熢谏臣?xì)胞瘤和NG-GCT中均可使用，一方面可以提高治愈率，另一方面是為了降低放療劑量，并延長放療的后效應(yīng)?；チ龅闹委熤饕鞘中g(shù)，沒有惡變不需要放化療，且通常預(yù)后良好。 2. 生殖細(xì)胞腫瘤的診斷 2.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 生殖細(xì)胞腫瘤有hCG和AFP兩種腫瘤標(biāo)志物，可在血液或腦脊液中檢出。腦脊液檢查的敏感性和特異性更高。腦脊液內(nèi)腫瘤標(biāo)志物陽性的病例，且有典型的影像學(xué)表現(xiàn)，則可診斷為顱內(nèi)生殖細(xì)胞腫瘤。 如果hCG大于正常上限，卻低于50 IU/L，則直接診斷為純生殖細(xì)胞瘤。而hCG大于50 IU/L,AFP大于正常上限，則直接診斷為NG-GCT。 如果血清學(xué)為陰性，那么生殖細(xì)胞瘤診斷依賴于病理?？梢圆扇?nèi)鏡活檢、立體定向活檢或者開顱切除腫瘤的方式獲取病理標(biāo)本。 需要指出，GCT中存在大量混合型GCT的病例，病理檢查中可能因?yàn)槿〔膯栴}不能反映腫瘤的整體構(gòu)成情況。所以，即使病理學(xué)報(bào)告為生殖細(xì)胞瘤，如果腫瘤標(biāo)志物滿足NG-GCT的診斷，依然應(yīng)該診斷為NG-GCT。 2.2 危險(xiǎn)分層 GCT傳統(tǒng)上的危險(xiǎn)分類為： 純生殖細(xì)胞瘤和成熟畸胎瘤預(yù)后極好，而分泌性的生殖細(xì)胞瘤及未成熟/惡性畸胎瘤，預(yù)后中等。NG-GCT和含有NG-GCT成分的混合型生殖細(xì)胞瘤，預(yù)后則較差。 近年來，隨著生殖細(xì)胞腫瘤的治療效果進(jìn)步，良好組和中間組的治療及預(yù)后差別不大。因此，一些學(xué)者將生殖細(xì)胞腫瘤分為兩組，即生殖細(xì)胞瘤和畸胎瘤的低危組，及NG-GCT的高危組兩個(gè)治療組。 另外一些學(xué)者則認(rèn)為，NG-GCT中腫瘤標(biāo)志物大于2000的病例，可能與預(yù)后不佳相關(guān)，將這類腫瘤標(biāo)志物高的病例，歸于高危組，而腫瘤標(biāo)志物低于2000的NG-CT劃分為中等危險(xiǎn)組。 3. 生殖細(xì)胞腫瘤的治療 3.1 總體治療原則 顱內(nèi)生殖細(xì)胞瘤雖然是惡性腫瘤，但對(duì)放化療非常敏感，可以通過綜合治療達(dá)到治愈。然而，GCT各個(gè)類型的預(yù)后不一致，其治療目標(biāo)也存在一定差異。 生殖細(xì)胞瘤的的5年無進(jìn)展生存率已經(jīng)達(dá)到90%以上，因此，生殖細(xì)胞腫瘤的治療總體目標(biāo)應(yīng)該是盡量維持較長的生存期，并將副反應(yīng)降至最低。 而含有惡性NG-GCT成分的GCT，總體治療目標(biāo)仍然是控制腫瘤生長、延長生存期，避免腫瘤復(fù)發(fā)。 畸胎瘤的治療較為特殊，成熟或者未成熟畸胎瘤，對(duì)放化療不敏感，因此以手術(shù)切除為主。如果合并有生殖細(xì)胞瘤或者惡性NG-GCT成分，則應(yīng)按照生殖細(xì)胞瘤或NG-GCT治療。 3.2 腦積水的處理 GCT好發(fā)于鞍上區(qū)和松果體區(qū)，造成腦積水的可能性較大。如果腦積水嚴(yán)重，應(yīng)該首先處理腦積水，不論病理是什么類型。腦積水的治療包括：內(nèi)鏡下三腦室底造瘺（ETV）、腦室腹腔分流（VPS）、腦室外引流（EVD）。ETV應(yīng)當(dāng)是首選，既能夠活檢病變，又能夠造瘺緩解腦積水。