《柳葉刀》|結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移治療新突破，肝移植加化療讓5年生存率高達(dá)73.2%！

?原創(chuàng) 小小熊 腫瘤醫(yī)學(xué)論壇?

2024年10月11日 18:37 廣東 2人?

近日，首個(gè)來(lái)自歐洲20家中心的化療聯(lián)合肝移植治療永久性不可切除的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移臨床隨機(jī)試驗(yàn)（TransMet試驗(yàn)）研究結(jié)果發(fā)表于《柳葉刀》（The Lancet）。結(jié)果顯示：相比于單純化療，采用肝移植加化療方案治療的患者，5年生存率可達(dá)到73.2%。研究結(jié)果支持肝移植作為永久不可切除的肝轉(zhuǎn)移患者治療新選擇。???

圖1 文章封面截圖

研究背景??

完全手術(shù)切除加全身化療是治療結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的最佳治療方法，以獲得長(zhǎng)期生存率（5年生存率約40%）和治愈可能。然而，只有不到30%的患者被認(rèn)為有初始可切除的轉(zhuǎn)移，適合早期手術(shù)，而且手術(shù)的潛在治愈方法仍然很差。??

腫瘤降期是促進(jìn)最初不可切除的結(jié)直腸肝轉(zhuǎn)移患者進(jìn)行二次切除的主要治療目標(biāo)。在一項(xiàng)大型回顧性研究中，發(fā)現(xiàn)化療反應(yīng)后完全切除與33%的5年生存率相關(guān)。盡管在使用雙藥或三藥方案進(jìn)行靶向治療的3期隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中反應(yīng)率很高（54?80%），但只有13-50%的患者進(jìn)行了二次根治性手術(shù)。因此，全身化療代表了大多數(shù)永久不可切除的結(jié)直腸肝轉(zhuǎn)移患者的標(biāo)準(zhǔn)治療。??

然而，在1980-1990年代在歐洲接受肝移植的50例結(jié)直腸肝轉(zhuǎn)移患者的初步結(jié)果顯示，5年生存率只有18%。由于器官稀缺和肝移植的常見(jiàn)適應(yīng)癥中生存率高，結(jié)直腸肝轉(zhuǎn)移被認(rèn)為是肝移植的禁忌癥。??

盡管有國(guó)際建議，但“肝移植加化療與單獨(dú)化療”需要在系統(tǒng)治療的持續(xù)改進(jìn)下進(jìn)行驗(yàn)證。肝移植加肝轉(zhuǎn)移治療結(jié)直腸肝轉(zhuǎn)移的結(jié)果應(yīng)在肝移植適應(yīng)癥內(nèi)進(jìn)行評(píng)估，預(yù)計(jì)5年生存率為70?80%。最近的一項(xiàng)系統(tǒng)綜述得出結(jié)論，需要從正在進(jìn)行的前瞻性試驗(yàn)中獲得進(jìn)一步的證據(jù)來(lái)確定肝移植是否以及在何種程度上在肝臟手術(shù)不可切除的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌中發(fā)揮作用。因此，TransMet試驗(yàn)（NCT02597348）開(kāi)始評(píng)估肝移植加化療與單純化療在永久不可切除的結(jié)直腸肝轉(zhuǎn)移患者中的潛在臨床益處。??

試驗(yàn)方法??

TransMet是一項(xiàng)多中心、開(kāi)放標(biāo)簽、前瞻性、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，在歐洲20家三級(jí)醫(yī)療中心進(jìn)行?；颊吣挲g在18-65歲之間，Eastern Cooperative Oncology Group體能評(píng)分為0-1分，不可切除的BRAF野生型結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移灶，對(duì)系統(tǒng)性化療（≥3個(gè)月，≤3線）有反應(yīng)，且無(wú)其他部位的轉(zhuǎn)移病灶的患者可參與入組。??

患者按區(qū)組隨機(jī)分配（1:1）接受肝移植加化療或單純化療。肝移植加化療組在最后一次化療周期后接受肝移植的時(shí)間不超過(guò) 2 個(gè)月。在隨機(jī)分配時(shí)，肝移植加化療組接受的化療周期數(shù)中位數(shù)為 21.0 個(gè)，而單純化療組接受的化療周期數(shù)中位數(shù)為 17.0 個(gè)，最多接受三線化療。一線化療期間，64/94 例患者接受雙藥化療，30/94 例患者接受三藥方案化療；76/94 例患者（80%）接受了靶向治療。移植患者接受個(gè)性化免疫抑制治療術(shù)后接受化療，化療組繼續(xù)接受化療。主要終點(diǎn)是分析意向治療和符合方案人群的 5 年總生存率。在接受治療的人群中評(píng)估了安全性事件。該研究已在ClinicalTrials.gov注冊(cè)（NCT02597348），并且已完成招募。??

?

圖2 試驗(yàn)流程圖

試驗(yàn)結(jié)果??

