血液內(nèi)科

多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）為發(fā)生于B淋巴細(xì)胞的惡性漿細(xì)胞病。好發(fā)于中老年，但近年發(fā)病率有增高及發(fā)病年齡有提前趨勢。(一)臨床表現(xiàn) (10%MM診斷時(shí)無癥狀或輕微癥狀) 1. 骨痛(60%)和骨骼功能障礙(1/3誤診到骨科及風(fēng)濕科，因此要特別重視);2.貧血(1/3的病人到血液科);3.腎功能不全(60%)(1/3誤診到腎內(nèi)科，因此要特別重視);4.乏力(30%);5.體重減輕(25%);6.高粘滯血癥(10%);7.神經(jīng)系統(tǒng)癥狀(感覺異常5%);8.高鈣血癥 (15%);9. 淀粉樣變性(35%);10.感染(易見);11.出血。(二)輔助檢查1.骨髓漿細(xì)胞增多(95%);2.單克隆蛋白(M蛋白，本質(zhì)是一種異常的單克隆免疫球蛋白或異常單克隆免疫球蛋白的片段)(90%);3.溶骨性損害及骨質(zhì)疏松(70%);4.貧血(70%);5.腎功能不全，血清肌酐>2.0mg/dl(20%)(正常全血肌酐1~2mg/dl=88.4~176.8μmol/L);6.高血鈣>11mg/dl(10%)(正常血鈣9~11mg/dl=2.25~2.75mmol/L)。(三) MM的診斷(中國醫(yī)師協(xié)會(huì)血液分會(huì)多發(fā)性骨髓瘤工作組診斷指南) 1. MM診斷標(biāo)準(zhǔn)：(1)主要診斷標(biāo)準(zhǔn)：①骨髓涂片檢查示漿細(xì)胞>30%，常伴有漿細(xì)胞瘤樣的形態(tài)改變或組織活檢證明有漿細(xì)胞瘤;②M蛋白：IgG>35g/L，IgA>20g/L，IgM>15g/L，IgD>2g/L，IgE>2g/L，尿中單克隆κ或 λ輕鏈>1000mg/24h，并排除淀粉樣變。 (2) 次要診斷標(biāo)準(zhǔn)：①骨髓細(xì)胞學(xué)檢查示漿細(xì)胞10%～30%;②單克隆免疫球蛋白或其片段(M蛋白)的存在，但低于上述標(biāo)準(zhǔn);③X線檢查有溶骨性損害和/或廣泛性骨質(zhì)疏松;④正常免疫球蛋白含量降低：IgG<6.0g/L，IgA<1.0g/L，IgM<0.5g/L。 (3)凡滿足下列任一條件者可診斷為MM： MM主要診斷標(biāo)準(zhǔn)第1項(xiàng)+第2項(xiàng);或MM主要診斷標(biāo)準(zhǔn)第1項(xiàng)+次要標(biāo)準(zhǔn)② ③ ④中之一;或MM主要診斷標(biāo)準(zhǔn)第2項(xiàng)+次要標(biāo)準(zhǔn)① ③ ④中之一;或次要標(biāo)準(zhǔn)① ②+次要標(biāo)準(zhǔn)③ ④中之一。 2. 最低診斷標(biāo)準(zhǔn) (同時(shí)符合下列二項(xiàng)) ①骨髓單克隆漿細(xì)胞≥10%(或雖<10%但證實(shí)為單克隆性)和/或活檢為漿細(xì)胞瘤且血清+尿出現(xiàn)單克隆M蛋白(低于主要診斷標(biāo)準(zhǔn));如未檢測出M蛋白，則需骨髓單克隆漿細(xì)胞≥30%和/或活檢為漿細(xì)胞瘤②骨髓瘤相關(guān)的器官功能損害(至少一項(xiàng)) 3. 有癥狀或無癥狀MM診斷標(biāo)準(zhǔn) (1)有癥狀MM診斷標(biāo)準(zhǔn)：①符合MM的診斷標(biāo)準(zhǔn);②出現(xiàn)任何ROTI [Myeloma-Related Organ or Tissue Impairment/多發(fā)性骨髓瘤相關(guān)器官或組織損害(靶器官損害)]。 (2)無癥狀MM診斷標(biāo)準(zhǔn)：①符合MM的診斷標(biāo)準(zhǔn);②沒有任何ROTI癥狀與體征。 4. MM的分型：IgG型;IgA型;IgD型;IgM型;IgE型;輕鏈型;不分泌型;雙克隆型。 5. MM的分期 Durie-Salmon分期體系及國際分期體系(ISS) 分期體系 Durie-Salmon分期 ISS 分期 I期 (符合下列各項(xiàng)) 血紅蛋白>100g/L β2 微球蛋白<3.5mg/L 血鈣正?；颉?2 mg/dl(3mmol/L) 骨骼結(jié)構(gòu)正?；騼H有一處溶骨性病變 白蛋白≥3.5g/dL M蛋白合成率低 IgG <50g/L IgA <30g/L 尿本周蛋白<4g/24小時(shí) II期 介于I期和III期之間 介于I期和III期之間 III期 (符合下列至少任何一項(xiàng)) 血紅蛋白<85g/L β2微球蛋白≥5.5mg/L 血鈣>12 mg/dl(3mmol/L) 溶骨性病變多于3處 M蛋白合成率高 IgG>70g/L IgA>50g/L 尿本周蛋白>12g/24h 亞型 A：腎功能正常(血肌酐<2.0mg/dl/176.8μmol/L) B：腎功能損害(血肌酐≥2.0mg/dl/176.8μmol/L) 6.MM的鑒別診斷 (1)反應(yīng)性漿細(xì)胞增多(RP);(2)骨轉(zhuǎn)移腫瘤及骨結(jié)核的溶骨性病變;(3)其他可以出現(xiàn)M蛋白的疾?。?①WM(Waldenstrm’s macroglobulinemia/華氏巨球蛋白血癥，WHO稱為淋巴漿細(xì)胞樣淋巴瘤/Lymphoplasmacytic lymphoma LPL); ②MGUS(Monoclonal gammopathy of undetermined significance/意義未明的單克隆免疫球蛋白血癥); ③淀粉樣變性; ④孤立性漿細(xì)胞瘤(骨或髓外); ⑤非霍奇金淋巴瘤(B細(xì)胞性); ⑥Castleman病; ⑦CLL(慢性淋巴細(xì)胞白血病); ⑧POEMS 綜合征[又稱Crow-Fukase綜合征，主要表現(xiàn)為多發(fā)性神經(jīng)病變(Polyneuropathy)，臟器腫大(Organomegaly)，內(nèi)分泌病變(Endocrinopathy)，M蛋白(M-protein)和皮膚改變(Skin change)]; ⑨某些反應(yīng)性漿細(xì)胞增多; 10重鏈病; 11漿細(xì)胞白血病。 (四)MM治療原則 1. 無癥狀骨髓瘤或D-S分期I期患者給予觀察，每3月復(fù)查1次。2.有癥狀的MM或沒有癥狀但已出現(xiàn)骨髓瘤相關(guān)性器官功能衰竭的骨髓瘤患者應(yīng)早治療。3.年輕骨髓瘤患者(≦65歲)首選自體干細(xì)胞移植者，誘導(dǎo)治療避免使用烷化劑和亞硝基脲類藥物。4.老年骨髓瘤患者(>65歲) 不建議干細(xì)胞移植。 a. 年齡≦65歲適合自體造血干細(xì)胞移植(Auto-HSCT)誘導(dǎo)治療方案 1. VAD±T(長春新堿+阿霉素+地塞米松±沙利度胺);2. TD(沙利度胺+地塞米松);3. BD(硼替佐米+地塞米松);4. BAD(硼替佐米+阿霉素+地塞米松);5. DVD(脂質(zhì)體阿霉素+長春新堿+地塞米松);6. BTD(硼替佐米+沙利度胺+地塞米松); b. 年齡>65歲或不適合自體造血干細(xì)胞移植(Auto-HSCT)(血Cr≥176.8mmol/L)誘導(dǎo)治療方案 1. VAD(阿霉素+地塞米松±長春新堿);2. TD(沙利度胺+地塞米松);3. BAD(硼替佐米+阿霉素+地塞米松);4. DVD(脂質(zhì)體阿霉素+長春新堿+地塞米松); c. 年齡>65歲或不適合自體造血干細(xì)胞移植(血Cr≤176.8mmol/L)誘導(dǎo)治療方案 1. 同上a及b的化療方案;2. MP(馬法蘭+強(qiáng)的松);3. M2(環(huán)磷酰胺+長春新堿+卡氮芥+馬法蘭+強(qiáng)的松);4. MPB(馬法蘭+強(qiáng)的松+硼替佐米);5. MDT(馬法蘭+地塞米松+沙利度胺); d. 誘導(dǎo)治療監(jiān)測和管理 1. 誘導(dǎo)治療期間每月(療程)復(fù)查一次血清免疫球蛋白定量及M蛋白定量，血細(xì)胞計(jì)數(shù)、BUN、肌酐、血鈣、骨髓穿刺細(xì)胞學(xué)檢查(若臨床需要，可復(fù)查骨髓活檢);推薦檢測血清游離輕鏈(如無新部位的骨痛發(fā)生或骨痛程度的加重，則半年以上可復(fù)查X線骨骼照片、MRI、PET/CT)。