替羅非班在動(dòng)脈硬化性腦血管疾病中的應(yīng)用

抗血小板治療是血栓栓塞性疾病如急性冠脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）和缺血性卒中的基本治療策略。

現(xiàn)有的抗血小板藥物中，阿司匹林通過(guò)抑制環(huán)氧合酶和血栓素A2的合成發(fā)揮抗血小板聚集的作用。噻吩吡啶類（氯吡格雷、替格瑞洛）通過(guò)抑制血小板ADP受體而減少ADP介導(dǎo)的血小板激活和聚集，但阿司匹林和噻吩吡啶類的作用機(jī)制并未完全覆蓋所有導(dǎo)致血小板聚集的信號(hào)通路。

血小板糖蛋白（glycoprotein，GP）Ⅱb/Ⅲa受體是血小板聚集、血栓形成

的最終共同通路，其拮抗劑可通過(guò)占據(jù)受體的結(jié)合位點(diǎn)，使之不能與黏附蛋白相結(jié)合，從而特異且快速地抑制血小板聚集。

目前國(guó)內(nèi)應(yīng)用最主要的GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑（GPⅡb/Ⅲa inhibitor，GPI）是替羅非班，其他GPI尚需進(jìn)口，今天我們主要介紹替羅非班注射液在動(dòng)脈粥樣硬化性腦血管疾病中的臨床應(yīng)用。

鹽酸替羅非班（Tirofiban hydrochloride）是一種可逆性非肽類血小板 GPIIb/ IIIa 受體拮抗劑， 2004年8月在國(guó)內(nèi)上市，是目前國(guó)內(nèi)唯一的血小板模 GPIIb/IIIa 受體拮抗劑，臨床用于治療急性冠脈綜合癥，包括不穩(wěn)定性心絞痛或無(wú) Q 波心肌梗死患者，以及行經(jīng)皮腔內(nèi)冠狀動(dòng)脈成形術(shù)或動(dòng)脈粥樣斑塊切除術(shù)的患者，該藥物作用機(jī)制獨(dú)特， 對(duì)血小板 GPIIb/IIIa 受體具有高度的選擇性和特異性，可逆性抑制血小板聚集且半衰期短、無(wú)抗原性、無(wú)不良反應(yīng)、臨床療效確切、安全性好，是一種極有發(fā)展前途的治療性藥物（目前說(shuō)明書僅僅限于心內(nèi)科應(yīng)用，且醫(yī)保也僅限于心內(nèi)科報(bào)銷）。

藥理作用

血小板激活、粘附和聚集是粥樣斑塊破裂表面動(dòng)脈血栓形成的關(guān)鍵性起始步驟，血栓形成是急性冠脈缺血綜合癥即不穩(wěn)定型心絞痛及心肌梗塞以及冠脈血管成形術(shù)后心臟缺血性并發(fā)癥的主要病理生理學(xué)問(wèn)題。鹽酸替羅非班是一種非肽類的血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體的可逆性拮抗劑，該受體是與血小板聚集過(guò)程有關(guān)的主要血小板表面受體。鹽酸替羅非班阻止纖維蛋白原與糖蛋白Ⅱb/Ⅲa結(jié)合，因而阻斷血小板的交聯(lián)及血小板的聚集。

用法用量

本品僅供靜脈使用，需用無(wú)菌設(shè)備。本品可與肝素聯(lián)用，從同一液路輸入。建議用有刻度的輸液器輸入本品。必須注意避免長(zhǎng)時(shí)間負(fù)荷輸入。還應(yīng)注意根據(jù)病人體重計(jì)算靜脈推注劑量和滴注速率。臨床研究中的病人除有禁忌癥外，均服用了阿司匹林。不穩(wěn)定型心絞痛或非Q波心肌梗塞：鹽酸替羅非班注射液與肝素聯(lián)用由靜脈輸注，起始30分鐘滴注速率為0.4μg/kg/min起始輸注量完成后，繼續(xù)以0.1μg/kg/min的速率維持滴注。