不過，低齡兒童ETV有可能無效，腦積水的處理仍然應(yīng)該根據(jù)病情來決定。VPS能夠有效緩解腦積水，并且相對(duì)安全可靠。VPS術(shù)后的GCT患者，存在腫瘤沿分流管播散的可能，但實(shí)際發(fā)生率不高。EVD一般作為臨時(shí)緩解腦積水的手段，應(yīng)根據(jù)情況選擇。 3.3 活檢手術(shù)的意義 AFP或者HCG低于正常上限，需要進(jìn)行活檢或者手術(shù)切除，無論影像學(xué)表現(xiàn)如何。而AFP和/或HCG高于正常上限，并且有典型的影像表現(xiàn)，那么活檢或者手術(shù)不是必需的。GCT可以依靠腫瘤標(biāo)志物診斷并對(duì)腫瘤進(jìn)行分類，并選擇相應(yīng)的治療措施。 3.4 畸胎瘤的治療 畸胎瘤與其他GCT不同，對(duì)放化療不敏感。手術(shù)全切除腫瘤在畸胎瘤的治療中為首選，不論成熟畸胎瘤還是未成熟畸胎瘤。此外，混合型生殖細(xì)胞瘤中的生殖細(xì)胞瘤或者惡性成分，均可以通過放化療治療，但畸胎瘤成分對(duì)放化療不敏感。因此，混合型GCT在放化療后，會(huì)出現(xiàn)畸胎瘤成分不消失、甚至逐步增大的情況，這被稱為畸胎瘤生長綜合征（Growing Teratoma Syndrome）。一般需要二次手術(shù)（second-look surgery）進(jìn)行切除。 3.5 純生殖細(xì)胞瘤的治療 純生殖細(xì)胞瘤的總體預(yù)后較好，目前的主流意見是在保證生存率的情況下，盡量降低副反應(yīng)。但此前有研究表明，局部照射的病例腦室內(nèi)復(fù)發(fā)率較高，因此建議至少要包括腦室內(nèi)照射。而無轉(zhuǎn)移的病例，是否要進(jìn)行全腦全脊髓照射存在一定爭(zhēng)議，目前國外很多學(xué)者主張減少全腦全脊髓照射的使用。先化療后放療的策略目前廣泛接受，化療后放療量可以減量。化療方案較多，但一般以鉑類藥物+依托泊苷為基礎(chǔ)。 世界小兒神經(jīng)外科學(xué)會(huì)（ISPN）推薦的歐洲腫瘤協(xié)作組的SIOP 96方案：卡鉑+依托泊苷、依托泊苷+異環(huán)磷酰胺交替使用，共進(jìn)行四個(gè)周期的化療，化療后進(jìn)行放療，劑量為 24GyCSI，腫瘤局部加量16Gy。如果是明確無腦室系統(tǒng)轉(zhuǎn)移，化療后可行局部照射40Gy，無需全腦全脊髓照射。 3.6 NG-GCT的治療 NG-GCT惡性程度高，復(fù)發(fā)可能性大，因此需要接受放療和化療，以提高治愈可能性。既往的NG-GCT遵循先放療后補(bǔ)充化療，現(xiàn)在則提倡“新輔助化療”，即放療前進(jìn)行化療，提高放療敏感性?；煼桨敢廊皇且糟K類為基礎(chǔ)，最常見的方案是ICE方案（異環(huán)磷酰胺、順鉑、依托泊苷）、BCE方案（博來霉素、順鉑、依托泊苷）以及CE/IE方案（即順鉑、依托泊苷/異環(huán)磷酰胺、依托泊苷交替使用）。 放療方案一般采取全腦全脊髓系統(tǒng)照射+局部照射。全腦全脊髓劑量通常為36Gy，腫瘤局部增加18Gy的劑量。這種放療強(qiáng)度明顯高于純生殖細(xì)胞瘤，目的在于減少腫瘤的復(fù)發(fā)。 此外，NGGCT在放化療后，會(huì)出現(xiàn)殘留病灶的情況。這種病灶對(duì)放化療不敏感，往往是復(fù)發(fā)的來源。手術(shù)切除殘余病灶可以提高生存率，而手術(shù)最好在放化療完成前進(jìn)行。一般來講，化療四周期考慮切除殘留病灶，切除殘留病灶后進(jìn)行放療以達(dá)到根治。