山東中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院

別名: 山東省中醫(yī)院
公立三甲中醫(yī)醫(yī)院

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疾病： 泌尿系腫瘤
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山東省立醫(yī)院單中心：基于中國專家共識的高級別尿路上皮癌HER2表達及替雷利珠單抗聯(lián)合ADC的初步療效前言大量研究發(fā)現人類表皮生長因子受體-2（HER2）在尿路上皮癌中表達水平較高，但目前沒有統(tǒng)一使用的評分系統(tǒng)。山東省立醫(yī)院泌尿外科丁森泰教授，解讀了其團隊近期發(fā)表在FrontiersinPharmacology雜志的研究結果。該研究基于2021年發(fā)布的《中國尿路上皮癌HER2檢測臨床病理專家共識》，探討了HER2在高級別尿路上皮癌中的表達水平及臨床意義。本研究觀察了HER2靶向抗體偶聯(lián)藥物（ADC）維迪西妥單抗（DV）與PD-1抑制劑替雷利珠單抗聯(lián)合用于局部晚期或轉移性尿路上皮癌患者的預后。研究背景高級別尿路上皮癌（UC）常伴有間質浸潤，預后較差。而局部晚期或轉移性患者5年生存率僅為4.6%-34%。目前，晚期尿路上皮癌的治療方式包括化療、免疫治療和靶向治療。替雷利珠單抗是國內最早獲得晚期尿路上皮癌適應癥的免疫治療藥物，近年來，另一種靶向HER2（也稱ERBB2）的ADC被開發(fā)應用于臨床。HER2在包括尿路上皮癌在內的各種惡性腫瘤的發(fā)病和進展中起著至關重要的作用，但現有的HER2表達檢測方法主要依賴于乳腺癌評估標準，缺乏標準化的評分體系，有必要進一步驗證。在本文中[1]，分析了HER2表達與高級別UC的臨床病理關系，并探討PD-1抑制劑替雷利珠單抗與靶向HER2的ADC藥物維迪西妥單抗（也稱為RC48）聯(lián)合治療的療效。研究方法本研究納入2019-2022年在山東第一醫(yī)科大學附屬山東省立醫(yī)院病理診斷為高級別尿路上皮癌的所有病例，病理標本通過各種手術方式獲得，包括經尿道膀胱腫瘤切除術、部分膀胱切除術、根治性膀胱切除術、輸尿管節(jié)段切除術或腎盂輸尿管全切除術。為了評估聯(lián)合治療的療效，納入了2020-2022年期間接受治療的患者。入組標準為：1）年齡≥18周歲；組織或細胞學證實的局晚期或轉移性疾病，至少存在一個可測量的腫瘤病灶；2）ECOG≤1；3）允許既往全身化療失敗患者入組；4）允許先前使用過PD-1/PD-L1抑制劑的患者入組。排除標準包括：1）缺乏關鍵臨床數據；2）無法檢測HER2表達或缺少病理切片；3）同時存在其他惡性腫瘤；4）既往接受過酪氨酸激酶抑制劑治療。根據《中國尿路上皮癌HER2檢測臨床病理專家共識》（2021年版）[2]評分標準，對石蠟包埋標本進行HER2免疫組化（IHC）判讀：納入本研究的患者接受替雷利珠單抗與DV聯(lián)合治療。具體方案為替雷利珠單抗200mg每3周給藥，DV2.0mg/kg每2周給藥，持續(xù)治療直到患者因疾病進展、無法耐受的副作用、死亡或撤回知情同意而停藥?；颊呓邮芑€體格檢查。短期評價指標包括客觀緩解率（ORR）和疾病控制率（DCR），長期評價指標為中位無進展生存期（PFS）和總生存期（OS），每4個治療周期進行療效評估（RECIST1.1版）。研究結果一HER2表達本研究共納入185例高級別UC患者，患者基線情況如下：在185例UC手術標本中，159例（86.0%）觀察到HER2蛋白表達（圖1）。其中32例（17.3%）顯示HER21+表達，110例（59.5%）顯示HER22+表達，只有17例（7.6%）顯示HER23+表達。