2. 一般化療方案在3~4個(gè)療程(含新藥方案可提前)時(shí)需對疾病進(jìn)行療效評價(jià)，療效達(dá)MR以上時(shí)(達(dá)不到MR以上者則為原發(fā)耐藥或NC，需更換治療方案)可用原方案繼續(xù)治療，各指標(biāo)穩(wěn)定在3個(gè)月以上疾病轉(zhuǎn)入平臺(tái)期 (五)MM療效標(biāo)準(zhǔn)(中國醫(yī)師協(xié)會(huì)血液分會(huì)多發(fā)性骨髓瘤工作組) 1. 嚴(yán)格意義的完全緩解(sCR)[在CR的基礎(chǔ)上，血清游離輕鏈比值正常和骨髓(免疫組化或免疫熒光法)未發(fā)現(xiàn)克隆性漿細(xì)胞];2. 完全緩解(CR)[血清和尿M蛋白免疫固定電泳均為陰性;軟組織漿細(xì)胞瘤消失;骨病變在范圍或數(shù)量上沒有增加;骨髓漿細(xì)胞<5%(如對不分泌型骨髓瘤，需至少二次至少間隔6周或以上骨髓檢查，其漿細(xì)胞均<5%)]; 3. 接近完全緩解(nCR)[除免疫固定電泳陽性以外，其它各項(xiàng)指標(biāo)均達(dá)到CR標(biāo)準(zhǔn)] 4. 非常好的部分緩解(VGPR)[血M蛋白下降≥90%和尿輕鏈<100mg/24h但又未達(dá)到CR標(biāo)準(zhǔn)]; 5. 部分緩解(PR)[血清M蛋白下降≥50%(對不分泌型骨髓瘤，要求骨髓漿細(xì)胞下降≥50%);24h尿輕鏈下降≥90%或小于200mg/24h;軟組織漿細(xì)胞瘤縮小≥50%;溶骨病變在范圍或數(shù)量上沒有增加]; 6. 微小緩解(MR)[血清M蛋白水平下降25%-49%(不分泌型骨髓瘤的骨髓中漿細(xì)胞下降25%-49%);24h尿輕鏈下降50%-89%但>200mg/24h;軟組織漿細(xì)胞瘤縮小25%-49%;溶骨病變在范圍或數(shù)量上沒有增加]; 7. 無變化(NC)：介于微小緩解和疾病進(jìn)展之間; 8. 平臺(tái)期：無進(jìn)行性骨髓瘤相關(guān)性器官或組織功能損害(ROTI)的證據(jù)以及M蛋白和24h尿輕鏈分泌水平變化<25%并持續(xù)3個(gè)月以上; 9. 疾病進(jìn)展(PD)在治療過程中或在平臺(tái)期重新出現(xiàn)以下一項(xiàng)或多項(xiàng)情況： (1) 血清M蛋白水平上升>基線水平的25%和/或絕對值增加>5g/L;(2)24h尿輕鏈分泌增加>基線水平的25%和/或絕對值增加 200mg;(3)骨髓漿細(xì)胞比例增加>基線水平的25%，絕對值增加10%;(4)原有的溶骨損害或軟組織漿細(xì)胞瘤體積較前增大;(5)出現(xiàn)新的溶骨病變或軟組織漿細(xì)胞瘤;(6)出現(xiàn)其他原因不能解釋的高鈣血癥(校正后的血清鈣>2.88mmol/L或11.5mg/dl)。 10. 完全緩解(CR)后復(fù)發(fā) 在曾經(jīng)完全緩解的患者中出現(xiàn)以下一項(xiàng)或多項(xiàng)情況： (1)血清免疫固定電泳或蛋白電泳重新發(fā)現(xiàn)M蛋白;(2)骨髓漿細(xì)胞比例≥5%;(3)出現(xiàn)新的溶骨性病變;(4)軟組織漿細(xì)胞瘤;(5)不能用其他原因解釋的高鈣血癥(校正后的血清鈣>2.88mmol/L或11.5mg/dl)。 (六) MM維持治療 1. 維持治療時(shí)機(jī)：(1)不進(jìn)行干細(xì)胞移植的患者在取得最佳療效后再鞏固2療程后進(jìn)行維持治療;(2)自體造血干細(xì)胞移植后達(dá)到VGPR及以上療效后進(jìn)行維持治療。 2. 維持治療藥物： ①沙利度胺(反應(yīng)停)50~200mg/d, qN; ②潑尼松50mg/d, qod; ③干擾素3MU, qod。 3. 維持治療階段的監(jiān)測和管理 維持階段如無ROTI的證據(jù)(1)第一年每3個(gè)月復(fù)查以上指標(biāo);(2)第二年以上每6個(gè)月復(fù)查以上指標(biāo)。 (七) 造血干細(xì)胞移植 1. 自體造血干細(xì)胞移植(1)自體造血干細(xì)胞移植常在有效化療后3-4療程后進(jìn)行;有可能進(jìn)行自體造血干細(xì)胞移植的患者避免使用含烷化劑和亞硝基脲類藥物; (2)第一次自體干細(xì)胞移植后，獲得VGPR以下療效的患者，可進(jìn)行第二次自體干細(xì)胞移植，第二次移植一般在第一次移植后6月內(nèi)進(jìn)行;(3)第一次自體干細(xì)胞移植后，獲得VGPR以上療效的患者，可以進(jìn)行觀察或維持治療，也可以試驗(yàn)進(jìn)行二次自體干細(xì)胞移植，但病人不一定獲益。2. 異體造血干細(xì)胞移植(1)對多發(fā)性骨髓瘤患者可以進(jìn)行自體干細(xì)胞移植-降低預(yù)處理劑量(非清髓性)的異體干細(xì)胞移植：降低預(yù)處理劑量方案的異基因干細(xì)胞移植一般在自體干細(xì)胞移植術(shù)后半年內(nèi)進(jìn)行;(2)傳統(tǒng)的異體造血干細(xì)胞移植可在年輕患者中進(jìn)行。 (八)MM的其他治療 1. 原發(fā)耐藥MM的治療(1)換用未用過的新的方案進(jìn)行繼續(xù)治療;(2)換用新的方案治療后如能獲得PR及以上療效者，可考慮行自體干細(xì)胞移植;(3)符合臨床試驗(yàn)者，進(jìn)入臨床試驗(yàn)。2. MM復(fù)發(fā)的治療(1)化療后復(fù)發(fā)①緩解后半年以內(nèi)復(fù)發(fā)，換用以前未用過的新方案;②緩解后半年以上復(fù)發(fā)，可以試用原誘導(dǎo)緩解的方案;無效者，換用以前未用過的新方案; ③進(jìn)行造血干細(xì)胞移植(自體移植或異體移植); (2)移植后復(fù)發(fā) ①異基因移植后術(shù)復(fù)發(fā)：供體淋巴細(xì)胞輸注(DLI)，使用以前未使用的及含新藥的方案; ②自體干細(xì)胞移植術(shù)后復(fù)發(fā)：使用以前未使用的及含新藥的方案，可考慮異基因造血干細(xì)胞移植。 3. 骨病的治療(1)雙膦酸鹽：包括氯膦酸二鈉，帕米膦酸二鈉，唑來膦酸，伊班膦酸等。靜脈制劑使用時(shí)嚴(yán)格掌握輸注時(shí)間，使用前后注意監(jiān)測腎功能，使用時(shí)間目前沒有定論，一般不少于2年 。(2)手術(shù)治療：在有長骨病理性骨折或脊柱骨折壓迫脊髓可行手術(shù)治療，有癥狀的脊柱壓縮性骨折可行脊柱后凸成形術(shù);(3)放療：劇烈的疼痛，止痛效果不佳時(shí)，可以局部低劑量放療，在干細(xì)胞采集前，避免全身放療。 4. 其他并發(fā)癥處理 (1)高鈣血癥①水化、利尿;②使用雙膦酸鹽;③糖皮質(zhì)激素和/或降鈣素。 (2)貧血①可考慮促紅細(xì)胞生成素治療;②輸血。 (3)高粘滯血癥①血漿置換;②M蛋白去除。 (4)腎功能不全①水化利尿(減少尿酸形成和促進(jìn)尿酸排泄);②有腎功能衰竭者，應(yīng)積極透析;③慎用非甾類消炎鎮(zhèn)痛藥;④避免靜脈腎盂造影。 (5)感染 積極治療各種感染，按免疫低下原則進(jìn)行處理。