3.7 復(fù)發(fā)性GCT的治療 復(fù)發(fā)性生殖細(xì)胞瘤和NG-GCT沒有統(tǒng)一的治療方案，治療應(yīng)該根據(jù)病情和前期治療情況決定。如果初始治療為標(biāo)準(zhǔn)治療性方案，那么可以根據(jù)情況進(jìn)行補(bǔ)救性手術(shù)和放療，以及干細(xì)胞移植支持的高劑量化療。如果初始治療不充分，可以增加放療、化療量到足量，如果有明顯的殘留病灶，可進(jìn)行手術(shù)切除。4. 隨訪及預(yù)后 生殖細(xì)胞腫瘤預(yù)后總體良好，生殖細(xì)胞瘤的5年無進(jìn)展生存率可達(dá)到90%以上，而NG-GCT預(yù)后相對(duì)差一些，5年無進(jìn)展生存率約為70%?；チ鋈绻谐?，則可以達(dá)到治愈。因此，生殖細(xì)胞腫瘤應(yīng)當(dāng)積極治療。 附錄：本院GCT診斷標(biāo)準(zhǔn)NG-GCT，符合下列標(biāo)準(zhǔn)之一：1. 病理證實(shí)含有NG-GCT成分2. 血清/腦脊液AFP>7，或者h(yuǎn)CG>50，無論病理是什么生殖細(xì)胞瘤，符合下列標(biāo)準(zhǔn)之一：1. 病理證實(shí)為生殖細(xì)胞瘤，或者生殖細(xì)胞瘤+成熟畸胎瘤，且hCG<50，AFP<7 2. 雙病灶, 7<hCG<100、AFP<7，直接診斷生殖細(xì)胞瘤3. 7<hCG<50，AFP<7，直接診斷生殖細(xì)胞瘤，無需病理。 GCT治療流程典型病例1女，發(fā)現(xiàn)乳房發(fā)育半年，反復(fù)嘔吐2個(gè)月余入院。MRI提示鞍區(qū)及松果體區(qū)占位。查血清hCG 543ng/L。血清及腦脊液AFP正常。予ICE方案（異環(huán)磷酰胺、順鉑、依托泊苷）化療3周期后復(fù)查，腫瘤完全消失，進(jìn)一步行放射治療。圖A：化療前MRI提示鞍區(qū)及松果體區(qū)占位。圖B：化療3周期后復(fù)查MRI，原病灶完全消失。典型病例2：男，4個(gè)月。因精神萎靡伴嘔吐1周入院。AFP及HCG正常。圖A、B、C：術(shù)前CT及MRI提示小腦囊實(shí)性病變，CT可見鈣化和脂肪，MRI不均勻強(qiáng)化圖D：術(shù)后病理提示為成熟畸胎瘤圖E、F：術(shù)后1年復(fù)查，腫瘤無復(fù)發(fā)

文章摘要背景：兒童低級(jí)別膠質(zhì)瘤（PLGG）的10年生存率很高。然而，PLGG成年幸存者的結(jié)局尚不清楚。我們通過監(jiān)測(cè)流行病學(xué)和最終結(jié)果（SEER）數(shù)據(jù)庫確定了1973年至2008年間確診為PLGG的患者，以評(píng)估PLGG成年幸存者的預(yù)后。方法：數(shù)據(jù)庫中確認(rèn)了4040名WHO I級(jí)或II級(jí)PLGG患者，并檢索了結(jié)果數(shù)據(jù)。進(jìn)行兩項(xiàng)分析以評(píng)估腫瘤的存活率和死亡風(fēng)險(xiǎn)。進(jìn)行競(jìng)爭(zhēng)風(fēng)險(xiǎn)分析，得出疾病死亡的累積發(fā)生率曲線。進(jìn)行Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析，并對(duì)非疾病死亡進(jìn)行校正。還生成了總體生存率（OS）的Kaplan-Meier曲線。結(jié)果：20年生存率為87%±0.8%，20年膠質(zhì)瘤死亡的累積發(fā)生率為12%±0.8%。過渡到成年期（年齡大于22歲）后的死亡發(fā)生率略低，20年累積疾病死亡發(fā)生率為7%±1.8%。