高級別膀胱腫瘤組織有127例，其中115例（90.6%）顯示HER2蛋白表達：21例（16.5%）表達HER21+，79例（62.2%）表達HER22+，16例（12.6%）表達HER23+；此外，高級別輸尿管腫瘤組織有36例，其中25例（69.4%）顯示HER2蛋白表達。高級別腎盂腫瘤組織22例，其中19例（86.4%）顯示HER2蛋白表達。（圖2）185例高級別UC患者的HER2陽性率（IHC2+和3+）為68.65%。本研究分析顯示，患者的臨床分期與HER2陽性呈正相關（p=0.019）。然而，HER2陽性與性別（p=0.345）、年齡（p=0.289）、腫瘤大?。╬=0.107）、吸煙狀況（p=0.175）、肌層侵犯（p=0.133）、區(qū)域淋巴結轉移（p=0.143）或腫瘤原發(fā)部位（p=0.066）無顯著相關性。Logistic回歸分析顯示，所有檢測的血液指標均未顯示HER2+表達的預測價值（圖3）。二聯(lián)合治療療效16名一線治療失敗的局部晚期/轉移性UC患者參加了這項研究，中位年齡為66歲。中位隨訪時間14（1.0-19.0）個月后，根據RECIST1.1標準，1例患者達到完全緩解（CR），9例患者達到部分緩解（PR），4例患者表現為疾病穩(wěn)定（SD），2例患者表現為疾病進展（PD），ORR為62.5%，DCR為87.5%。在10例HER22+水平表達的HER2陽性患者中，ORR高達70%。中位無進展生存期及總生存期尚未達到。11例患者報告了DV治療后的副作用，其中最常見的是觸覺減退（5/16）、脫發(fā)（4/16）、白細胞減少（4/16）、虛弱（4/16）和消化道癥狀，如惡心和厭食（4/16）。未發(fā)生3級或更高級別的不良事件。研究結論建立標準化的評分系統(tǒng)對于準確識別適合抗HER2ADC治療的個體至關重要。本研究采用了一種新的中國標準來評估高級別UC患者中HER2的表達率，目的是促進UC研究中評估HER2表達的一致性。研究結果表明HER2蛋白在尿路上皮癌中廣泛表達，替雷利珠單抗與DV的聯(lián)合為晚期尿路上皮癌患者提供了一種既有效又可耐受的治療方案。專家點評盡管已知HER2在多種腫瘤中過度表達，但關于其作為尿路上皮癌的致癌驅動因素或預后標志物的作用，仍有相互矛盾的數據，HER2在尿路上皮癌中的表達檢測也尚未納入常規(guī)臨床實踐。根據我們的研究，在UC的不同臨床階段中，HER2+的百分比存在顯著差異。值得注意的是，HER2過表達被認為是尿路上皮腫瘤發(fā)展的早期事件，在隨后的腫瘤進程中很少發(fā)生。因此，可能與肌層浸潤深度或淋巴結轉移的相關性有限。DV可作為表達HER2的局部晚期或轉移性UC患者二線治療選擇。在臨床前研究中觀察到，PD-1抑制劑與DV的組合促進免疫記憶的形成，并對腫瘤的再次挑戰(zhàn)（tumorrechallenge）提供了腫瘤特異性的長期保護。臨床數據也支持這一點，一份關于RC48和pembrolizumab聯(lián)合治療晚期UC的報告（Xu等[3]）顯示患者獲得CR和長期PFS（＞12個月）。同時需要分享的是，本研究存在幾個局限性。首先，隨訪時間不足以觀察到PFS或OS的數據。HER2陽性與UC長期預后之間的相關性尚不清楚。其次，晚期患者接受了ADC和替雷利珠單抗的聯(lián)合治療，而不是單獨使用ADC，因為我們的目標是改善患者的預后。因此，需要隨訪更長期、更充分的數據以指導臨床實踐。參考文獻：1.Zhu,Kejia,etal.“ExpressionofHER2inhigh-gradeurothelialcarcinomabasedonChineseexpertconsensusandtheclinicaleffectsofdisitamabvedotin-tislelizumabcombinationtherapyinthetreatmentofadvancedpatients.