感染科

感染乙肝病毒后，病毒在肝細(xì)胞中復(fù)制繁殖，血清中可檢出與乙肝病毒感染相關(guān)的各種抗原抗體，醫(yī)學(xué)上稱(chēng)為乙肝病毒檢查（俗稱(chēng)兩對(duì)半），常規(guī)可檢出的為：表面抗原（HBsAg）、表面抗體（HB?鄄sAb）、E抗原（HBeAg）、E抗體（HBeAb）、抗核抗體（HBeAb）。其中HbsAg陽(yáng)性， HBeAg陽(yáng)性，抗HBc陽(yáng)性，俗稱(chēng)大三陽(yáng)；HbsAg陽(yáng)性，抗HBe陽(yáng)性，抗HBc陽(yáng)性，俗稱(chēng)小三陽(yáng)。乙肝大小三陽(yáng)并不是規(guī)范的學(xué)術(shù)名詞，但在患者中廣泛流傳，大三陽(yáng)指乙肝病毒處于復(fù)制階段，傳染性較大，小三陽(yáng)則表示病毒已基本停止復(fù)制，若乙肝病毒DNA陰性，則基本不再具有傳染性。 近年來(lái)發(fā)現(xiàn)部分小三陽(yáng)患者血清中乙肝病毒脫氧核糖核酸(HBV-DNA)陽(yáng)性，同樣具有傳染性，證明是乙肝病毒出現(xiàn)了變異株。 病毒的標(biāo)志與患者的病情是不平行的，病情的輕重與肝功能的好壞一致。幼兒時(shí)期感染乙肝病毒的前數(shù)年至十余年間，病毒和機(jī)體“和平共處”，血清中表現(xiàn)為大三陽(yáng)，肝臟的損害通常較輕，有一部分被感染者，尤其是女性被感染者，病毒可長(zhǎng)期或終身和機(jī)體“和平共處”，稱(chēng)為“病毒攜帶者”，可以生活到50-70歲以上，沒(méi)有明顯癥狀，并不一定因肝臟疾病病故，他們主要起著傳染源的作用。而更多的被感染者在13－23歲，由于機(jī)體免疫系統(tǒng)的成熟，能識(shí)別受感染的肝細(xì)胞而出現(xiàn)清除這些受感染肝細(xì)胞的反應(yīng)，大量病毒被清除，而同時(shí)被感染的肝細(xì)胞也遭到破壞，此反復(fù)的清除、破壞過(guò)程，也就是機(jī)體自身的自限性愈復(fù)（自愈）過(guò)程。若干年后病毒基本清除，血清中的E抗體出現(xiàn)，E抗原相繼消失，也就是從大三陽(yáng)轉(zhuǎn)成了小三陽(yáng)。 遺憾的是，有2/3左右被感染者，其自身的清除反應(yīng)，不能完全清除肝內(nèi)潛伏的病毒，病毒的復(fù)制、清除、肝臟的修復(fù)周而復(fù)始地進(jìn)行，這部分被感染者的未來(lái)，則是肝臟不同程度的纖維化，部分病人40歲左右已發(fā)展為肝硬化，甚至出現(xiàn)了腹水或癌變，此時(shí)盡管轉(zhuǎn)成了小三陽(yáng)，也僅僅表示病毒被大多清除但肝臟損害已相當(dāng)嚴(yán)重了。 由此可見(jiàn)，大三陽(yáng)轉(zhuǎn)為小三陽(yáng)若在25、30歲以前完成，對(duì)機(jī)體來(lái)說(shuō)是完成了清除病毒的過(guò)程，肝臟的損害也較輕；而清除反應(yīng)（肝炎持續(xù)活動(dòng)，轉(zhuǎn)氨酶反復(fù)升高）持續(xù)進(jìn)行，則40歲前后，對(duì)大多數(shù)慢性乙肝病人來(lái)說(shuō)，即使轉(zhuǎn)成了小三陽(yáng)，也都有了不同程度的肝纖化或肝硬化。

慢性乙型肝炎患者30歲前發(fā)生HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換者預(yù)后好作者：張?？恼聛?lái)源：中國(guó)醫(yī)學(xué)論壇報(bào) 我國(guó)臺(tái)灣學(xué)者報(bào)告，在慢性乙型肝炎（CHB）患者中，30歲前發(fā)生HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換者預(yù)后好，而40歲后發(fā)生HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換者發(fā)生HBeAg陰性肝炎、肝硬化或肝細(xì)胞癌（HCC）的風(fēng)險(xiǎn)仍較高。