再生障礙性貧血（Aplastic Anaemia AA）是一種罕見的疾病，以全血細(xì)胞減少和骨髓增生低下為病理特點(diǎn)。AA病因很多，自1955 年Lorenz 和Quaiser在1955年報(bào)道（2例）病毒性肝炎患者并發(fā)嚴(yán)重再障以來，大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為肝炎病毒感染是造成再障的重要因素之一。肝炎相關(guān)性再生障礙性貧血（Hepatitis Associated Aplastic Anaemia，HAAA）作為一種臨床綜合征，已經(jīng)得到廣泛認(rèn)識(shí)，其病理過程為肝炎的的疾病過程中繼發(fā)骨髓衰竭。HAAA被定義為AA的特殊類型，一般伴隨血清 ALT水平升高或在ALT升高6個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)，其升高水平為至少正常范圍的5倍以上。HAAA占肝炎發(fā)生率的0.1-0.3%，林果為報(bào)道上海地區(qū)HAAA在肝炎住院患者中發(fā)病率為0.033%。病原學(xué)肝炎病毒包括HAV、HBV、HGV可以導(dǎo)致嚴(yán)重的造血功能障礙，微小病毒B19、EB病毒、和HIV病毒、輸血傳播病毒（Transfusion Transmitted Virus，TTV）或?？刹《鞠嚓P(guān)性再障已有報(bào)道。但是，大多數(shù)再生障礙性貧血發(fā)病與病毒作用機(jī)理仍然不明確。在一項(xiàng)對于213例年齡小于17歲兒童SAA患者（都經(jīng)歷了造血干細(xì)胞移植或免疫抑制治療）的研究中發(fā)現(xiàn)， AA病因主要有：原因不明者為80％，肝炎相關(guān)為9％，病毒感染后（除外肝炎病毒）占7％，藥物和其他毒性物質(zhì)接觸引起占4％。深入研究發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)患者為甲肝、乙肝和丙肝病毒陰性，并且和輸血、藥物及毒物使用無關(guān)。在一項(xiàng)對于AA病因的回顧性研究中， Honkaniemi等報(bào)道7名兒童通過骨髓和肝活檢診斷嚴(yán)重的肝炎，伴或不伴肝功能衰竭，后來發(fā)展為AA，從出現(xiàn)肝臟癥狀到AA的診斷中位時(shí)間為54天。在大多數(shù)的病例里面，肝活檢發(fā)現(xiàn)肝小葉炎癥與病毒病原學(xué)密切相關(guān)。其中有3個(gè)在肝炎的發(fā)病過程中出現(xiàn)網(wǎng)織紅細(xì)胞減低，提示慢性肝炎病毒抑制了正常造血。急性乙型肝炎發(fā)病過程中出現(xiàn)再障亦偶有報(bào)道。此外，HAAA患者乙肝病毒變異可表現(xiàn)為表面抗原陰性。在一些高風(fēng)險(xiǎn)的情況如器官移植，為排除乙肝病毒突變型HAAA，有必要測定HBV－DNA。該研究還表明HAAA患者在應(yīng)用拉米夫定等藥物使病毒復(fù)制得到很好控制的情況下，很少出現(xiàn)全血細(xì)胞減少，并隨著抗淋巴細(xì)胞免疫治療球蛋白（ALG）和環(huán)孢素（CsA）等免疫抑制劑的使用后疾病好轉(zhuǎn)。肝炎相關(guān)再生障礙性貧血最常見于年輕男性，常表現(xiàn)于肝炎急性發(fā)作2－3月后出現(xiàn)嚴(yán)重的全血細(xì)胞減少，如果得不到治療，這種骨髓衰竭可能很快速及嚴(yán)重。在日本的一項(xiàng)研究中，525例后天性AA兒童患者， HAAA患者61例（12％），其中49例為肝炎相關(guān)性AA，這些患者中只有個(gè)別之前有甲肝、丙肝病毒、EB病毒或巨細(xì)胞病毒（CMV）感染史，無乙肝病毒感染情況。余12例HAAA病例沒有發(fā)現(xiàn)感染肝炎病毒。在這些沒有感染病毒性肝炎典型征象的HAAA患者，也不存在肝炎病毒活動(dòng)期或近期感染甲肝或乙肝病毒的證據(jù)，同時(shí)也沒有檢出HCV抗體，聚合酶鏈反也沒找到相關(guān)感染依據(jù)。GB病毒C(黃病毒類)、庚型肝炎病毒和TTV 最初被視為非甲、非乙、非丙、非戊型肝炎的致病因子，但這些病毒與HAAAA之間是否有因果關(guān)系有待進(jìn)一步的研究。發(fā)病機(jī)制引發(fā)病毒性肝炎相關(guān)性再生障礙性貧血機(jī)制很復(fù)雜，主要有以下幾個(gè)方面：1、病毒對造血干/祖細(xì)胞的影響：體外培養(yǎng)和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)均已證實(shí)病毒對造血干細(xì)胞的增殖、分化具有直接抑制作用。肝炎病毒感染骨髓造血細(xì)胞后，肝炎病毒的某些遺傳物質(zhì)能夠與骨髓造血細(xì)胞的遺傳物質(zhì)整合，既可導(dǎo)致骨髓造血干/ 祖細(xì)胞的直接損傷破壞，也可通過對骨髓造血細(xì)胞增殖和分化產(chǎn)生負(fù)調(diào)控而導(dǎo)致骨髓造血功能障礙。2、免疫介導(dǎo)：部分病毒相關(guān)性再障患者因病毒感染而出現(xiàn)細(xì)胞免疫和體液免疫功能異常。Brown,研究表明， HAAA患者的血液及骨髓中淋巴細(xì)胞總數(shù)常下降，并有CD8+ T 細(xì)胞增加，CD4 + T 細(xì)胞減少，CD4 + / CD8 + T細(xì)胞比例失調(diào)，導(dǎo)致CD4 + T 細(xì)胞對造血的刺激活性下降，CD8 + T 細(xì)胞對造血的抑制活性增加。研究提示活化的CD8+淋巴細(xì)胞可對骨髓細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞毒作用。體液免疫異常主要表現(xiàn)為外周血免疫球蛋白減少，對病毒的清除能力進(jìn)一步下降，病毒持續(xù)損傷造血系統(tǒng)。另外,骨髓造血細(xì)胞與病毒宿主細(xì)胞(如肝細(xì)胞) 具有某些交叉的抗原，病毒能夠通過免疫應(yīng)答直接攻擊并破壞骨髓造血細(xì)胞而影響造血功能。3、 細(xì)胞因子在病毒相關(guān)性再障中的作用 與病毒相關(guān)性再障關(guān)系密切的細(xì)胞因子主要有γ-干擾素( IFN-γ) 、白細(xì)胞介素-2 ( IL-2) 、促紅細(xì)胞生成素( Epo) 等。INF-γ是一種抑制骨髓增殖的細(xì)胞因子，INF-γ基因在獲得性再障患者的骨髓中普遍表達(dá)，但通過免疫抑制治療后該基因表達(dá)回落。病毒感染后由于T 細(xì)胞活性升高可以使IFN-γ的分泌增加。IFN-γ一方面可以抑制造血干/ 祖細(xì)胞增殖，另一方面又可誘導(dǎo)造血干/ 祖細(xì)胞凋亡增加。從HAAA患者骨髓分離反應(yīng)性T淋巴細(xì)胞正常供者骨髓共同培養(yǎng)提示可抑制造血細(xì)胞生長，進(jìn)一步的研究表明這種骨髓抑制可能通過釋放INF-γ達(dá)到此種效果。INF-γ還可能引起Fas受體及其配體的表達(dá)增加，而這種受體參與細(xì)胞凋亡和T -細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞壞死。4、造血微環(huán)境的改變：造血微環(huán)境是指造血器官實(shí)質(zhì)細(xì)胞四周的支架細(xì)胞、組織。它包括微血管系統(tǒng)、末梢神經(jīng)、網(wǎng)狀細(xì)胞、基質(zhì)以及基質(zhì)細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子。造血微環(huán)境為造血細(xì)胞增殖、分化提供必不可少的營養(yǎng)成分、酸堿平衡等。病毒侵入骨髓后可以損傷造血微環(huán)境，使骨髓基質(zhì)中的成纖維細(xì)胞合成IL-6 減少，使IL-6 對骨髓造血過程的正調(diào)控作用減弱。病毒感染還會(huì)造成促紅細(xì)胞生成素( Epo) 及粒細(xì)胞集落刺激因子( G-CSF) 的基因損傷，從而使Epo 、G-CSF 正常合成及功能受到影響，造血細(xì)胞生成減少。Chai T等在骨髓造血干細(xì)胞培養(yǎng)中加入HBV病毒，發(fā)現(xiàn)HBV不僅能感染造血細(xì)胞集落，還能感染造血基質(zhì)細(xì)胞，提示病毒感染引起骨髓衰竭的原因需考慮到病毒感染改變了骨髓造血微環(huán)境。5、此外，也有研究表明，肝炎后肝功能低下, 不能提供造血所需的營養(yǎng)成分, 或滅活中間代謝產(chǎn)物及解毒功能降低而抑制骨髓造血功能。肝炎前后服用骨髓毒性藥物或肝炎干擾了正常雌激素的結(jié)合與排泄, 也可抑制骨髓造血功能。有的微環(huán)境, 對造5五 展望雖然許多流行病學(xué)及實(shí)驗(yàn)研究顯示病毒感染在再障的發(fā)病中可能占有重要地位，但是目前仍缺乏病毒感染導(dǎo)致再障的確鑿依據(jù)。還需以臨床為基礎(chǔ)深入開展相關(guān)研究，明確病毒感染和再障發(fā)病之間的機(jī)制。并通過前瞻性研究探究是否存在一種特殊的肝炎病毒（非甲、非乙、非丙、非戊型肝炎）引起再生障礙性貧血，為再生障礙性貧血的治療提供更多的依據(jù)。