本品維持量滴注應(yīng)持續(xù)36小時(shí)。以后，停用肝素。如果病人激活凝血時(shí)間小于180秒應(yīng)撤掉動(dòng)脈鞘管。嚴(yán)重腎功能不全病人：如上面調(diào)整劑量表所特別指出的，對(duì)于嚴(yán)重腎功能不全的病人 (肌酐清除率小于30ml/min) ，本品的劑量應(yīng)減少50%。本品可以與下列注射藥物在同一條靜脈輸液管路中使用，如硫酸阿托品、多巴酚丁胺、多巴胺、鹽酸腎上腺素、呋塞米、利多卡因、鹽酸咪達(dá)唑侖、硫酸嗎啡、硝酸甘油、氯化鉀、鹽酸普萘洛爾及法莫替丁。但是本品不能與地西泮 (安定) 在同一條靜脈輸液管路中使用。

不良反應(yīng)

根據(jù)文獻(xiàn)資料，本品與肝素和阿司匹林聯(lián)合治療時(shí)，與藥物有關(guān)的最常見(jiàn)不良事件是出血 (研究者的報(bào)告通常是滲出或輕度出血) 。在PRISM-PLUS (血小板受體抑制對(duì)缺血綜合征的治療一限于有不穩(wěn)定的癥狀和體征的病人) 和RESTORE (替羅非班對(duì)結(jié)果和再狹窄的隨機(jī)療效研究) 研究中用TIMI標(biāo)準(zhǔn)判定的嚴(yán)重和輕度出血的發(fā)生率如下：除有禁忌癥外，病人均接受阿司匹林治療。血紅蛋白下降大于50g/L，伴或不伴有一個(gè)確定部位的出血、顱內(nèi)出血或心包填塞。血紅蛋白下降大于30g/L，伴有已知部位的出血、自發(fā)性肉眼血尿、嘔血或咯血。

接受鹽酸替羅非班與肝素聯(lián)合治療或肝素單獨(dú)治療的女性和老年患者分別較男性和年輕患者有較高的出血并發(fā)癥。不考慮年齡和性別因素，接受鹽酸替羅非班和肝素聯(lián)合治療的患者與肝素單獨(dú)治療的患者相比，其出血的危險(xiǎn)性增加相似。對(duì)這些人群不需調(diào)整劑量 (參見(jiàn)用法用量，其他病人) 。接受鹽酸替羅非班和肝素聯(lián)合治療的患者較對(duì)照組更易出現(xiàn)血小板計(jì)數(shù)下降。這種下降在中斷鹽酸替羅非班治療后可逆轉(zhuǎn)。

藥物相互作用

對(duì)于鹽酸替羅非班與阿司匹林和肝素的相互作用已進(jìn)行了研究。鹽酸替羅非班與肝素和阿司匹林聯(lián)用時(shí)，比單獨(dú)使用肝素和阿司匹林出血的發(fā)生率增加 (參見(jiàn)不良反應(yīng)) 。當(dāng)鹽酸替羅非班與其它影響止血的藥物 (如華法令) 合用時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎 (參見(jiàn)注意事項(xiàng)，出血的預(yù)防) 。在臨床研究中鹽酸替羅非班與β-阻滯劑、鈣拮抗劑、非甾體類抗炎藥 (NSAIDS) 及硝酸酯類聯(lián)用，未見(jiàn)有臨床意義的不良相互作用。

在PRISM研究 (血小板受體抑制對(duì)缺血綜合征的治療) 一個(gè)亞組的病人 (n=762) 中，接受下列藥物之一的患者的替羅非班血漿清除率與未接受這些藥物的患者的血漿清除率相似。這些藥物對(duì)替羅非班的血漿清除率沒(méi)有具臨床意義的相互作用。這些藥物是：醋丁洛爾、醋氨酚、阿普唑侖、氨氯地平、阿司匹林、阿替洛爾、溴西泮、卡托普利、地西泮、地高辛、地爾硫卓、多庫(kù)酯鈉、依那普利、呋塞米、優(yōu)降糖、肝素、胰島素、異山梨酯、左旋甲狀腺素、勞拉西泮、洛伐他汀、甲氧氯普胺、美托洛爾、嗎啡、硝苯地平、硝酸酯類、奧美拉唑、奧沙西泮、氯化鉀、普萘洛爾、雷尼替丁、辛伐他汀、硫糖鋁和替馬西泮。