“FrontiersinPharmacology15(2024):1355081.2.HERExpertCommitteeonUrothelialCarcinomaofChineseSocietyofClinicalOncology(2021).ClinicalpathologicalexpertconsensusonHER-2testinginurothelialcarcinomainChina.ZhonghuaZhongLiuZaZhi43(10),1001–1006.doi:10.3760/cma.j.cn112152-20210809-005973.Xu,Z.,Ma,J.,Chen,T.,andYang,Y..Casereport:theremarkableresponseofpembrolizumabcombinedwithRC48inthethird-linetreatmentofmetastaticurothelialcarcinoma.Front.Immunol.13,978266.doi:10.3389/fimmu.2022.978266原文轉自：醫(yī)脈通泌尿外科https://mp.weixin.qq.com/s/mcXtyJlj9xtMM7DVYgnxhQ
腫瘤防治宣傳周特別報道2——復旦腫瘤葉定偉教授團隊領銜尿路上皮癌早期無創(chuàng)診斷多中心研究成果近日在線發(fā)尿路上皮癌（UrothelialCarcinoma，UC）是最常見的泌尿系腫瘤之一，發(fā)生于腎盂、輸尿管和膀胱等。據統(tǒng)計，2022年中國人群新診斷尿路上皮癌為9.5萬人。研究證實：局限期尿路上皮癌患者的五年生存率超過90%；而一旦發(fā)生肌層浸潤或轉移，患者的生存期和生活質量均顯著下降。因此，早期診斷對于尿路上皮癌至關重要。目前，膀胱鏡檢查結合病理活檢是診斷尿路上皮癌的金標準，但其作為一種較為昂貴的侵入性手術，患者依從性較低。而尿脫落細胞檢查、FISH和NMP22等目前獲批的基于尿液的尿路上皮癌無創(chuàng)診斷方法存在敏感性低（特別是針對低級別腫瘤和上尿路上皮癌）、準確性差等問題。因此，迫切需要一種無創(chuàng)、方便、準確的尿路上皮癌檢測工具來對當前的UC早期診斷策略進行補充。液態(tài)活檢助力UC早期無創(chuàng)診斷為了解決這一難題，復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院葉定偉教授團隊領銜，聯(lián)合北京大學第一醫(yī)院、天津醫(yī)科大學第二醫(yī)院、北京橡鑫生物科技有限公司團隊開發(fā)了一種基于尿液腫瘤DNA（utDNA）的UC無創(chuàng)診斷產品（UISeek），并開展全國多中心前瞻性臨床研究，證實了UISeek優(yōu)異的診斷效能和應用于UC早期診斷的巨大潛力。成果近日在線發(fā)表于腫瘤學權威期刊MolecularCancer，影響因子37.3。本研究首先在382例患者的回顧性隊列中進行，基于utDNA中的FGFR3、TERT基因突變，以及VIM、ONECUT2的異常甲基化數據構建UC的分子診斷模型并進行初步驗證。研究者發(fā)現該模型在回顧性隊列中的診斷效能優(yōu)異（AUC：0.9342），具有應用于UC早期無創(chuàng)診斷的巨大潛力。之后研究團隊開展全國多中心前瞻性臨床試驗以進一步評估該utDNA模型的診斷效能。該臨床試驗共納入947例受試者，結果顯示UISeek的總體診斷敏感性為91.37%，特異性為95.09%；陽性預測值（PPV）和陰性預測值（NPV）均超過93%。