相關(guān)論文發(fā)表于《肝臟病學(xué)》[Hepatology2010，51（2）：435]雜志。 該研究顯示，在483例發(fā)生HBeAg自發(fā)血清學(xué)轉(zhuǎn)換時(shí)無(wú)肝硬化或HCC的患者中，218例（A組）的HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換發(fā)生在30歲前，199例（B組）發(fā)生在31~40歲之間，66例（C組）發(fā)生在40歲以后。 HBeAg陰性肝炎、肝硬化和HCC的15年累計(jì)發(fā)生率隨發(fā)生HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換時(shí)年齡的增加而增加，A組的發(fā)生率最低（分別為31.2%、3.7%和2.1%)，C組最高（分別為66.7%、42.9%和7.7%）。

肝硬化是消化內(nèi)科的常見(jiàn)病，占消化內(nèi)科住院病人的很大一部分。在中國(guó)，肝硬化的主要治療手段還是藥物。但要明確的是，消化科治療肝硬化的主要目標(biāo)是各種各樣的并發(fā)癥，其中最主要的并發(fā)癥是上消化道出血、肝性腦病、腹水、電解質(zhì)酸堿平衡紊亂等。說(shuō)是治療，其實(shí)叫搶救更加合適，因?yàn)閷?duì)于失代償?shù)母斡不∪?，這些并發(fā)癥都有可能在短時(shí)間內(nèi)奪取患者的生命，即便度過(guò)并發(fā)癥的危險(xiǎn)期，肝硬化病人大多數(shù)壽命也不會(huì)太長(zhǎng)，偶爾有肝硬化病人從診斷到死亡二十年以上的，我也見(jiàn)過(guò)幾個(gè)，但這些病人的肝硬化診斷往往存在疑問(wèn)。肝硬化病人就像走在一個(gè)終點(diǎn)已知，坎坷不平的小路上，有些人能夠走完這不算長(zhǎng)的路程，有些則不小心摔倒在坑坑洼洼里就再也起不來(lái)了。內(nèi)科醫(yī)生，或者說(shuō)各種針對(duì)肝硬化并發(fā)癥藥物和介入手段，只不過(guò)是幫助病人從坑坑洼洼里爬出來(lái)，或者盡量避開(kāi)崎嶇不平的地方。能夠?qū)⒔K點(diǎn)設(shè)置到和正常人相仿，目前可能只有肝移植一種方法。 盡管如此，當(dāng)一個(gè)肝硬化病人來(lái)就診時(shí)，我們?nèi)匀灰o他用“治療”肝硬化的藥物。尤其是中國(guó)，所謂治療肝硬化的藥物更是五花八門(mén)。大體可以分為這么幾類(lèi)： 第一類(lèi)、抗病毒藥物。因?yàn)橹袊?guó)人的肝硬化大多是乙型肝炎后肝硬化，所以抗病毒治療主要是針對(duì)乙型肝炎病毒。因?yàn)橹袊?guó)的乙型肝炎病人大多分給感染科或者肝病科治療，作為消化科醫(yī)師很少接觸乙型肝炎病毒的治療問(wèn)題。這方面也沒(méi)有多少經(jīng)驗(yàn)。除了干擾素以外，目前有很多核苷類(lèi)似物。干擾素在中外指南上都不能用于肝硬化的病人。所以肝硬化病人使用的抗病毒藥物絕大多數(shù)是核苷類(lèi)似物，比如拉米夫定、恩替卡韋、阿德福韋等等。由于這些藥物上市比較新，臨床使用還不到十年時(shí)間，最早的拉米夫定在中國(guó)批準(zhǔn)上市是1999年，盡管?chē)?guó)內(nèi)外多數(shù)臨床試驗(yàn)報(bào)告都支持他們的應(yīng)用，但不要忘了這些臨床試驗(yàn)都是由廠家贊助的。筆者倒是確實(shí)見(jiàn)到過(guò)服用拉米夫定效果顯著的，但從來(lái)沒(méi)有親自做過(guò)大樣本的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。并且這些藥物的耐藥問(wèn)題，服用療程問(wèn)題都沒(méi)有定論。