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李軍民主任醫(yī)師 上海瑞金醫(yī)院 血液科 提到白血病，大家都覺得是絕癥。但其中，M3型是非常特殊的一類急性白血病，其根治率高，治療方法有效。近期，我接受“好大夫在線”的采訪，談了談我們醫(yī)院對這一疾病的規(guī)范治療和開展的研究，希望對廣大患者有所幫助。1.何謂M3白血病？答：急性白血病可以分為急性淋巴細胞白血病和急性髓細胞白血病。M3白血病是急性髓細胞白血病的一種。髓細胞從干細胞到成熟有一個必經(jīng)過程。因為遺傳學或分子生物學的影響，細胞可能在發(fā)育的不同階段，出現(xiàn)不同的癌變。那按照細胞形態(tài)，急性髓細胞白血病可分為M0到M7八類。M3型白血病是白細胞分化到早幼粒階段，就停止分化了。這一白血病命名為急性早幼粒細胞白血病。中國缺少最新的白血病流行病學調查的數(shù)據(jù)。整體上預估國人白血病的發(fā)生率在10萬分之4。其中，急性髓細胞白血病占60%—70%。而M3在急性髓細胞白血病中占到15%。2.M3白血病的治療效果如何？答：在急性白血病中，M3白血病的治療效果是比較好的，治愈率可達95%，大部分患者可以長期生存。3.維甲酸、砷劑、化療，在初發(fā)M3白血病治療時如何選擇？答：上世紀80年代中，上海瑞金醫(yī)院王振義院士發(fā)現(xiàn)了全反式維甲酸用于M3白血病的治療。在此之前，白血病的主要治療手段是化療。那時化療效果較差。由于M3白血病早期易發(fā)生出血，而化療會加劇凝血功能的異常，因此很多M3白血病患者都活不過6個月。隨著維甲酸的運用，M3白血病的治療效果明顯提高。維甲酸不同于化療，是一種“誘導治療”，有“誘導分化”的作用。維甲酸能促使分化停滯到早幼粒階段的髓細胞繼續(xù)“成長”，直至其成熟。隨之而來的，就是細胞自然的老化，最后消亡。砷劑是一種傳統(tǒng)中藥。最早在我國東北地區(qū)，有一些中醫(yī)就用其治療各種白血病，發(fā)現(xiàn)尤其適用于M3白血病。瑞金醫(yī)院進一步研究，發(fā)現(xiàn)砷劑具有“誘導凋亡”的作用，可以促使癌變細胞死亡。維甲酸+砷劑在M3白血病治療中，具有特別好的效果，是因為M3白血病會發(fā)生15、17號染色體異位，從而有兩個特殊基因，即PML基因和RARα基因發(fā)生融合，形成了PML-RARα融合基因。這種融合基因就是M3白血病的根源。無獨有偶。維甲酸+砷劑恰恰能“瞄準”這兩個特殊基因。維甲酸的靶子就是RARα基因，砷劑的靶子則是PML基因。維甲酸+砷劑同時出擊，就能讓融合基因不再作怪。因此，維甲酸+砷劑是最早的“靶向治療藥物”。目前，單純的化療已經(jīng)被擯棄了，維甲酸、砷劑、化療都被用于M3白血病的治療。國內(nèi)外的治療方案略有差異。在西方國家，早些年主要用維甲酸+化療。從2000年開始，我們開始用“上海方案”治療M3白血病，即維甲酸+砷劑+化療聯(lián)合使用。臨床發(fā)現(xiàn)，大部分M3白血病通過這一方法都是可以治愈的。后來一些歐美國家的大夫也開始這么做。4.M3白血病的治療過程如何？答：M3白血病的治療分為3個階段。第一個階段是誘導治療，主要用維甲酸+砷劑，并根據(jù)危險分層加或不加化療。此時只做2件事情，即使血象恢復正常，骨髓恢復正常，實現(xiàn)“血液學緩解”。不過多關注融合基因是否轉陰性。誘導治療一旦達到效果，疾病緩解，就進入第二個階段，即鞏固治療，主要是維甲酸+砷劑，加或不加化療。2到3個療程后，我們要檢測融合基因能不能轉陰。如果轉陰，說明達到“分子學緩解”。有一部分病人在第一階段誘導治療時，就能達到分子學緩解，說明其對治療的敏感度較高。只有基因轉陰后，病人才能進入第三個階段，即維持治療。維持治療時，也是用維甲酸+砷劑。M3白血病治療的每個階段節(jié)點清晰，若達不到，就不能進入下一階段。5.