International consensus report on the investigation and management of primary immune thrombocytopenia曲志剛編譯摘要 伴隨著新類型藥物的應(yīng)用及病理生理學(xué)的進(jìn)一步研究。以前原發(fā)性免疫性血小板減少癥的診斷及治療指南需要修正。實(shí)際上，治療方式的選擇仍然取決于臨床專業(yè)知識(shí)或病人的選擇而不是高質(zhì)量的臨床試驗(yàn)證據(jù)。這篇共識(shí)的目的在于回顧新近發(fā)表的文獻(xiàn)并由此提出成人、兒童及孕婦ITP的診斷及治療建議。在本文章結(jié)論部分的圖表，其數(shù)據(jù)來源於在線附錄的論文，其目的是幫助臨床決策。序言 原發(fā)性免疫性血小板減少癥（ITP，primary immune thrombocytopenia）是一種獲得性免疫介導(dǎo)的以血小板減少為特征的疾病，其外周血小板少于100 x 109/L，并且無明顯原發(fā)和/或?qū)е卵“鍦p少的基礎(chǔ)疾病。直到最近，ITP仍然被看做特發(fā)性血小板減少性紫癜（idiopathic thrombocytopenic purpura）的簡寫。由于認(rèn)識(shí)到該病本質(zhì)上與免疫介導(dǎo)有關(guān)，而且大部分患者無明顯的出血征象，故病名修改為原發(fā)性免疫性血小板減少癥。ITP血小板減少的機(jī)制已經(jīng)由傳統(tǒng)的抗體介導(dǎo)引起血小板破壞增加轉(zhuǎn)變?yōu)楦鼮閺?fù)雜，即T細(xì)胞介導(dǎo)的作用及血小板產(chǎn)生失衡。最近的流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)在成人中，在中年階段（30-60歲），女性發(fā)病率較高，其它階段，ITP發(fā)病率男女比例無差別。ITP根據(jù)持續(xù)時(shí)間可分為新診斷、持續(xù)性（持續(xù)時(shí)間在3-12月）及慢性（持續(xù)時(shí)間≥12月）。在成年人，典型病例一般為隱匿發(fā)病，病前無明顯的病毒感染或其他疾病史，病程為慢性過程。在兒童，一般病程短暫，至少有2/3患兒在6月內(nèi)自發(fā)緩解。癥狀及體征也差別很大。許多患者沒有癥狀或只有輕微的出血，而部分患者有明顯的出血，如消化道、廣泛的皮膚粘膜出血或顱內(nèi)出血。出血的嚴(yán)重程度部分上與血小板減少的程度相關(guān)，但并非完全相關(guān)。其他一些因素，如年齡、生活因素、尿毒癥等與出血風(fēng)險(xiǎn)也有關(guān)系，在選擇適當(dāng)?shù)闹委煼绞綍r(shí)要充分考慮。通過對ITP患者診斷和處理的廣泛調(diào)查形成本共識(shí)。該共識(shí)的目的為評論新近發(fā)表的文獻(xiàn)和提供診斷和治療建議。最終的決定對于患者而言，取決于醫(yī)生的專業(yè)知識(shí)和對患者個(gè)體情況的詳細(xì)檢查。方法 專家組成員的組成 22位成員均為有名的ITP臨床和研究專家，來自北美（美國7位、加拿大1位）、歐洲（法國1位、意大利1位、西班牙1位、瑞士1位、英國8位）和澳大利亞（1位）。文獻(xiàn)評估 以“免疫性血小板減少性紫癜（ immune thrombocytopenic purpura）”、“特發(fā)性血小板減少性紫癜（idiopathic thrombocytopenic purpura）”、“ITP”、“自身免疫性血小板減少性紫癜（autoimmune thrombocytopenic purpura）”在NLM的PubMed數(shù)據(jù)庫對相關(guān)的英文文獻(xiàn)進(jìn)行查詢。隨后應(yīng)用對應(yīng)的MedLine MeSH詞條和相互參考對初步查詢結(jié)果進(jìn)行篩選。同時(shí)參考2003年-2007年歐洲血液病協(xié)會(huì)（EHA）、美國血液病協(xié)會(huì)（ASH）以及國際血栓形成及止血學(xué)會(huì)（ISTH）年會(huì)的相關(guān)文獻(xiàn)。共識(shí)中的證據(jù)水平和推薦等級(jí)應(yīng)用特別的評分系統(tǒng)。隨機(jī)對照試驗(yàn)（RCTs）被認(rèn)為有最高證據(jù)等級(jí)，相反，病例報(bào)告或?qū)＜矣^點(diǎn)證據(jù)等級(jí)最低。推薦的等級(jí)水平基于支持的證據(jù)水平。證據(jù)水平在整個(gè)共識(shí)準(zhǔn)備過程中通過專家委員會(huì)面對面的會(huì)議進(jìn)行審查。在審查過程中，文獻(xiàn)作者均可對其文獻(xiàn)的等級(jí)進(jìn)行質(zhì)疑。在本共識(shí)中出現(xiàn)的相關(guān)數(shù)據(jù)和表格附錄均在Blood網(wǎng)站提供。對疑似ITP患者的診斷方法疑似ITP的成人及兒童患者的診斷工具在共識(shí)中被分為3個(gè)部分。當(dāng)現(xiàn)病史、體檢、全血細(xì)胞計(jì)數(shù)、外周血片檢查不支持其他病原學(xué)導(dǎo)致的血小板減少時(shí)。無“金標(biāo)準(zhǔn)”檢查來明確診斷ITP。對ITP特異性治療有反應(yīng)，如IVIG、靜脈用anti-D可支持診斷，但有反應(yīng)也不能排除繼發(fā)性ITP?，F(xiàn)病史 血小板減少可由許多原因引起，如全身性疾病、感染、藥物和原發(fā)于血液系統(tǒng)的疾病。在大約60%的兒童病例有感染史。注射麻疹流行性腮腺炎風(fēng)疹菌苗后發(fā)生ITP的風(fēng)險(xiǎn)增加。以前手術(shù)、牙科、創(chuàng)傷后的出血應(yīng)考慮有慢性血小板減少或其他血液系統(tǒng)疾病。如果已診斷ITP，糖皮質(zhì)激素的禁忌癥和慎用情況要注意。如果患者長期有對治療無反應(yīng)血小板減少及有家族性血小板減少或出血疾病，要考慮到遺傳性血小板減少癥。急診醫(yī)生對初診的表現(xiàn)為出血和紫癜的年輕患者要注意是否有藥品濫用的可能（IV級(jí)證據(jù)）。有感染的兒童如患有腦膜炎雙球菌感染者通常有其他全身癥狀可快速鑒別。體格檢查 體格檢查除了檢查出血表現(xiàn)外其它按常規(guī)進(jìn)行。輕度的脾臟增大在較年輕患者中可以出現(xiàn)，但是如果是中度或重度腫大需要考慮其它原因。有些癥狀如發(fā)熱、體重減輕、肝腫大、淋巴結(jié)腫大需要考慮繼發(fā)性疾病，常見的如HIV感染、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、淋巴細(xì)胞增生性疾病等。外周血細(xì)胞計(jì)數(shù) ITP的特點(diǎn)是外周血只有血小板減少而其他各系正常。部分患者由于失血可有貧血存在，和失血程度成比例。持續(xù)出血可導(dǎo)致鐵缺乏（證據(jù)IV級(jí)）。網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)對明確是紅細(xì)胞生成不足還是破壞過多有幫助。外周血片的評價(jià) 血液學(xué)專家或病理學(xué)專家對外周血片進(jìn)行評估對診斷ITP是首要的。由此可證實(shí)與ITP不相符合的其它病變。如血栓性血小板減少性紫癜-溶血尿毒素綜合征出現(xiàn)破碎紅細(xì)胞，MYH9相關(guān)性疾病出現(xiàn)的白細(xì)胞包涵體，過多出現(xiàn)的巨血小板或微小血小板需考慮遺傳性血小板減少癥。