白細(xì)胞減少癥

正文伊始，引用馬軍教授一句話“雖然惡性腫瘤治療當(dāng)前最火熱的是靶向與免疫治療，但化療仍然是惡性腫瘤綜合治療的基石”。化療如同一把雙刃劍，劍鋒直指活躍增殖的細(xì)胞，可謂殺敵一千（腫瘤細(xì)胞），自損八百（正常細(xì)胞），此刻化療的殺敵之功暫且存而不論，且說說化療相關(guān)不良反應(yīng)，單表烈士“粒細(xì)胞”。下面筆者將從粒細(xì)胞增殖動力學(xué)和粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）治療粒缺兩個方面詳細(xì)闡述化療引起粒缺的機制及G-CSF臨床使用規(guī)范。1.粒細(xì)胞增殖動力學(xué)成人外周血細(xì)胞源自造血干細(xì)胞（Hematopoieticstemcell，HSC），HSC是生成各種血細(xì)胞的原始細(xì)胞，起源于卵黃囊胚外中胚層血島內(nèi)，出生后HSC主要分布在紅骨髓，其次在脾、肝、淋巴結(jié)和外周血中也有少量分布。HSC具有兩個重要的生理特性：一是自我更新，二是向多種血細(xì)胞系分化的能力。HSC的增殖和自我更新是通過不對稱有絲分裂完成，一個HSC經(jīng)過不對稱有絲分裂生成一個新的HSC和一個早期的造血祖細(xì)胞（HPC）。HSC的生理存態(tài)：75%處于G0期，20%處于G1期（RNA＆Pro.合成期），＜5%處于S期(DNA)/G2期(體積)/M期（分裂）。HSC在適宜的造血微環(huán)境中，在多種造血因子作用下，先分化為淋巴系干細(xì)胞和髓系干細(xì)胞，進(jìn)而分化為各種造血祖細(xì)胞（HPC），如紅系祖細(xì)胞、粒-單系祖細(xì)胞、巨核系祖細(xì)胞、嗜酸/嗜堿系祖細(xì)胞、淋巴系祖細(xì)胞。HPC是造血干細(xì)胞增殖分化而來的分化方向確定的干細(xì)胞（又稱定向干細(xì)胞），HPC接受造血因子調(diào)控定向分化形成各類集落生成單位。HPC一方面無自主復(fù)制能力，其數(shù)量主要依賴于HSC的增殖分化補充，另一方面HPC保持一定的增殖潛能(病理狀態(tài)下對稱性有絲分裂)；所以HSC才是永久性造血的基石，HPC是非永久性造血的保障。HPC在各種造血因子（CSF、EPO、TPO、M-CSF、IL）作用下分化為各系原始細(xì)胞，原始細(xì)胞在骨髓內(nèi)增殖成熟后釋放入外周血發(fā)揮其生理功能。中性粒細(xì)胞的生命時相：骨髓（分化、增殖、成熟）、血液（循環(huán)、運輸）、組織（生理功能）。中性粒細(xì)胞在骨髓中從干細(xì)胞、祖細(xì)胞和原始細(xì)胞起始，經(jīng)過增殖和發(fā)育而成熟；其發(fā)育成熟程序:原始粒細(xì)胞→早幼粒細(xì)胞→中性中幼粒細(xì)胞→中性晚幼粒細(xì)胞→中性桿狀核細(xì)胞→中性多形核細(xì)胞。理論上骨髓中的中性粒細(xì)胞生成可分為增殖和成熟兩個區(qū)群:原始粒細(xì)胞、早幼粒細(xì)胞和中性中幼粒具有復(fù)制增殖能力，稱為增殖區(qū)群（分裂池）；從中性晚幼粒細(xì)胞開始中性粒細(xì)胞失去了復(fù)制能力，因此，稱為成熟儲存區(qū)群。從HSC→HPC→CFU-GM→晚幼粒細(xì)胞→桿狀和分葉核細(xì)胞→成熟中性粒細(xì)胞，需11-14天。將中性粒細(xì)胞存態(tài)分為5個區(qū)池，即分裂池、成熟池、儲備池、循環(huán)池和邊緣池。分裂池內(nèi)從原始粒細(xì)胞→中性晚幼粒細(xì)胞，需7-10天；遵循“先進(jìn)入的先出去”原則；成熟池包括晚幼粒細(xì)胞、桿狀和分葉核粒細(xì)胞；儲備池中桿狀和分葉核粒細(xì)胞在骨髓內(nèi)儲備4-5天后釋放入血；循環(huán)池（CGP）即成熟中性粒細(xì)胞進(jìn)入外周血后一半細(xì)胞在血液中循環(huán)10-12小時，半衰期6小時；邊緣池即入血的另一半成熟中性粒細(xì)胞不參加循環(huán)，而是黏附于血管的內(nèi)皮細(xì)胞上，也稱邊庫（MGP）。正常生理狀態(tài)下，骨髓中成熟中性粒細(xì)胞的儲備量（成熟池、儲備池）約為2.5×1012個，是外周血成熟中性粒細(xì)胞總數(shù)目的12～20倍。外周血常規(guī)檢查白細(xì)胞總數(shù)是循環(huán)池中中性粒細(xì)胞的數(shù)目；病理狀態(tài)下，在趨化因子的驅(qū)使下邊緣庫的中性粒細(xì)胞短時間內(nèi)會向循環(huán)庫或組織內(nèi)釋放。生理情況下，HSC能夠保障造血系統(tǒng)免于不同原因所致的耗竭，但HPC自我更新能力有限，其分化和增生速度可滿足正常造血以及各種造血危機（如失血、溶血或感染）時對血細(xì)胞再生的需求。