哪些初發(fā)患者可以不做化療？答：這是我們目前在關注的問題。很多疾病都能分為低危、中危、高危。已有 最新研究認為，無論是在誘導治療，還是鞏固、維持階段，中低危M3患者可能無需化療，僅用維甲酸+砷劑即可。而高?；颊咝杈S甲酸+砷劑+化療。6.M3白血病的低、中、高危，如何區(qū)分？答：這要根據(jù)檢查結果來看，和老百姓理解的疾病分期不同。主要針對經(jīng)典M3型白血病，即有15、17號染色體異位者，我們會通過血常規(guī)，進行分層。白細胞大于1萬者，屬于高危組。如果白細胞小于1萬，血小板大于4萬，屬于低危組。白細胞小于1萬，血小板小于4萬，則屬于中危組。7.有些醫(yī)院在治療M3型白血病時，僅用維甲酸+化療或砷劑+化療，可行嗎？答：根據(jù)我們中心和國際研究結果看，較公認的是維甲酸+砷劑聯(lián)合作用，效果更好。曾經(jīng)有人提出，維甲酸+砷劑就像撲克里的兩張王牌，可以先使一張，等到情況危急時再使另一張。而從我們的研究發(fā)現(xiàn)，維甲酸+砷劑+化療后，M3白血病的復發(fā)率要低于維甲酸+化療或砷劑+化療。8.M3在誘導治療中是否有早期死亡風險？包括哪些死亡原因？答：M3型白血病治療過程中有兩大目前尚未解決的問題，第一就是早期死亡，最主要的死亡原因就是出血，發(fā)生率在7%—8%，尤其是高危和極高危患者多見。這是因為維甲酸+砷劑的起效時間需要1周。而上述患者可能在診斷后兩三天內(nèi)，即發(fā)生嚴重出血，導致死亡。第二就是復發(fā)。這在中低危組很少見，多見于高危組，發(fā)生率在5%左右。而且復發(fā)后易出現(xiàn)砷劑耐藥，治療效果差。9.如何預防和避免M3早期死亡？答：這是全世界醫(yī)生都在探索的問題。對于高?；颊邅碚f，我們可以預計到他們有較高的出血死亡風險，但仍缺乏有效的控制方法。早年，原衛(wèi)生部部長陳竺就提出，M3型白細病早期死亡是一個沒有解決的問題，是否能通過加強病人的監(jiān)護和全面搶救可以做得更好。我們醫(yī)院正在計劃建立白血病重癥病房，主要收治中高?；颊?，可以嚴密監(jiān)護，以便在出血時及時控制，挽救患者生命。另一方面，早期死亡患者的白細胞非常高，盡快控制白細胞就相當重要?；颊弑M早發(fā)現(xiàn)、提早干預，也能降低死亡風險。10.初發(fā)患者要做骨髓移植嗎？什么時候做？答：M3型白細病經(jīng)過維甲酸+砷劑+化療的規(guī)范治療，絕大多數(shù)患者都可以治愈，原則上不需要做骨髓移植。有不到1%的M3患者屬于難治性，對維甲酸+砷劑+化療都不敏感，治療有效率不到10%。還有高危組中約20%的患者可能復發(fā)。對于上述兩類人群，可能需要做骨髓移植。比如復發(fā)后，患者年齡合適，經(jīng)過誘導治療，融合基因轉陰，可以做自體干細胞移植。如果融合基因不能轉陰，即始終有殘余病灶，需要做異基因干細胞移植。11.如何預估M3型白血病治療的效果？答：最近我院就在做相關方面的研究。大部分典型的M3白血病是可以治愈的，但我們發(fā)現(xiàn)，非典型M3白血病，即病因不是15、17染色體異位，維甲酸+砷劑治療的效果一般不理想。而像典型的難治性M3和復發(fā)病例，目前較難預估治療效果。12.評估M3的治療效果，是看骨穿，還是看基因檢測？答：不論是哪個階段，骨穿和基因檢測都要做。由于基因要比骨髓象敏感上千倍。因此，治療目的是要看融合基因能不能轉陰。13.M3治療達到什么標準時，視為臨床治愈？答：“上海方案”提出，融合基因轉陰，維持治療達到5個周期，臨床治療基本結束。歐美國家也有提出，維持治療可以少一點，或者不做維持治療，僅以融合基因能否轉陰，作為臨床治療結束的標準，這一點還在及進一步研究中。14.M3復發(fā)了怎么辦？答：有的患者是短期內(nèi)復發(fā)，即在維甲酸+砷劑應用過程中復發(fā)，其復發(fā)后治療較棘手。這說明患者可能對維甲酸+砷劑耐藥，復發(fā)后更多采用化療。