由于EDTA依賴性血小板凝集而導(dǎo)致的假性血小板減少需排除（證據(jù)水平III級(jí)）。骨髓檢查 骨髓檢查在大于60歲的患者中可能會(huì)提供更多信息。在有全身癥狀和異常體征、部分脾腫大患者均需要骨髓檢查，一般骨髓穿刺和活檢同時(shí)進(jìn)行。在形態(tài)學(xué)評估之外，流式細(xì)胞儀和細(xì)胞遺傳學(xué)檢查也可考慮（證據(jù)IIb-IV級(jí)）。流式細(xì)胞儀對繼發(fā)于慢性淋巴細(xì)胞白血病和ITP患者的鑒別診斷有特殊意義。幽門螺桿菌檢查 幽門螺桿菌感染的檢查最好通過尿素呼氣試驗(yàn)或糞便抗原試驗(yàn)?？稍谟械湫虸TP成人患者進(jìn)行 (證據(jù)水平 IIa級(jí))，可能對臨床產(chǎn)生影響。血清學(xué)檢測也可應(yīng)用，但相比其它檢測而言其靈敏度及特異性較差。此外，在應(yīng)用IVIg治療后的患者可出現(xiàn)假陽性。除非在高流行地區(qū)，兒童ITP不常規(guī)進(jìn)行幽門螺桿菌檢測。HIV和HCV檢查 HIV及丙型肝炎病毒感染導(dǎo)致的血小板減少在其出現(xiàn)其他癥狀之前的幾年間很難和原發(fā)性ITP患者相鑒別。無論有無當(dāng)?shù)馗吡餍行曰蚧颊哂懈呶＝佑|史，對懷疑有ITP的成人患者均推薦進(jìn)行HIV和HCV檢查。控制這些感染可能達(dá)到完全血液學(xué)恢復(fù)（證據(jù)水平IIa級(jí)）。免疫球蛋白定量 成人免疫球蛋白(IgG, IgA, IgM)基礎(chǔ)水平要求常規(guī)測定（證據(jù)IV級(jí)）。兒童ITP也可進(jìn)行基礎(chǔ)水平測定。在持續(xù)或慢性兒童ITP進(jìn)行測定可作為重新評估評價(jià)的內(nèi)容之一。低水平的免疫球蛋白可提示如普通變異性免疫缺陷癥 (CVID)或選擇性IgA缺陷癥等疾病。應(yīng)用免疫抑制劑治療ITP與CVID可產(chǎn)生一定的混淆。最好的方法應(yīng)該在應(yīng)用IVIg前測定Ig,但一般情況下在知道結(jié)果之前該藥以應(yīng)用（證據(jù)IV級(jí)）。直接抗人球蛋白試驗(yàn)（DAT） 有文獻(xiàn)指出，在205位ITP患者中有22%（186個(gè)成人，19個(gè)兒童）直接抗人球蛋白試驗(yàn)陽性，但其臨床意義尚未明確。DAT在下列情況考慮應(yīng)用：貧血伴有網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)升高、考慮應(yīng)用anti-D免疫球蛋白。血型Rh(D)分型 如果考慮應(yīng)用anti-D免疫球蛋白就需要檢查。有潛在效用的檢查抗血小板抗體糖蛋白特異性抗體試驗(yàn)。對血小板特異性糖蛋白的抗體檢查不作為常規(guī)推薦，因?yàn)檠“逑嚓P(guān)性IgG在免疫性和非免疫性血小板減少癥中均升高（證據(jù)IV級(jí)）?？沽字贵w 抗磷脂抗體（APLA）包括抗心磷脂抗體和狼瘡抗凝物，可在大約40%其它典型成人ITP患者中出現(xiàn)。而APLA出現(xiàn)并不影響ITP的治療反應(yīng)。在無抗磷脂綜合征癥狀的情況下不作為常規(guī)檢查。抗核抗體在兒童ITP患者中出現(xiàn)抗核抗體試驗(yàn)(ANA)陽性可能預(yù)示為慢性?？辜谞钕倏贵w和甲狀腺功能 8%-14%的ITP患者跟蹤發(fā)現(xiàn)出現(xiàn)臨床甲狀腺功能亢進(jìn)癥。其它出現(xiàn)抗甲狀腺球蛋白抗體或最終發(fā)展為甲狀腺功能減退或亢進(jìn)。已有報(bào)道指出，有部分甲狀腺功能減退癥（可能是血小板產(chǎn)生減少）和亢進(jìn)癥（血小板生存縮短）可出現(xiàn)輕度血小板減少。伴隨甲狀腺功能恢復(fù)，血小板也恢復(fù)正常。測定甲狀腺球蛋白抗體和促甲狀腺激素（TSH）對鑒別患者是否出現(xiàn)臨床甲狀腺疾病有意義。對其他急性和持續(xù)性感染的檢查急性病毒感染和一些接種疫苗（活性減毒病毒）與血小板減少有關(guān)，一般是一過性的。部分慢性感染，如微小病毒和巨細(xì)胞病毒（CMV）也出現(xiàn)血小板減少。未證明或不肯定的診斷試驗(yàn)其他一些試驗(yàn)通常對ITP的鑒別診斷和指導(dǎo)治療未證明有意義。成人ITP的治療盡管RCT數(shù)據(jù)提供了新的ITP治療方式（如romiplostin、eltrombopag），但只有幾個(gè)RCT數(shù)據(jù)對成人應(yīng)用傳統(tǒng)治療方式進(jìn)行評價(jià)，而對其他治療方式的評價(jià)更少。本文獻(xiàn)提供了廣泛的治療方式。一個(gè)普遍原則是這些治療必須適用于個(gè)體患者。所有治療方式按字母順序排列。以便體現(xiàn)無首選的特殊治療。在不同的研究之間，療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)不同，導(dǎo)致對應(yīng)用于個(gè)體病人的治療方式直接比較產(chǎn)生困難。由于現(xiàn)代藥物花費(fèi)的升高，新的治療越來越貴，由此限制部分新的藥物在某些國家的應(yīng)用。醫(yī)療花費(fèi)來源，不管來自于個(gè)人或公共健康基金系統(tǒng)，對治療的選擇產(chǎn)生影響。實(shí)際上，較多的醫(yī)療花費(fèi)被抵消基于這些新的藥物不是免疫抑制劑，已經(jīng)歷嚴(yán)格的隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)和似乎有較高的效果。誰應(yīng)該被治療？有關(guān)因素對治療決策產(chǎn)生影響，這些因素包括出血的范圍、共存病出血易感性、特殊治療的并發(fā)癥、功能及生活方式、副作用的忍受程度、潛在的干預(yù)措施引起出血、護(hù)理的可行性、病人的期望、病人對疾病負(fù)擔(dān)大的擔(dān)憂及焦慮以及患者需要非ITP藥物治療可產(chǎn)生出血風(fēng)險(xiǎn)。盡管出血死亡是主要涉及的問題，對17個(gè)成人病例研究的分析評價(jià)結(jié)果：每個(gè)成人病人每年出血死亡風(fēng)險(xiǎn)為0.0162-0.0389。超過60歲的患者和既往有出血的患者有更高的出血風(fēng)險(xiǎn)。出血和感染導(dǎo)致的死亡相當(dāng)。對于血小板計(jì)數(shù)大于50 x 109/L并有以下情況的患者一般很少治療。這些情況包括：出血由于血小板功能異?；蚱渌毕荨?chuàng)傷、手術(shù)、明確可鑒別引起出血的共發(fā)病、強(qiáng)制性抗凝治療、或在由于工作或生活方式引起的創(chuàng)傷的人群中。在討論治療時(shí)患者想法必須考慮。詳細(xì)介紹基于共識(shí)的推薦：關(guān)于成人手術(shù)中的血小板數(shù)以在以前討論并且已進(jìn)一步修訂。一線治療：對新診斷病人的最初治療不同研究中療效標(biāo)準(zhǔn)不同，因此對個(gè)體病人治療反應(yīng)率的比較是不可能的。糖皮質(zhì)激素治療 糖皮質(zhì)激素是標(biāo)準(zhǔn)的初治治療。另外，它們也能減輕出血，通過直接作用于血管壁獨(dú)立的增加血小板數(shù)。不過，該類藥物的副作用很快出現(xiàn)，并產(chǎn)生明顯的副作用。隨著時(shí)間的推移，其副作用經(jīng)常大過它們的效果。強(qiáng)的松是治療ITP標(biāo)準(zhǔn)一線治療藥物，一般情況下，強(qiáng)的松給予0.5-2mg/kg/d直到血小板數(shù)升高( 30-50 x 109/L),這需要數(shù)日到數(shù)周。這種治療有效，但患者有出現(xiàn)糖皮質(zhì)激素相關(guān)并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，這種風(fēng)險(xiǎn)隨劑量和療程有變化。