在單因素分析中，診斷年份、診斷年齡、組織學(xué)、WHO分級(jí)、原發(fā)部位、放療和手術(shù)切除程度是影響預(yù)后的因素，而在OS的多因素分析中，放療是最大的死亡風(fēng)險(xiǎn)（HR為3.9）。結(jié)論：PLGGs有良好的長期生存率，成年幸存者出現(xiàn)PLGG相關(guān)死亡的可能性較低。因此，兒童腫瘤的治療策略應(yīng)以兒童和青少年期疾病控制為目標(biāo)，重點(diǎn)是盡量減少治療造成的長期毒性。文章主要結(jié)果總體生存情況A圖：所有病例的總體生存曲線——長期生存率大約為90%。B圖：隨訪超過15年病例的總體生存曲線。D圖：從22歲生日以后開始的生存曲線。E圖：從22歲生日以后開始的累積死亡風(fēng)險(xiǎn)。這兩個(gè)圖片展示了長期存活的LGG患者滿22歲后生存情況?？梢钥吹?，仍有相當(dāng)數(shù)量的患者出現(xiàn)死亡。從診斷時(shí)的累積死亡曲線A 年齡小于2歲死亡率顯著更高。B 早期病例（1970-1989）預(yù)后更差C 毛細(xì)胞星形細(xì)胞瘤預(yù)后更好。D小腦腫瘤預(yù)后極好E WHO 1級(jí)預(yù)后更好 F 不同切除程度，差別不顯著。根據(jù)放療和切除程度進(jìn)行了細(xì)分接受放療的病例，無論是否全切除預(yù)后都更差。而未接受放療的病例，無論切除程度，遠(yuǎn)期預(yù)后都更好。預(yù)后危險(xiǎn)因素的多因素分析危險(xiǎn)因素分為歸因于疾病的死亡，以及疾病不相關(guān)的死亡。腫瘤的病理類型、腫瘤的位置，主要影響腫瘤相關(guān)死亡。而放療、年齡、未能全切，對(duì)腫瘤相關(guān)死亡和非腫瘤相關(guān)的死亡，均有顯著意義。尤其放療最為顯著。個(gè)人感受 本研究是基于SEER數(shù)據(jù)庫的回顧性分析，為我們提供了PLGG的遠(yuǎn)期預(yù)后——尤其是成年后的預(yù)后情況。與多數(shù)研究一致，兒童低級(jí)別膠質(zhì)瘤總體預(yù)后良好。年齡、切除程度、病理類型、腫瘤部位是影響預(yù)后的重要因素。但需要注意，放療對(duì)遠(yuǎn)期預(yù)后影響非常顯著。放療患者預(yù)后不佳的主要原因，其一是需要放療的患者，一般情況下都是切除困難、惡性程度高的病例。其二是化療推廣之前，放療應(yīng)用較多?；煏r(shí)代之后，放療僅用于難治性的腫瘤。早期治療水平不及后期、病例存在選擇均會(huì)拉低放療患者預(yù)后。但這兩個(gè)方面主要解釋了腫瘤相關(guān)死亡。疾病不相關(guān)的死亡，可能更多還是由于放療的副作用，包括垂體功能低下、頸內(nèi)動(dòng)脈閉塞等，均可能增加非腫瘤相關(guān)死亡的發(fā)生率。年齡已經(jīng)廣泛證實(shí)。一方面年齡較小，對(duì)手術(shù)、放療等耐受性較低，且容易合并間腦綜合征、腦積水等問題，造成預(yù)后不佳。另一方面，兒童低級(jí)別膠質(zhì)瘤、尤其是毛細(xì)胞星形細(xì)胞瘤，在兒童區(qū)更容易生長、青春期后逐漸趨于穩(wěn)定，因此年齡越大疾病風(fēng)險(xiǎn)越低。切除程度也是被許多研究證實(shí)的一個(gè)重要因素。全切除后，一般不需要后續(xù)治療，疾病復(fù)發(fā)率低、。而且，能夠全切的腫瘤，多見于小腦半球、大腦半球等部位，不像丘腦、腦干、視路這些部位對(duì)功能損害較大。未能全切除一方面是腫瘤本身原因，包括部位深、腫瘤大或者存在轉(zhuǎn)移，這主要造成腫瘤相關(guān)死亡。另一方面未全切需要行放化療，并可出現(xiàn)腦積水、間腦綜合征等并發(fā)癥，這就會(huì)增加非腫瘤相關(guān)死亡率。 總體來說，兒童低級(jí)別膠質(zhì)瘤是預(yù)后良好的腫瘤，大量病人可以長期存活。其治療不應(yīng)僅僅著眼于控制腫瘤，而應(yīng)兼顧減少遠(yuǎn)期并發(fā)癥、改善生存狀況。