如果患者已經(jīng)停止治療很長一段時間，再復發(fā)，那可能對維甲酸+砷劑依然敏感，還是應該遵循誘導治療—鞏固治療—維持治療的臨床路徑。15.髓內(nèi)、髓外復發(fā)，是否影響治療選擇？答：髓內(nèi)復發(fā)也就是血液學復發(fā)。治療上根據(jù)復發(fā)的時間，是短期復發(fā)還是停止治療長時間后復發(fā)。髓外復發(fā)是除骨髓以外的復發(fā)，如中樞神經(jīng)系統(tǒng)復發(fā)等。由于維甲酸+砷劑難以透過血腦屏障，對髓外復發(fā)的治療難度較大。此時必須跟進化療，也可能要進行干細胞移植。髓外復發(fā)的預后更差。16.如何找您看??？答：周二上午是我的特需門診，周四下午是特約專家門診，可以在我院官網(wǎng)上預約。老患者可以在好大夫網(wǎng)站上咨詢。2014年05月14日
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程志主任醫(yī)師 河南省中醫(yī)院 血液科 急性早幼粒性白血病(acute promylocytic leukemia ALP)是一種可影響不同年齡段病人的惡性白細胞疾病，是AML的一種特殊亞型，約占AML的5~15%。APL明顯存在某種染色體異常基因轉化——15和17號染色體的移位，這種基因改變導致正常細胞的生長受到抑制，骨髓中的白細胞前體成熟受阻，從而最終引發(fā)癌癥。 APL初診時脾臟腫大者少見，出血傾向重，DIC發(fā)生率高，大約10——30%的ALP患者在誘導治療之前或過程中死于出血。WBC較高，容易出現(xiàn)腎功能衰竭和呼吸功能衰竭。用細胞毒藥物誘導緩解期時早期死亡率高。自全反式維甲酸和亞砷酸用于ALP的誘導緩解治療取得成功，但誘導緩解時間較長。近年來，我們用“小三聯(lián)”：維甲酸、亞砷酸、小劑量化療，同步治療13例APL，使APL的誘導緩解時間縮短，達完全緩解時間明顯提前，細胞分化凋亡明顯加快，同時也減少了DIC等多種合并癥的的發(fā)生。臨床資料：一、病例：13例APL均為在我科治療的初診病人。男8例，女5例。年齡3—39歲，平均年齡23歲。所有病例均符合1987全國白血病化療治討論會診斷標準。二、治療方法：維甲酸：50mg/m2/d-，三次口服，持續(xù)誘結束。亞砷酸：0.15mg/kg/d-，靜脈點滴每天一共15天。HAC三聯(lián)化療：高三尖：1mg/ d-脈點靜滴每天1—7天。阿糖胞苷：150mg/ d-，靜脈點滴每天1—7天。環(huán)磷酰胺：600mg/ d- ，1、3、5天 脈點靜滴 。15天為一療程，一療程后復骨髓完全者開始強化治療。然后再進行序貫療法，亞砷酸，維甲酸，小化療交替應用，第一年“小三聯(lián)”每間隔一個月治療一次，第二年每間隔兩個月治療一次，第三年每間隔三個月治療一次。13例APL全部用亞砷酸、維甲酸、小劑量化療同步治療。觀察結果如下：13天：DIC解除，各項凝血指標正常。7天：白細胞總數(shù)開始下降，隔日降20×109/L。14天：平均白細胞降至2.5×109/L。９天：骨髓中早幼粒細胞中粗大嗜天青顆粒開始減少，細胞核分裂、有裂隙、單核樣變----分化加速。13天：血象緩解。平均15天骨髓緩解。早者13天緩解。討論：急性早幼粒性白血病（acute promylocytic leukemia APL）是一種可影響不同年齡段病人的惡性白細胞疾病，是AML的一種特殊亞型，約占AML的5％～15％。APL明顯存在某種染色體異?；蜣D化---有15與17號染色體的移位，這種基因改變導致正常細胞的生長受到抑制，骨髓中的白細胞前體成熟受阻，從而最終引發(fā)癌癥。APL初診時臟器腫大者少見，出血傾向重，DIC發(fā)生率高，大約10％--30％的APL患者在誘導治療之前或過程中死于出血。WBC較高，容易出現(xiàn)腎功能衰竭和呼吸功能衰竭。用細胞毒藥物誘導緩解期時早期死亡率高。