為避免糖皮質(zhì)激素相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生，強(qiáng)的松必須迅速減量，經(jīng)常在有效者中停藥，特別對于無效者，應(yīng)該在4周后停藥。地塞米松雖然在治療慢性難治性ITP患者中地塞米松已被放棄，近期2個(gè)大型的應(yīng)用地塞米松作為一線治療的臨床研究結(jié)果表明，用地塞米松治療可產(chǎn)生高的初期緩解率和可靠的持續(xù)反應(yīng)（有效）率。應(yīng)用地塞米松40mg/d4天（相當(dāng)于強(qiáng)的松400mg/d）在新診斷的成人ITP患者中可產(chǎn)生50%持續(xù)反應(yīng)。在另一項(xiàng)研究中，每14天給予地塞米松40mg/d4天共4個(gè)療程，有86%反應(yīng)率，74%反應(yīng)中位持續(xù)時(shí)間為8月。RCT研究需明確評估這些鼓舞人心的結(jié)果，同時(shí)區(qū)分是否加地塞米松從療效、療效持續(xù)時(shí)間和毒副作用上為最佳糖皮質(zhì)激素治療方式。甲基強(qiáng)的松龍腸外給予不同方案的大劑量甲基強(qiáng)的松龍治療一線治療無效的ITP患者可取得80%有效率，但其療效維持時(shí)間短，需口服糖皮質(zhì)激素維持治療（證據(jù)IV級(jí)）。IV anti-D IV anti-D適用于Rh（D）陽性，非脾切除術(shù)ITP患者。在有自身免疫性溶血性貧血患者避免使用，因?yàn)槠淇杉又厝苎?。血型、DAT和網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)在應(yīng)用IV anti-D前需要檢查。IV anti-D可作為IVIG有效的替代治療，因?yàn)樗稍谳^短的時(shí)間內(nèi)輸注，產(chǎn)品來自較小的捐助池，并且有潛在有效時(shí)間維持長，同時(shí)有可能減少脾切除術(shù)的要求。兩項(xiàng)研究已證實(shí)給予IV anti-D75ug/kg替代標(biāo)準(zhǔn)的50ug/kg，與應(yīng)用IVIG相比，可增加總的血小板數(shù)。該藥應(yīng)用前推薦給予對乙酰氨基酚/對醋氨酚或糖皮質(zhì)激素（如強(qiáng)的松20mg），可減少發(fā)熱/寒戰(zhàn)反應(yīng)，特別是在較大劑量時(shí)。輕度貧血可能出現(xiàn)，與劑量有關(guān)。少數(shù)情況下可出現(xiàn)嚴(yán)重的副反應(yīng)，甚至死亡，有血管內(nèi)溶血、DIC和腎功能衰竭的病例報(bào)道（證據(jù)Ib-III級(jí)）。IV anti-D為混合性的生物血制品，其應(yīng)用風(fēng)險(xiǎn)必須和患者解釋清楚。近期安全問題已經(jīng)增加，由于某些原因已導(dǎo)致它迅速從歐洲市場退出。在完全對其不良作用的本質(zhì)評估之前，這種產(chǎn)品須慎重使用。一種更便利和可能更易耐受的的治療途徑，anti-D免疫球蛋白肌注或皮下注射已經(jīng)在限制性、開放標(biāo)簽的成人和兒童慢性ITP臨床試驗(yàn)應(yīng)用，研究結(jié)果表明，大部分患者在一周內(nèi)出現(xiàn)血小板增加，無嚴(yán)重的反應(yīng)事件發(fā)生。對照性的前瞻性試驗(yàn)需要進(jìn)行，以便把皮下或肌肉注射anti-D作為推薦治療ITP的方法。IVIG。自從20余年前開始使用大劑量IVIG，與糖皮質(zhì)激素治療ITP的對照研究已有很多，與后者相比，它能縮短起效時(shí)間。對于CVID的ITP患者在應(yīng)用大劑量的IVIG后，應(yīng)該在每隔3-4周給予0.3-0.4g/kg作為維持治療。盡管IVIG有較高的毒性，特別是頭痛，并且需要長時(shí)間輸注（至少需要數(shù)小時(shí)），但接受該治療的患者在應(yīng)用1g/kg（1-2次注射在2天）與以前的治療方式相比（0.4 g/kg/d5天）24小時(shí)內(nèi)更容易出現(xiàn)血小板升高。少見但嚴(yán)重毒性反應(yīng)包括腎功能衰竭和血栓形成。對血源性疾病的恐懼仍然存在，但是近期無傳染HIV、HBV和人類T淋巴細(xì)胞病毒1型（HTLV-1）情況出現(xiàn)。在部分患者中，糖皮質(zhì)激素可促進(jìn)IVIG的療效。此外，伴用的糖皮質(zhì)激素可能減低輸液反應(yīng)和避免無菌性腦膜炎。急診處理對于需要急診手術(shù)、高風(fēng)險(xiǎn)的出血、或活動(dòng)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）、GI、泌尿生殖系統(tǒng)出血的血小板減少患者需要立即升高血小板。在急診處置中，改糖皮質(zhì)激素為IVIG或anti-D可能有效，配合一線治療更合適：強(qiáng)的松+IVIG作為治療不能控制的出血急診處理的推薦療法，大劑量甲基強(qiáng)的松龍(HDMP)此時(shí)也有效。其它快速有效的治療包括血小板輸注，有可能與IVIG聯(lián)合應(yīng)用，緊急脾切除術(shù)。有證據(jù)表明，長春堿類也有快速起效的作用。一般措施這些措施包括停止使用減少血小板功能的藥物、控制血壓、抑制月經(jīng)、努力最大限度減少外傷（證據(jù)IV級(jí)）。實(shí)際上，部分患者需要口服抗凝藥物或抗血小板藥物（如有心支架的患者需要阿司匹林和/或氯吡咯雷），這就要求升高血小板的閾值。在腎功能減低的患者，應(yīng)用去氨加壓素增加止血，維持血紅蛋白最低在100g/L。血小板輸注及應(yīng)用或不用IVIG。在42%出血的ITP患者輸注血小板后可增加超過20 x 109/L血小板，同時(shí)可減輕出血。在一項(xiàng)回顧性研究中，40例患者（證據(jù)IIb級(jí)）同時(shí)輸注血小板和應(yīng)用IVIG，出血減輕，足夠血小板快速回復(fù)、極小的副作用（證據(jù)III/IV級(jí)）。長春堿類作為單獨(dú)用藥，長春新堿可使小部分的慢性ITP患者的血小板升高（證據(jù)IV級(jí)）。實(shí)際上，在需要緊急治療的患者中，長春新堿和其它藥物聯(lián)合應(yīng)用是一種可能有效的方法（證據(jù)IIb級(jí)）。急診脾臟切除術(shù) 見“二線治療：手術(shù)”中的“脾臟切除術(shù)”。抗纖溶藥物。抗纖溶藥物，如口服或靜脈應(yīng)用的氨甲環(huán)酸和氨基己酸可阻止嚴(yán)重血小板減少患者的反復(fù)出血。實(shí)際上，此類藥物在ITP患者中應(yīng)用的效果沒有進(jìn)行隨機(jī)對照試驗(yàn)的評估。氨甲環(huán)酸（1克，3次/日口服）和氨基己酸（1-4克每4-6小時(shí)一次，最大劑量24克/日）在口腔科和外科手術(shù)有特別效果。沒有明確療效的急診治療方式血漿置換術(shù)。血漿置換術(shù)在小的ITP患者隊(duì)列研究中已進(jìn)行。部分是急性ITP。慢性ITP患者未看到效果（證據(jù)III級(jí)）。成人ITP的二線治療脾臟切除術(shù)和大量的藥物已經(jīng)作為ITP的二線治療，其療效差異很大。醫(yī)生應(yīng)根據(jù)患者的出血史、伴發(fā)病、患者的期望和依從性來確定個(gè)體化的治療。二線治療的重要目標(biāo)是使患者的血小板增加到維持在無出血的情況下?？捎玫闹委煼椒ㄓ型耆煌淖饔脵C(jī)制，一般可將它們分為以下幾類：一次治療（或只用一個(gè)療程）希望達(dá)到長期緩解（脾臟切除術(shù)、利妥昔單抗）、需要長期或不斷應(yīng)用（糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑、血小板受體激動(dòng)劑）。根據(jù)臨床應(yīng)用，脾臟切除術(shù)一般在6月后才進(jìn)行。這是由于患者的選擇、其他的伴發(fā)病以及了解到部分患者在診斷后6-12月出現(xiàn)血小板自發(fā)性升高或推遲性緩解。甚至有些病人在診斷數(shù)年后出現(xiàn)自發(fā)性緩解。二線治療：內(nèi)科方法。