摘要背景：這項(xiàng)研究是為了測(cè)試CV+TMZ化療方案的耐受性和毒性。這種方案每周交替使用卡鉑、長春新堿、替莫唑胺治療進(jìn)行性和/或癥狀性低級(jí)別膠質(zhì)瘤的兒童。方法：符合條件的兒童接受為期10周的誘導(dǎo)方案，然后進(jìn)行6個(gè)為期10周的維持性化療周期：用短期和長期終點(diǎn)評(píng)價(jià)耐受性。短期耐受性通過在24周內(nèi)完成誘導(dǎo)和1個(gè)維持周期的能力進(jìn)行評(píng)估，卡鉑或替莫唑胺均不減少0.25%。長期的耐受性通過在60周內(nèi)給予誘導(dǎo)和4個(gè)維持周期的能力進(jìn)行評(píng)估，卡鉑或替莫唑胺均不減少0.25%。療效通過初始化療反應(yīng)和5年無事件生存率進(jìn)行評(píng)估。病理結(jié)果集中進(jìn)行復(fù)核。結(jié)果：66名患者被納入研究。給藥方案可行，毒性可接受。唯一顯著的毒性是血液學(xué)。短期和長期的耐受性終點(diǎn)都得到了滿足。短期耐受性成功率87%（95%CI:77%～96%），遠(yuǎn)期耐受性成功率79%（95%CI:68%～90%）。5年無事件生存率為46%（95%CI:33%–58%），5年生存率為87%（95%CI:75%–93%）。結(jié)論。每周卡鉑和長春新堿聯(lián)合替莫唑胺治療進(jìn)行性/癥狀性低級(jí)別膠質(zhì)瘤是可行的，毒性可接受。這種組合似乎能有效地延緩進(jìn)展。主要結(jié)果摘錄 本文是探討CV+TMZ方案（卡鉑+長春新堿+替莫唑胺）的耐受性。CV方案是兒童低級(jí)別膠質(zhì)瘤的經(jīng)典方案，可以有效延緩腫瘤進(jìn)展。COG標(biāo)準(zhǔn)CV方案分誘導(dǎo)期和維持期。誘導(dǎo)期10周，維持期6周一個(gè)周期，用4周停2周。本研究中加入了TMZ，誘導(dǎo)期也為10周，前六周是一樣的，但后面4周僅用1次TMZ，劑量200mg/m2，共5天。維護(hù)期則以10周一個(gè)周期，前6周與CV方案一樣，后面4周則在第一周應(yīng)用TMZ共5天。具體方案如下圖：主要副作用是中性粒細(xì)胞減少。3級(jí)及以上的粒細(xì)胞減少，在誘導(dǎo)期達(dá)48.4%，維持期則為32%。本研究的OS和EFS，與CV方案相當(dāng)，5年OS為87%，5年EFS為46%。個(gè)人感受本文是COG發(fā)表的臨床研究，旨在引入聯(lián)合CV方案和TMZ治療兒童低級(jí)別膠質(zhì)瘤。其治療方案，該方案實(shí)際是CV方案和TMZ的5/28方案的嵌合體。最終效果與CV方案相當(dāng)。由于TMZ是口服，因此本方案可以減少靜脈用藥。尤其是卡鉑比較容易過敏，減少了卡鉑的累積劑量，有一定意義。但兒童口服藥物其實(shí)比較麻煩，化療期間容易嘔吐，兒童對(duì)服用藥物存在排斥。所以TPCV方案效果雖然略優(yōu)于CV方案，因其口服藥物多，沒有得到廣泛推廣。本方案算是一個(gè)折中，但效果顯示與CV方案差別不大。CV方案依然是兒童LGG治療的一線化療方案。但是，較低的EFS率和較多次數(shù)的靜脈用藥，使得化療還有很大進(jìn)步空間，需要繼續(xù)探討新的方案。