藥物過(guò)量

臨床試驗(yàn)中，曾由于疏忽導(dǎo)致替羅非班過(guò)量，分別發(fā)生在推注和負(fù)荷滴注時(shí)，為推薦劑量的5倍和2倍，及0.15μg/kg/min的維持滴注速率的9.8倍。過(guò)量用藥最常見(jiàn)的表現(xiàn)是出血，主要是輕度的粘膜皮膚出血和心導(dǎo)管部位的輕度出血 (參見(jiàn)注意事項(xiàng)，出血的預(yù)防) 。過(guò)量使用替羅非班時(shí)，應(yīng)根據(jù)病人的臨床情況適當(dāng)中斷治療或調(diào)整滴注劑量。鹽酸替羅非班可通過(guò)血液透析清除。

注意事項(xiàng)

鹽酸替羅非班應(yīng)慎用于下列病人：近期 (1年內(nèi)) 出血，包括胃腸道出血或有臨床意義的泌尿生殖道出血 。已知的凝血障礙、血小板異常或血小板減少病史、血小板計(jì)數(shù)小于150000/mm3 。1年內(nèi)的腦血管病史 1個(gè)月內(nèi)的大的外科手術(shù)或嚴(yán)重軀體創(chuàng)傷史 近期硬膜外的手術(shù)病史、 出血性視網(wǎng)膜病 、慢性血液透析、 出血的預(yù)防因?yàn)辂}酸替羅非班抑制血小板聚集，所以與其它影響止血的藥物合用時(shí)應(yīng)當(dāng)謹(jǐn)慎。鹽酸替羅非班與溶栓藥物聯(lián)用的安全性尚未確定。鹽酸替羅非班治療期間，應(yīng)監(jiān)測(cè)病人有無(wú)潛在的出血。當(dāng)出血需要治療時(shí)，應(yīng)考慮停止使用鹽酸替羅非班。也要考慮是否需要輸血。

老年用藥

在臨床研究中，鹽酸替羅非班對(duì)老年病人 (≥65歲) 的有效性與對(duì)年輕病人 (＜65歲) 的相似。老年病人接受本品和肝素聯(lián)合治療或者肝素單獨(dú)治療比年輕病人有較高的出血發(fā)生率。不考慮年齡因素，接受鹽酸替羅非班與肝素聯(lián)用治療的患者與單獨(dú)應(yīng)用肝素的患者相比其出血解除性的增加相似。非出血性不良事件的總發(fā)生率在老年患者要高一些 (與年輕患者相比) ；但在老年患者中，鹽酸替羅非班與肝素聯(lián)合治療和肝素單獨(dú)治療相比，非出血性不良事件的發(fā)生率相似。不需要調(diào)整劑量 (參見(jiàn)用法用量，其他病人) 。

鹽酸替羅非班常用配比

以國(guó)產(chǎn)鹽酸替羅非班注射液舉例，臨床上配比一般為0.9氯化鈉注射液200ml+鹽酸替羅非班注射液12.5mg(50ml)，這樣配比后，1ml含替羅非班50ug。

給藥途徑和劑量

心內(nèi)科給藥途徑和劑量

2019年《急性ST段抬高型心肌梗死溶栓治療的合理用藥指南（第2版）》等國(guó)內(nèi)外冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病權(quán)威指南的推薦：對(duì)于行直接PCI的ST段抬高型心肌梗死（ST-elevation myocardial infarction，STEMI）患者，若血

栓負(fù)荷重、冠狀動(dòng)脈造影出現(xiàn)血流慢或無(wú)復(fù)流、存在嘔吐或處于無(wú)法進(jìn)食的狀態(tài)、雙聯(lián)抗血小板藥物服用時(shí)間距直接PCI時(shí)間間隔較短或存在氯吡格雷抵抗等情況時(shí)，推薦使用替羅非班，10～25 μg/kg靜脈推注，隨后0.15 μg/（kg·min）滴注18～36 h，可根據(jù)患者年齡、性別、體重等因素個(gè)體化調(diào)整替羅非班用量（分層劑量：半量或減量）；對(duì)具有高危因素且沒(méi)有預(yù)先給予足夠P2Y12受體拮抗劑抗血小板藥物治療，或接受雙聯(lián)抗血小板藥物治療且合并缺血高危因素的非ST段抬高型急性冠脈綜合征（non-ST segment elevation acute coronary syndrome，NSTE-ACS）患者，介入治療中可考慮應(yīng)用替羅非班。