最重要的一點(diǎn)，抗病毒藥物只能減緩肝臟的破壞，卻無(wú)法逆轉(zhuǎn)肝硬化。有兩個(gè)例子可以幫助人們理解這一點(diǎn)，一個(gè)是我經(jīng)常給病人舉的疤痕的例子，皮膚上小的傷痕可以完全消失，但如果嚴(yán)重的傷痕，所形成的疤痕是不可能消散的。還有一個(gè)是一位老主任對(duì)病人作的解釋?zhuān)喝绻且粋€(gè)略微缺水的蘋(píng)果，你趕緊采取點(diǎn)措施可能還有得救，如果是一個(gè)已經(jīng)風(fēng)干了的蘋(píng)果，任何方法都不可能使其復(fù)原了。 第二類(lèi)、屬于治療肝硬化并發(fā)癥的藥物，按照我的理解屬于急救藥物。比如幫助肝硬化患者腹水減少的利尿劑、治療上消化道出血的血管收縮藥、治療肝性腦病的藥物等等。這些藥物有便宜的，也有昂貴的，有用了很長(zhǎng)時(shí)間的，也有剛剛才開(kāi)始推廣的。只要嚴(yán)格掌握適應(yīng)癥，使用藥物減輕腹水，治療急性上消化道出血是安全有效的。當(dāng)然不可能所有患者都有效，比如有的患者腹水即使將利尿劑用到最大量，多種利尿劑聯(lián)合應(yīng)用也沒(méi)用，這種稱(chēng)之為難治性腹水的治療相當(dāng)困難，其中有一部分患者是因?yàn)楦斡不∪税殡S的功能性腎衰，是由于肝硬化病人多種血管活性因子和血流動(dòng)力學(xué)紊亂造成的腎功能不全。至于最常見(jiàn)的也是最驚心動(dòng)魄的上消化道出血，藥物治療有便宜的也有昂貴的。經(jīng)典的就是垂體后葉素，非常便宜，哪怕是自費(fèi)的窮人也能夠用得起，效果也是顯著的，但是偶爾有一些缺點(diǎn)，因?yàn)檫@種藥物是通過(guò)作用于血管使血管收縮從而起到止血的效果，但是由于特異性較差，不僅作用于醫(yī)生希望它發(fā)揮作用的胃腸道血管，同時(shí)還作用于外周和心臟的血管，因此有冠心病或者潛在冠心病的病人，使用它有可能誘發(fā)心肌梗死。不僅如此，它還能夠促進(jìn)胃腸道的蠕動(dòng)，所以有相當(dāng)多的病人使用時(shí)會(huì)不停的排泄稀便，同時(shí)伴有腹痛，比較痛苦。最后一點(diǎn)垂體后葉素的劑量調(diào)整相當(dāng)麻煩，需要慢慢加量和慢慢減量，因?yàn)橹委熛莱鲅拇贵w后葉素在點(diǎn)滴中濃度比較高，每分鐘的入量又相對(duì)較低，即所謂“高濃度、低劑量”，每次調(diào)整劑量時(shí)護(hù)士或醫(yī)生都要盯著液體的低速，數(shù)著秒表來(lái)調(diào)整。目前國(guó)內(nèi)外很多醫(yī)院大部分采用生長(zhǎng)抑素及其類(lèi)似物治療肝硬化病人門(mén)脈高壓造成的上消化道出血。它的作用機(jī)理也是通過(guò)收縮內(nèi)臟血管，抑制胃腸道蠕動(dòng)起到止血的效果，但是相對(duì)垂體后葉素作用部位特異，所以副作用比較少。 這里要提一下白蛋白的應(yīng)用。以往以及現(xiàn)在很多醫(yī)生認(rèn)為低白蛋白血癥和門(mén)脈高壓是肝硬化腹水的兩個(gè)主要原因，所以對(duì)于嚴(yán)重低蛋白血癥的腹水病人，應(yīng)用利尿劑的同時(shí)積極補(bǔ)充白蛋白被認(rèn)為是一種常規(guī)的治療手段。但是近些年來(lái)的研究認(rèn)為，這種說(shuō)法并沒(méi)有確鑿的證據(jù)。由于白蛋白價(jià)格較貴，并且屬于從人體血液中提取出來(lái)的東西，再加上中國(guó)人的進(jìn)補(bǔ)文化，白蛋白一度被認(rèn)為是大補(bǔ)的東西，筆者甚至遇到過(guò)某領(lǐng)導(dǎo)干部自覺(jué)身體較虛，托關(guān)系偽造低蛋白化驗(yàn)單補(bǔ)上一瓶白蛋白的怪事。甚至某些醫(yī)生也認(rèn)為白蛋白是所謂的大補(bǔ)之藥。其實(shí)白蛋白的主要作用是保持體內(nèi)的膠體滲透壓，以調(diào)節(jié)血管內(nèi)外的液體平衡，在他的主要生理作用中，沒(méi)有所謂的營(yíng)養(yǎng)價(jià)值。