自從全反式維甲酸和亞申酸用于APL的誘導緩解治療取得成功，但誘導緩解時間較長三聯(lián)療法治療APL尤于單一維甲酸誘導分化。資料表明初發(fā)M3使用ATRA可使70 ～90%患者得到緩解，且平均時間在30天以上，但仍有有20～30%會復發(fā)，有研究表明，當復發(fā)時患者重新使用ATRA和化學療法時難以獲得緩解。有資料說明，單一使用亞砷酸緩解時間長＞30天。而且亞申酸具有腎毒性、肝毒性、氣短、發(fā)熱、肌肉疼痛等副作用。減少亞砷酸使用時間無疑是減輕以上副作用。更尤于單一化療，未發(fā)生DIC，其機理被認為三者不同機制作用于病態(tài)細胞，從而加速它們分化調亡，在治療觀察統(tǒng)計中巨核細胞不減少，血小板恢復訊速。紅系隨之增生，早幼粒細胞胞漿中粗大嗜天青顆粒9天完全消失，細胞等分裂解，形成肥胖的2葉核～5葉核細胞，肥胖的分葉核粒細胞逐漸減少，正常干細胞分化的粒細胞取而代之。13例APL中無一例出現(xiàn)嚴重感染。分析：裂解凋亡中的M3肥胖分葉核粒細胞，胞漿中非特異性顆粒減少，它的趨向性、吞噬性、殺滅性、等抗炎功能可能不全，但未完全喪失，有待繼續(xù)觀察探討。三聯(lián)療法作用機理：維甲酸作用機理主要有三條途徑，①誘導分化，可使幼稚的白血病細胞在形態(tài)上和部分功方面向成熟粒細胞分化，進而死亡，最終出現(xiàn)正常造血而達到緩解。②誘導程序化死亡：程序化死亡又稱凋亡，是細胞非病性死亡的一種方式。主要表現(xiàn)為核染色質凝集、核碎裂、胞漿空泡變性和出現(xiàn)調亡小體，且有核內(nèi)切酶的特異性增高。③抑制白血病細胞生長、體外研究顯示表明，維甲酸可抑制HC-L60細胞生長。應用維甲酸達到CR的APL患者，骨髓Cfu-L集落數(shù)下降，曾受抑制的Cfu-GM集落數(shù)明顯回升，細胞周期動力學研究發(fā)現(xiàn)RA可抑制DNA合成，使其生長停滯于GO/G1期細胞增多。G1期和G2/M期細胞數(shù)下降，細胞合成蛋白質的能力下降。亞砷酸主要作用機理被稱為凋亡的過程誘導，瘤細胞消亡使DNA破壞并改變細胞傳導化，降低PML-RARα融合，導致白血病細胞分化和凋亡；對造血微環(huán)境的作用，體外和動物試驗表明，通過下調粘附分子，選擇性阻短腫瘤細胞供血血管，非PML-RARα依賴性抗白血病作用。體外試驗出現(xiàn)活性氧物質，體外試驗出現(xiàn)線立體損傷，刺激腫瘤細胞供血血管內(nèi)皮細胞凋亡。鞏固治療可提示遺傳學緩解，治療機理獨特，不出現(xiàn)化療后引起的副作用。加用小劑量的化療，使APL的誘導緩解時間明顯提前。細胞分化凋亡明顯加快。減輕和減少由單一，維甲酸和亞砷酸治療造成的毒副作用，使患者痛苦時間縮短，在臨床上獲的較好的成功率。也是古老砷劑與現(xiàn)代醫(yī)學結合治療白血病新途徑。參考資料：1、張鵬.王樹葉等，三氧化二砷治療急性早幼粒細胞性白血病七年總結.中華血液學雜志.2000.VoL.21. No22湯孝優(yōu).何子強， 三氧化二砷兩種計量口服治療急性早幼粒細胞性白血病.臨床血液病雜志.2000 VoL No13、夏炳森.于民海，三氧化二砷治療復發(fā)急性早幼粒細胞性白血病4次緩解一例.中華血液病雜志.2001 VoL.22 No2.4、李棟梁.宣寶和.張靜，反式維甲酸治療急性早幼粒細胞性白血病致嚴重高脂血癥二例. 中華血液病雜志.2001 VoL.22 No75張啟科.馬力，三氧化二砷治療復發(fā)急性早幼粒細胞性白血病致急性肝衰竭一例2001 VoL22 No106、唐偉.陳國強.沈志祥，三氧化二砷誘導成果治療復發(fā)急性早幼粒細胞白血病凋亡體外研究.中華血液病雜志1997VoL187、馬軍，三氧化二砷治療其它血液系統(tǒng)疾病的臨床研究。亞砷酸首屆中美臨床應用研討會特輯。2012年02月02日4701
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