動(dòng)脈粥樣硬化性腦血管疾病給藥途徑和劑量

治療急性缺血性卒中時(shí)，替羅非班推薦的給藥劑量和方式為：靜脈給藥或聯(lián)合導(dǎo)管內(nèi)給藥。靜脈內(nèi)給予負(fù)荷劑量0.4 μg/（kg·min）持續(xù)30 min（總劑量不超過(guò)1 mg），后靜脈泵入0.1 μg/（kg·min）維持24 h。《急性缺血性卒中血管內(nèi)治療中國(guó)指南2018》推薦替羅非班在橋接治療或血管內(nèi)治療圍手術(shù)期使用的劑量為0.1～0.2 μg/（kg·min），持續(xù)泵入不超過(guò)24 h（Ⅱa級(jí)推薦，B級(jí)證據(jù)）。腦血管疾病相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道的常用靜脈給藥劑量為：負(fù)荷劑量0.4 μg/（kg·min）輸注30 min，隨后0.1 μg/（kg·min）連續(xù)滴注維持12 h或適當(dāng)延長(zhǎng)； 動(dòng)脈內(nèi)給藥劑量為0.2～1.0 mg，以1 mL/min替羅非班的速度輸注，每2～3 min增加0.1 mg，根據(jù)血栓負(fù)荷而定，直至血管造影檢查提示血栓溶解；或通過(guò)微導(dǎo)管注射每分鐘總劑量0.2 μg/kg，15 min后如血管開(kāi)通，則通過(guò)靜脈繼續(xù)注射0.1 μg/（kg·min）。

替羅非班在動(dòng)脈粥樣硬化性腦血管疾病中的臨床應(yīng)用專家共識(shí)推薦意見(jiàn)

替羅非班在動(dòng)脈粥樣硬化性腦血管疾病中的應(yīng)用

對(duì)于小動(dòng)脈閉塞型的進(jìn)展性卒中患者，使用替羅非班0.4 μg/（kg·min）靜脈輸注30 min，然后連續(xù)靜脈輸注0.1 μg/（kg·min）維持至少24 h是合理的（Ⅱb級(jí)推薦，B級(jí)證據(jù)）。

替羅非班與靜脈溶栓聯(lián)合應(yīng)用于急性缺血

性卒中

對(duì)于發(fā)病時(shí)間處于溶栓時(shí)間窗內(nèi)的急性缺血性卒中患者，使用替羅非班作為靜脈溶栓的輔助治療是合理的。推薦的用法用量為在靜脈溶栓后2～12 h期間以0.4 μg/（kg·min）的速率輸注30 min，然后以0.1 μg/（kg·min）速率連續(xù)靜脈輸注24～72 h，并根據(jù)肌酐清除率進(jìn)行調(diào)整（Ⅱa級(jí)推薦，C級(jí)證據(jù)）。

替羅非班在腦血管疾病血管內(nèi)治療中的

應(yīng)用

對(duì)于接受血管內(nèi)治療的急性缺血性卒中患者，預(yù)防性使用替羅非班目前仍存爭(zhēng)議，可考慮術(shù)中動(dòng)脈內(nèi)使用小劑量替羅非班0.25～0.5mg，以1 mL/min速度輸注，隨后靜脈滴注0.2～0.25 mg/h維持12～24 h，并嚴(yán)格監(jiān)測(cè)出血（Ⅱb級(jí)推薦，B級(jí)證據(jù)）。

對(duì)于急性缺血性卒中血管成形或取栓后內(nèi)皮損傷反復(fù)閉塞的患者，可以考慮使用替羅非班作為血管內(nèi)治療的輔助治療。目前推薦的劑量方案為聯(lián)合導(dǎo)管內(nèi)動(dòng)脈給藥給予負(fù)荷劑量0.4 μg/（kg·min）持續(xù)30 min（總劑量不超過(guò)1 mg），隨后靜脈泵入0.1 μg/（kg·min）維持24～48 h，并結(jié)合CT復(fù)查結(jié)果調(diào)整用藥（Ⅱa級(jí)推薦，B級(jí)證據(jù)）。