肝硬化病人由于肝臟合成能力下降，很多伴有低蛋白血癥。所以對(duì)肝硬化病人，尤其是伴有腹水者，補(bǔ)充白蛋白一直是教科書(shū)上的經(jīng)典內(nèi)容。但在2006年發(fā)表在國(guó)際著名胃腸病學(xué)雜志《Gut》上的肝硬化腹水治療指南上，只字未提白蛋白的應(yīng)用，對(duì)于肝硬化的腹水形成機(jī)制，也主要是兩條：門(mén)脈高壓和水鈉潴留。第七版以前的《內(nèi)科學(xué)》一直是門(mén)脈高壓和低蛋白血癥，第七版改為膠體滲透壓下降，但主要意思還是低蛋白血癥。也許這還是一個(gè)處于爭(zhēng)議之中的問(wèn)題。然而想要國(guó)內(nèi)醫(yī)生改變肝硬化腹水補(bǔ)充白蛋白的慣性思維，這不僅僅是一個(gè)專(zhuān)業(yè)知識(shí)的問(wèn)題，恐怕還有國(guó)內(nèi)醫(yī)學(xué)倫理的考量。如何說(shuō)服反復(fù)就診、久病成醫(yī)的病人，大多數(shù)人都在用，他也曾經(jīng)經(jīng)常用的昂貴的白蛋白居然可能無(wú)效，這對(duì)患者和病人都是很難接受的。恐怕連教科書(shū)的編寫(xiě)者也感到為難。 第三類(lèi)、眾多所謂保肝和抗肝纖維化的藥物。不管是中國(guó)醫(yī)院住院的常規(guī)靜脈用藥，還是門(mén)診的口服藥，所謂的保肝藥都是用量和花費(fèi)巨大一種藥物。醫(yī)生每天都在開(kāi)，病人每天都在吃，誰(shuí)都沒(méi)有覺(jué)得有什么問(wèn)題。甚至病人會(huì)主動(dòng)向醫(yī)生提出能否給加點(diǎn)保肝藥。這其中有所謂的西藥，有中草藥和中成藥，有很便宜的普通甲類(lèi)藥，有略微貴一些的醫(yī)保乙類(lèi)藥，還有不少非常昂貴的自費(fèi)藥。不管是哪類(lèi)藥，有一點(diǎn)是明確的，至今沒(méi)有一種是經(jīng)過(guò)了嚴(yán)格的隨機(jī)對(duì)照雙盲檢驗(yàn)證明確實(shí)有效的。有些稍微嚴(yán)格的試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)這些所謂的保肝藥至少對(duì)肝硬化病人延長(zhǎng)生存期沒(méi)有幫助。國(guó)內(nèi)倒是有不少宣稱(chēng)某種保肝藥有效的論文發(fā)表，但這些論文的作者很多就是他們宣布有效的藥物的研發(fā)和生產(chǎn)者，或者是受研發(fā)和生產(chǎn)者的資助進(jìn)行所謂的研究。仔細(xì)閱讀這些論文，發(fā)現(xiàn)很多根本沒(méi)有遵循隨機(jī)對(duì)照的原則，試驗(yàn)組和對(duì)照組的病情沒(méi)有可比性（大部分情況下試驗(yàn)組的病情要輕一些，這樣自然治療效果似乎要好于對(duì)照組），觀察的指標(biāo)要么是患者的主觀感受，要么是特異性、敏感性以及重復(fù)性均不好的檢驗(yàn)指標(biāo)。很少有國(guó)際公認(rèn)的價(jià)值較高的生存期，死亡率，致殘率，病理變化等指標(biāo)的觀察。尤其是有些中醫(yī)專(zhuān)業(yè)期刊上的文章，經(jīng)常稀里糊涂的就出來(lái)一個(gè)治愈率，大概中醫(yī)對(duì)治愈這個(gè)醫(yī)學(xué)術(shù)語(yǔ)有自己的解釋。曾經(jīng)在網(wǎng)上碰到過(guò)一個(gè)暗示自己比西醫(yī)高明的中醫(yī)，他對(duì)治愈的理解就是患者自己感覺(jué)好了。所謂的抗纖維化藥物也基本上仍屬于捕風(fēng)捉影的階段，目前很多所謂抗纖維化治療的觀察指標(biāo)是血清中的纖維蛋白代謝相關(guān)的分子，這些分子的血清濃度和實(shí)際肝纖維化的相關(guān)性，還不能得到證實(shí)，拿還不確切的指標(biāo)來(lái)評(píng)價(jià)療效，有點(diǎn)星際迷航的感覺(jué)。