進一步分析顯示，UISeek的診斷敏感性在不同T分期的尿路上皮癌中均達到國際領先水平：Ta低級別尿路上皮癌（Ta-LG）中可達到75.81%，Ta高級別腫瘤（Ta-HG）中達到93.94%，在浸潤性尿路上皮癌中達到94.47%（T1-T4）。值得注意的是，UISeek能夠同時早期檢出膀胱癌（BCa）和上尿路上皮癌（UTUC），靈敏度分別為90.9%和92.9%。此外，對于良性泌尿系統(tǒng)疾?。夹阅[瘤、炎癥等）或非UC惡性腫瘤（前列腺癌、腎癌等），研究并沒有觀察到明顯的干擾效應。在比較分析中，與尿細胞學(P<0.001)、NMP22測試(P<0.001)和UroVysionFISH(P=0.039)相比，UISeek的靈敏度顯著提高，并且特異性與上述檢測相當。研究總結本研究是迄今為止最大的基于尿液腫瘤DNA的中國人群尿路上皮癌前瞻性多中心無創(chuàng)診斷臨床試驗。該研究證實了UISeek作為一種UC無創(chuàng)診斷工具，有望將來在臨床實踐中早期檢出UC，以減輕侵入性手術（如膀胱鏡、輸尿管鏡等）的負擔；并可能通過進一步的分子指標進行風險分層，進而改善患者的預后。復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院尿路上皮癌亞專科團隊介紹：復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院泌尿外科是國內規(guī)模最大、影響力最強的泌尿男生殖系腫瘤診治和研究中心之一，是教育部985平臺腫瘤學重點建設發(fā)展學科、上海市泌尿腫瘤研究所和復旦大學前列腺腫瘤研究所所長單位?！稄偷┐髮W附屬腫瘤醫(yī)院惡性腫瘤生存報告》顯示：復腫單中心尿路上皮癌五年生存率在＜45歲人群為91.5%，45歲-65歲人群為81.7%，而美國國家癌癥研究所SEER顯示同年齡美國人群五年生存率為88.9%和81.9%，復腫數據優(yōu)勢更明顯。從明顯劣于歐美，到比肩歐美，甚至超過歐美，這與團隊精準診療、精準手術、多學科協(xié)作、全程管理等努力分不開。復腫尿路上皮癌團隊長期致力于膀胱癌、上尿路上皮癌等腫瘤的診治與科研創(chuàng)新，其優(yōu)越的實力吸引了大批患者就醫(yī)，膀胱癌單病種年手術量超過2000臺，其中膀胱癌根治術年手術量超200臺。復腫是最早引入保膀胱多學科團隊的中心，發(fā)揮?？漆t(yī)院優(yōu)勢，組建了頂尖的MDT團隊，采取以規(guī)范手術為主，綜合放療、化療、內分泌治療、介入治療、靶向治療和免疫治療等多種手段，為每一位尿路上皮癌患者制定專業(yè)化、規(guī)范化和個體化的診療方案。復腫牽頭編撰了《中國膀胱癌保膀胱治療多學科診治協(xié)作共識》、《非肌層浸潤性膀胱癌膀胱灌注治療專家共識》、《上尿路尿路上皮癌外科治療中國專家共識》等，助力我國尿路上皮癌診療規(guī)范化邁上一個新的臺階。復腫尿路上皮癌治療組除了深耕外科手術，還重視綜合治療以及臨床試驗，致力于尿路上皮癌患者的全程管理。根據國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心CDE登記的公開數據顯示，葉定偉教授共牽頭100余項國際國內臨床研究，其中包括30多項尿路上皮癌臨床試驗項目，位列全國第一。除了數量多，復腫泌尿外科的項目幾乎覆蓋尿路上皮癌治療的早中晚期全程。近年來，關于尿路上皮癌的新藥研究開展的如火如荼，許多新型藥物已在國外率先上市，打開了幾個難治階段的治療格局，例如BCG灌注失敗后、晚期標準治療失敗后等均有新型療法面世。但大部分新型藥物還未在國內上市，藥物可及性差。復腫泌尿外科的臨床試驗幾乎涵蓋了所有國外已上市、但國內不可及的藥物靶點，為難治性尿路上皮癌患者帶來了極大的希望。