替羅非班用藥后橋接口服抗血小板治療時(shí)，建議復(fù)查影像學(xué)檢查排除出血，可以考慮重疊4～6 h（Ⅱb級(jí)推薦，B級(jí)證據(jù)）。

非急性期大動(dòng)脈閉塞血管內(nèi)治療術(shù)中的

應(yīng)用

對(duì)于動(dòng)脈粥樣硬化性顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄病變，圍手術(shù)期預(yù)防性使用替羅非班0.15 μg/（kg·min）維持36 h對(duì)減少操作所致的血栓栓塞并發(fā)癥可能有益（Ⅱb級(jí)推薦，C級(jí)證據(jù)）

替羅非班在顱內(nèi)動(dòng)脈瘤血管內(nèi)治療中的

應(yīng)用

顱內(nèi)動(dòng)脈瘤患者行血管內(nèi)治療期間可以選擇性使用替羅非班作為挽救性治療，推薦的用法用量為每次靜脈推注0.4 μg/kg，推薦靜脈滴注劑量為0.1 μg/（kg·min），持續(xù)12 h（Ⅱa級(jí)推薦，B級(jí)證據(jù)）。

顱內(nèi)動(dòng)脈瘤血管內(nèi)治療圍術(shù)期預(yù)防性應(yīng)用替羅非班推薦僅使用靜脈滴注0.1 μg/（kg·min），維持12 h（Ⅱb級(jí)推薦，C級(jí)證據(jù)）。

破裂或者未破裂顱內(nèi)寬頸或夾層動(dòng)脈瘤臨時(shí)決定需要采用支架的情況下靜脈滴注替羅非班0.1 μg/（kg·min），優(yōu)于臨時(shí)性口服負(fù)荷劑量抗血小板藥物治療（Ⅱb級(jí)推薦，C級(jí)證據(jù)）。

特殊情況下用藥

替羅非班在老年患者中的應(yīng)用

對(duì)于>75歲的老年患者，因顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)明顯增加，不建議使用GPI（替羅非班）。

替羅非班在嚴(yán)重腎功能不全患者中的應(yīng)用

對(duì) 嚴(yán) 重 腎 功 能 不 全 [ 腎 小 球 濾 過(guò) 率（glomerular filtration rate，GFR）<30 mL/（min·1.73 m2）]患者，GPI劑需減量。接受透析治療的患者， 禁用GPI。

替羅非班與抗凝藥物的聯(lián)用

目前關(guān)于替羅非班與抗凝藥物在腦血管疾病中的聯(lián)合應(yīng)用研究較少，但在多項(xiàng)行PCI治療的ACS患者相關(guān)的臨床研究均表明低分子肝素與替羅非班聯(lián)合應(yīng)用是安全的，而對(duì)于比伐盧定，薈萃分析結(jié)果顯示比伐盧定與替羅非班聯(lián)用較單用比伐盧定增加了出血風(fēng)險(xiǎn)。國(guó)內(nèi)有小樣本研究探討替羅非班聯(lián)合肝素/低分

子肝素治療進(jìn)展性卒中或TIA的有效性和安全性，結(jié)果表明替羅非班聯(lián)合肝素/低分子肝素治療急性進(jìn)展性卒中和TIA是有效的，且不增加出血風(fēng)險(xiǎn)。

替羅非班通過(guò)選擇性競(jìng)爭(zhēng)抑制GPⅡb/Ⅲa受體而作用于血小板聚集的最終環(huán)節(jié)，可快速、直接抑制血小板聚集。越來(lái)越多的臨床研究證實(shí)替羅非班在ACS、缺血性卒中和顱內(nèi)動(dòng)脈瘤血管內(nèi)治療患者中的有效性，同時(shí)如何根據(jù)我國(guó)心腦血管病的臨床實(shí)際，評(píng)估出血和缺血風(fēng)險(xiǎn)，在最佳的時(shí)機(jī)選擇最佳的劑量和用法等實(shí)際應(yīng)用方面，也已在諸多研究中進(jìn)行探討。

轉(zhuǎn)自： 神經(jīng)內(nèi)科及重癥醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)學(xué)習(xí)