治療方法按字母順序排列，表明對治療沒有首選項(xiàng)。硫唑嘌呤盡管沒有新的資料，共識(shí)認(rèn)為這種藥物仍然有效。研究者報(bào)告在53例患者中（40例已進(jìn)行脾切除術(shù)）給予硫唑嘌呤（150mg/d）中位18月的治療，完全反應(yīng)占45%。盡管持續(xù)治療通常需要，但劑量逐漸減少。硫唑嘌呤在治療其它疾病中有引起白血病的罕見病例出現(xiàn)，但到目前為止，硫唑嘌呤治療ITP沒有引起白血病的報(bào)告（證據(jù)III級(jí)）。環(huán)孢素A 環(huán)孢素A（2.5-3mg/kg/d）作為單藥或與強(qiáng)的松聯(lián)合應(yīng)用治療ITP有效。但其副作用對部分患者不適用（如伴有腎功能不全的老年人）。據(jù)觀察，對一線藥物耐藥的患者，超過80%出現(xiàn)臨床好轉(zhuǎn)，42%達(dá)到完全緩解（證據(jù)IIa級(jí)）。停止治療后緩解為長期的（中位時(shí)間29月）（證據(jù)IIb級(jí)）。副作用一般為中等，而且是一過性的，這些副作用主要有乏力、腎功能不全、高血壓及神經(jīng)病變。環(huán)磷酰胺應(yīng)用環(huán)磷酰胺免疫抑制治療，口服（1-2mg/kg/d至少16周）或靜脈應(yīng)用（0.3-1g/m2 1-3次間隔2-4周），該藥主要在糖皮質(zhì)激素治療和/或脾臟切除術(shù)無效的患者中應(yīng)用，反應(yīng)率在24%-85%之間，毒性輕度到中度。目前有應(yīng)用環(huán)磷酰胺治療ITP和SLE患者發(fā)展為急性髓系白血病的報(bào)道。治療ITP后一起的不育還沒有引起足夠的重視。達(dá)那唑達(dá)那唑?yàn)橐环N減毒性激素，口服200mg，2-4次/日（10-15mg/kg/d）,據(jù)報(bào)告，反應(yīng)率為60%-67%(在57例給予脾臟切除術(shù)ITP患者> 50 x 109/L超過2月)。老年女性和脾切除術(shù)后患者反應(yīng)率最高。氨苯砜氨苯砜是一種中效的保留糖皮質(zhì)激素的藥物，通常給予75-100mg/d口服。該藥可使對一線藥物糖皮質(zhì)激素治療無效的患者脾切除術(shù)推遲多達(dá)32月。但該藥對脾切除術(shù)后患者的反應(yīng)率低。男性患者有葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏癥風(fēng)險(xiǎn)的在應(yīng)用該藥治療前進(jìn)行檢查，并且在治療過程中檢測溶血和血紅蛋白尿（證據(jù)III級(jí)）。酶酚酸脂酶酚酸脂（MMF）是一種抗增生性免疫抑制劑，已證實(shí)在部分ITP患者中有效。MMF治療需逐漸增加劑量（250mg逐漸最好增加到1000mg/d，2次/w，超過3周），在難治性ITP患者中可出現(xiàn)39%的血小板數(shù)增加，但不能維持（證據(jù)IIb級(jí)）。在一項(xiàng)回顧性分析中，總的反應(yīng)率為78%（在3個(gè)月時(shí)最大反應(yīng)> 80 x 109/L; 中位反應(yīng) 30-80 x 109/L）。利妥昔單抗幾個(gè)正式的出版物已報(bào)告在ITP患者中應(yīng)用利妥昔單抗。這些均基于以前已發(fā)表的共識(shí)。認(rèn)為60%患者有效，大約40%患者出現(xiàn)完全緩解。反應(yīng)出現(xiàn)在用藥后1-2周到6-8周，部分患者有效持續(xù)時(shí)間在2月到5年，在15%-20%的初治患者則可達(dá)到5年以上。大部分患者可維持1年以上的完全緩解。如果復(fù)發(fā)，對治療仍有反應(yīng)（證據(jù)IIa-III）。一項(xiàng)前瞻性、開放標(biāo)簽、單臂2期臨床試驗(yàn)隨訪2年后發(fā)現(xiàn)，33%的患者血小板計(jì)數(shù)超過50 x 109/L，40%患者超過30 x 109/L而無其他治療。盡管目前研究應(yīng)用的劑量為375 mg/m2, 小劑量(100 mg IV 1周1次共 4 周)也認(rèn)為有效，但出現(xiàn)反應(yīng)時(shí)間延長。到目前為止，治療ITP的利妥昔單抗的標(biāo)準(zhǔn)劑量仍不明確，另外，由于潛在的毒性和高藥價(jià)，以后的研究還需明確最佳劑量。近期研究表明，大劑量地塞米松聯(lián)合利妥昔單抗作為初期治療取得高的反應(yīng)率。利妥昔單抗不適宜有證據(jù)表明為活動(dòng)性乙型肝炎患者（如B/C核心抗體陽性）。與利妥昔單抗有關(guān)的副作用一般輕微或中度，有低的感染率。已有超過50例的患者在應(yīng)用利妥昔單抗治療淋巴瘤出現(xiàn)進(jìn)行性多灶性腦白質(zhì)病，最近有文獻(xiàn)報(bào)告，有數(shù)例在治療SLE及ITP患者也出現(xiàn)上述情況。因此，增加長期安全性觀察是必要的。這些病例的患者多有重度免疫抑制并給予聯(lián)合治療。血小板生成素受體激動(dòng)劑。Romiplostim和 eltrombopag不是免疫調(diào)節(jié)劑，其作用方式是刺激血小板生成。血小板生成素（TPO）是調(diào)節(jié)血小板生成的重要調(diào)節(jié)因子。數(shù)個(gè)TPO受體激動(dòng)劑已經(jīng)被研制出來，激活TPO受體，增加血小板數(shù)目。上述兩種藥物已被FDA批準(zhǔn)治療ITP。Romiplostim的用法是1-10g/kg一周一次皮下注射。Eltrombopag是一種口服的非肽類TPO受體激動(dòng)劑，每日給予25，50或75mg（證據(jù)Ib/IIa）。從1-3期臨床研究證實(shí)，在健康志愿者和ITP患者中應(yīng)用上述兩種藥物，可快速增加血小板數(shù)。在2個(gè)平行，雙盲、隨機(jī)對照的3期臨床試驗(yàn)中，63例脾切除術(shù)后和62例非脾切除術(shù)患者給與romiplostim6月，在romiplostim組總的血小板反應(yīng)率( 4 out of 24 study weeks > 50 x 109/L)為79%和88%，相應(yīng)的對照組為0%和14%。相似的研究結(jié)果在慢性難治性或復(fù)發(fā)性ITP患者（114例）中給予eltrombopag，在研究的43天，研究組血小板超過50 x 109/L為59%，而對照組只有16%。在第二個(gè)romiplostim研究中，87%的患者減少或停止使用同時(shí)進(jìn)行的包括糖皮質(zhì)激素和IVIG的治療。長期觀察數(shù)據(jù)表明，在持續(xù)性治療的患者，反應(yīng)可超過4年，多數(shù)患者可減少或停止使用同時(shí)給予的糖皮質(zhì)激素治療。這是一個(gè)重要發(fā)現(xiàn)，特別是對那些長期進(jìn)行免疫抑制治療的患者會(huì)產(chǎn)生影響。TPO受體激動(dòng)劑可最大程度減少這些患者的發(fā)病率和死亡率。雖然大多數(shù)副作用輕微，已提出，應(yīng)用該類藥物可增加骨網(wǎng)硬蛋白，在超過271例應(yīng)用romiplostim的研究中出現(xiàn)10例，117例應(yīng)用eltrombopag出現(xiàn)7例。長期研究將明確這一發(fā)現(xiàn)的意義并決定常規(guī)檢測的必要性。雖然在嚙齒動(dòng)物ITP模型中應(yīng)用eltrombopag的研究表明，不增加白內(nèi)障。肝功能異常在13%的eltrombopag治療患者中出現(xiàn)?？紤]到這些藥物的作用機(jī)制，TPO受體激動(dòng)劑一般作為維持治療。一旦停止治療，大部分患者血小板減少到較低水平（ 10%血小板計(jì)數(shù)短暫性減少到基礎(chǔ)水平以下），少部分患者可成功停止治療。長春堿類長春堿類可使2/3患者出現(xiàn)持續(xù)1-3周的血小板計(jì)數(shù)短暫升高。大約50%脾切除術(shù)后的患者對長春堿類治療有效，但不能維持。