患者基線數(shù)據(jù)?

在2016年2月18日至2021年7月5日期間，對(duì)157名患者進(jìn)行了資格評(píng)估，63名患者被排除（圖2）。在4例在原發(fā)腫瘤切除前被要求合格的患者中，3例因肝外腫瘤（n=2）或潛在可切除的結(jié)直腸肝轉(zhuǎn)移（n=1）而被排除，1例在原發(fā)腫瘤切除后4個(gè)月被隨機(jī)分配。因此，94例患者被納入意向治療人群，其中肝移植加化療組47例，單純化療組47例。排除肝移植合并重大偏差的患者后，肝移植聯(lián)合化療組36例，單純化療組38例。兩組患者在診斷時(shí)的基線疾病特征（表1）和隨機(jī)分組（表2）是相似的。???

表1 在意向治療人群中診斷結(jié)直腸肝轉(zhuǎn)移的基線特征?

表2：在意向治療人群中，隨機(jī)分組時(shí)的基線特征??

?

總生存期和無(wú)進(jìn)展生存期?

在意向治療人群中，在數(shù)據(jù)截止時(shí)，中位隨訪59.3個(gè)月后，報(bào)告了56例死亡。肝移植加化療組的中位生存期未達(dá)到，化療組的中位生存期為29.7個(gè)月。肝移植加化療的5年總生存率為56.6%，化療組的5年總生存率為12.6%（圖3）。??

?

圖3 意向治療人群總生存期

肝移植加化療組60個(gè)月預(yù)估的限制性平均生存時(shí)間為43.9個(gè)月，化療組為31.3個(gè)月，相當(dāng)于肝移植加化療組限制性平均生存時(shí)間增加了12.6個(gè)月。在意向治療分析中，肝移植加化療組的3年總生存率為65.5%，化療組的3年總生存率為38.9%。??

在符合方案人群中，肝移植加化療組的5年總生存率為73.2%，化療組為9.3%。肝移植加化療組的中位生存期未達(dá)到，化療組為26.6個(gè)月（圖4)。??

?

圖4 符合方案人群的總生存期

肝移植加化療組的中位無(wú)進(jìn)展生存期為17.4個(gè)月，化療組為6.4個(gè)月，兩組的3年無(wú)進(jìn)展生存率為32.9%和3.9%，5年無(wú)進(jìn)展生存率分別為19.9%和0%（圖5)。??

?

圖5 符合方案人群的無(wú)進(jìn)展生存期

在符合方案分析的36例接受移植的患者中，26例（72%）出現(xiàn)肝臟（1例4%）、肺(14例54%）、淋巴結(jié)（3例12%）、其他部位（5例19%）或多個(gè)部位（3例12%）的孤立性復(fù)發(fā)。這26例患者中有19例（73%）接受了化療。12例（46%）患者進(jìn)行了具有治療目的的手術(shù)或局部消融。肝移植加化療組患者首次復(fù)發(fā)均未接受最佳支持治療。肝移植加化療組的中位繼發(fā)性無(wú)進(jìn)展生存期為35.4個(gè)月，5年二次無(wú)進(jìn)展生存率為36.1%（圖6）。在符合方案人群的最后一次隨訪中，肝移植加化療組的36例患者中有15例（42%）無(wú)疾病存活，而單獨(dú)化療組有1例（3%）存活。??

?

圖6 在符合方案人群中，化療聯(lián)合肝移植組的二次無(wú)進(jìn)展生存期??

安全性?

安全性方面，肝移植加化療組中3例患者因原發(fā)性無(wú)功能等原因再次接受移植治療，1例患者術(shù)后死于多器官功能衰竭，常見(jiàn)3級(jí)及以上嚴(yán)重并發(fā)癥主要為膽道并發(fā)癥、肺部并發(fā)癥、早期同種異體移植物功能障礙等。符合治療方案人群中，肝移植加化療組接受移植后化療的患者中，36%（8/22）觀察到3級(jí)或4級(jí)毒性，而單純化療組中這一比例為47%（17/36）。??

試驗(yàn)結(jié)論??

本研究表明，與單獨(dú)化療相比，肝移植聯(lián)合化療顯著提高了不可切除的結(jié)直腸肝轉(zhuǎn)移患者的總生存期，并提供了治愈的潛力。肝移植后患者的生存率，當(dāng)有效執(zhí)行時(shí)，與肝移植的常見(jiàn)指征相似。這些結(jié)果支持驗(yàn)證肝移植作為永久不可切除的僅肝臟轉(zhuǎn)移患者的新標(biāo)準(zhǔn)選擇。??

參考資料：trialAdam, RenéAdam, René et al.Liver transplantation plus chemotherapy versus chemotherapy alone in patients with permanently unresectable colorectal liver metastases (TransMet): results from a multicentre, open-label, prospective, randomised controlled.The Lancet, Volume 404, Issue 10458, 1107 - 1118?

編輯：小小熊