二線治療：外科方法。脾臟切除術(shù)。80%的患者皮脾切除術(shù)有效，其中66%患者不需要增加治療，療效可持續(xù)最少5年。許多患者大不到完全緩解，也能達(dá)到預(yù)期的部分或一過性反應(yīng)。大約14%患者此種治療無效。大約20%有反應(yīng)者在數(shù)周、數(shù)月或數(shù)年后復(fù)發(fā)（證據(jù)IIb級(jí)）。脾臟切除術(shù)的并發(fā)癥脾切除術(shù)的并發(fā)癥包括出血、感染、血栓形成、住院時(shí)間延長、再次入院以及其它干預(yù)措施應(yīng)用。并發(fā)癥發(fā)生率報(bào)告差別相當(dāng)大，同時(shí)，并發(fā)癥在大于65歲的患者中更易發(fā)生。近期一項(xiàng)系統(tǒng)性分析表明，通過剖腹手術(shù)和通過腹腔鏡手術(shù)進(jìn)行脾切除術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率分別為12.9%和9.6%，死亡率為1.0%和0.2%。由于ITP和脾切除術(shù)兩者都有出現(xiàn)血栓栓塞的危險(xiǎn)。ITP患者在手術(shù)后要進(jìn)行適當(dāng)?shù)难A(yù)防治療。對脾切除術(shù)治療療效的預(yù)測目前沒有廣泛接受的可以預(yù)測脾切除術(shù)療效的方式?？诜瞧べ|(zhì)激素或大劑量IVIG的療效只有低的預(yù)測價(jià)值（證據(jù)IIb級(jí)）。銦標(biāo)記的自體血小板掃描可能是最為敏感的預(yù)測方法，但研究結(jié)果太不同了。當(dāng)掃描發(fā)現(xiàn)脾臟血小板破壞，大約90%患者對脾切除術(shù)有效。這項(xiàng)檢查目前只在少數(shù)研究中心進(jìn)行，但如果在脾切除術(shù)前應(yīng)用可能有意義（證據(jù)III級(jí)）。副脾（證據(jù)III/IV級(jí)）影像學(xué)發(fā)現(xiàn)多達(dá)12%的脾切除術(shù)患者有副脾存在，幾乎所有副脾在手術(shù)中切除。對于起初對脾切除術(shù)有效的患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)，應(yīng)考慮有無副脾存在。實(shí)際上，對脾切除術(shù)治療無效患者，有效非常少見。脾切除術(shù)后感染的預(yù)防。脾切除術(shù)后患者有出現(xiàn)肺炎球菌、腦膜炎雙球菌、流感嗜血桿菌感染的終身風(fēng)險(xiǎn)，且感染后不易控制，預(yù)后差。根據(jù)國別化的建議（證據(jù)IV級(jí)），患者至少在手術(shù)之前4周（最好）開始給予預(yù)防性多價(jià)肺炎球菌、腦膜炎球菌C共軛及H流感b(Hib)菌苗或手術(shù)后2周開始再接種。在過去6月內(nèi)應(yīng)用過利妥西單抗的患者，菌苗接種可能無效。這些患者應(yīng)該在B細(xì)胞功能恢復(fù)后重新接種。在一些研究中，無脾患者長期預(yù)防性應(yīng)用抗生素（青霉素V250-500mg bid 或等量；紅霉素500mg bid）。實(shí)際上，終身預(yù)防性使用抗生素的益處沒有證實(shí)，并且出現(xiàn)后期感染的危險(xiǎn)性很低。因此在這一點(diǎn)上未達(dá)成共識(shí)。實(shí)際可行的辦法是，對于脾臟切除術(shù)后的患者可家庭備有抗生素（青霉素V鉀、紅霉素、左氧氟沙星）以便發(fā)熱時(shí)應(yīng)用。應(yīng)教會(huì)患者懂得脾切除術(shù)后感染的知識(shí)，包括體溫高于101°F (38°C)應(yīng)去醫(yī)院急診。另外，醫(yī)療卡片應(yīng)隨時(shí)攜帶，提醒醫(yī)生患者是無脾病人。部分患者不妨佩戴警示手鐲或飾品（證據(jù)IV級(jí)）。成人一線和二線治療無效ITP的治療方法一線和二線治療無效的患者大約20%的患者在應(yīng)用一線和二線治療或行脾切除術(shù)后不能達(dá)到可已止血的血小板數(shù)。另外，10%-20%對脾切除術(shù)有效的患者最終復(fù)發(fā)（證據(jù)IV級(jí)）。這些患者可能能耐受嚴(yán)重的血小板減少（如血小板減少到10 x 109/L），并有相對與正常相似的生活質(zhì)量（QoL）。實(shí)際上，部分患者在QoL檢查、出血和增加死亡風(fēng)險(xiǎn)上有一致性和統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的缺失。對這些標(biāo)準(zhǔn)治療無效但還需繼續(xù)治療的患者其選擇性較小。在這種情況下，進(jìn)一步的治療必須和患者討論并比較治療的益處。另外，其它引起血小板減少的潛在的病因需詳盡排除。部分患者選擇血小板計(jì)數(shù)低的情況取代進(jìn)一步的毒性治療。聯(lián)合化療對慢性難治性ITP進(jìn)行聯(lián)合化療可能有效。應(yīng)用環(huán)磷酰胺（100-200mg/d IV）d1-5或7天、強(qiáng)的松（0.5-1.0mg/kg/d po）d1-5或7天及長春新堿（1-2mg IV）d1，同時(shí)加用下列中的一種，硫唑嘌呤(100 mg /d po) d1-5或7天，依托泊苷(50 mgd po)d1-7研究已結(jié)束，在治療31例患者中，總的與效率為68%，包括42%的完全緩解。治療的耐受性好（證據(jù)IIb級(jí)）。治療緩解持續(xù)時(shí)間和繼發(fā)腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)還須長期隨訪。Campath-1H Campath-1H可作為嚴(yán)重的難治性ITP選擇性治療的一種方式。該藥有導(dǎo)致嚴(yán)重的有可能危及患者生命免疫抑制的可能，因此需要長期的抗真菌、抗細(xì)菌和抗病毒的預(yù)防性治療。造血干細(xì)胞移植對部分慢性難治性ITP患者進(jìn)行自體或異體造血干細(xì)胞移植(HSCT)能使疾病緩解（證據(jù)IIb/III級(jí)）。潛在的致命的毒性作用如中性粒細(xì)胞缺乏發(fā)熱、顱內(nèi)出血和敗血癥等可能出現(xiàn)，HSCT只被應(yīng)用于嚴(yán)重的慢性難治性ITP伴出血并發(fā)癥，其他治療方式無效的患者。幾乎沒有長期療效的報(bào)告出現(xiàn)。3.5.1.4 TPO受體激動(dòng)劑：romiplostim和 eltrombopag。TPO受體激動(dòng)劑在脾切除術(shù)后患者中應(yīng)用效果已被研究，總有效率接近79%（證據(jù)Ib級(jí)）。TPO受體激動(dòng)劑費(fèi)用昂貴，血小板減少在治療結(jié)束后又會(huì)回到治療前水平。實(shí)際上，只有難治性ITP應(yīng)用血小板受體激動(dòng)劑的RCTs研究表明有效。鑒于這些治療明顯的低毒性和很好的耐受性，許多患者選擇長期應(yīng)用。迄今為止，romiplostim已持續(xù)應(yīng)用4年，療效未減低，無累積毒性。經(jīng)驗(yàn)治療在ITP中應(yīng)用下列治療方法已經(jīng)被評述，由于證據(jù)確認(rèn)缺乏效果或過多的毒性，作為經(jīng)驗(yàn)治療。這些治療方法包括秋水仙堿、干擾素- 、蛋白A免疫吸附柱、血漿去除術(shù)作為一種分離方法、維生素C、重組因子VIIa。支持治療抗纖溶治療 見“急診治療”（證據(jù)IV級(jí)）。抑制月經(jīng)。含有孕酮的宮內(nèi)節(jié)育環(huán)和口服避孕藥能減少月經(jīng)頻率和經(jīng)期出血量。（證據(jù)IIb級(jí)）。其它方法患者組織（如ITP幫助協(xié)會(huì)、血小板病幫助協(xié)會(huì)、ITP基金會(huì)）通過發(fā)放他們病情資料、現(xiàn)有治療和如何進(jìn)行日常生活等方面信息提供患者的心理援助。