在中性粒細(xì)胞生理補給的過程中內(nèi)源性粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）扮演者重要角色，其主要生理作用為促進(jìn)粒分裂池細(xì)胞增殖分化，但并不能縮短HSC→中性晚幼粒細(xì)胞分化時程7-10天，亦可促進(jìn)成熟池內(nèi)晚幼粒細(xì)胞、桿狀和分葉核粒細(xì)胞提前入血。所以在人體發(fā)生粒細(xì)胞缺乏，不給予外源性的G-CSF機體恢復(fù)中性粒細(xì)胞數(shù)量需要時間超過14天。1991年FDA正式批準(zhǔn)人重組粒細(xì)胞刺激因子Filgrastin(惠爾血)用于放化療導(dǎo)致的中性粒細(xì)胞減少癥，對于化療后粒缺的治療和后續(xù)化療順利實施進(jìn)而提高腫瘤療效具有劃時代的意義。粒缺zhong人重組粒細(xì)胞刺激因子的應(yīng)用，一方面可大量促進(jìn)成熟池內(nèi)細(xì)胞提前入血，另一方面從代償角度促進(jìn)了HSC→成熟粒細(xì)胞分化成熟進(jìn)程。了解了粒細(xì)胞分化增殖過程，下面梳理一下發(fā)生中性粒細(xì)胞人體生理變化。首先是血液中邊緣池的中性粒細(xì)胞代償補給，這或許是化療后白細(xì)胞一過性升高的部分原因；隨后成熟池和儲備池的細(xì)胞也加速釋放入血，甚至一些晚幼粒細(xì)胞也會在血液中出現(xiàn)，呈現(xiàn)中性粒細(xì)胞“核左移”現(xiàn)象；再者分裂池中的粒祖細(xì)胞也會代償加速分化，HSC也會在IL-3調(diào)控下加速增殖，以補充HPC數(shù)量。但當(dāng)我們給病人連續(xù)注射外源性的人重組粒細(xì)胞刺激因子后，與前者的主要差別在于成熟池和儲備池內(nèi)的細(xì)胞會1天內(nèi)大部分釋放入血，即主要效應(yīng)是加速了晚幼粒細(xì)胞的成熟和釋放，次要效應(yīng)是產(chǎn)生更加強烈的代償信號促進(jìn)粒系增殖分化軸，全程加速中性粒細(xì)胞的生成。但需要強調(diào)一點的是G-CSF并不能改變HSC→HPC和HPC→晚幼粒分化的時間進(jìn)程，因為細(xì)胞分化的進(jìn)程由更為嚴(yán)密的調(diào)控機制，此機制如果在受到外界干預(yù)而發(fā)生改變，會出現(xiàn)另一個局面，終末成熟細(xì)胞的功能不全甚至腫瘤的發(fā)生。2.化療引起中性粒細(xì)胞缺乏機制探討首先需要強調(diào)一點，化療后中性粒細(xì)胞減少并非來自化療藥物對粒細(xì)胞的直接殺傷作用，因為成熟的中性粒細(xì)胞對化療藥物耐受，如同機體其他組織分化成熟的細(xì)胞一樣，此類細(xì)胞并無明顯的核活動。那粒細(xì)胞減少原因究竟是什么，我們需要把目光重新聚集于骨髓，粒細(xì)胞增殖分化的場所，當(dāng)然也不能忽視化療后外周組織對粒細(xì)胞的加速消耗。換言之，粒缺的發(fā)生源頭主要在化療藥物對骨髓中分裂池細(xì)胞的損傷，成熟池細(xì)胞也會受到不同程度的損傷，也就是粒細(xì)胞生成的源頭受創(chuàng)，此外化療后機體出現(xiàn)諸如炎癥等一些列反應(yīng)也會加速粒細(xì)胞的消耗和增加對細(xì)胞的需求增加。如同蓄水池的進(jìn)水口水量減少70%，出水量增加30%，水池本身的容積又相對有限，最終造就池中缺水的局面?；熞鸬牧＜?xì)胞缺乏嚴(yán)重程度取決于骨髓中HSC和HPC受到化療藥物損傷的程度，當(dāng)然也不可忽視病人的機體狀態(tài)如骨髓儲備、營養(yǎng)體能狀況，以及化療藥物誘發(fā)骨髓損傷的能力。生理存態(tài)的HSC和HPC的增殖活躍程度決定了其對化療藥物的敏感程度，HSC處于低水平增值狀態(tài)因此對各類細(xì)胞毒藥物有更強的抵御能力，而HPC一直處于活躍分化增殖狀態(tài)（核活動活躍），所以更容易受到細(xì)胞毒藥物損傷而加速耗竭。當(dāng)化療藥物僅是導(dǎo)致HPC的加速耗竭，粒細(xì)胞缺乏表現(xiàn)為急性減少，多為一過性，可通過HSC代償補充HPC數(shù)量，粒細(xì)胞數(shù)目隨之回升。然而，如果化學(xué)藥物導(dǎo)致HSC自我更新能力障礙時，就會誘發(fā)程度較重、時程更長的粒細(xì)胞缺乏發(fā)生。3.化療引起中性粒細(xì)胞缺乏的臨床應(yīng)對筆者在近十年的婦科腫瘤臨床工作中逐漸梳理清晰了化療誘發(fā)骨髓抑制的脈絡(luò)，其中不免多數(shù)為個人感受，分享于大家共同探討交流。個人理解化療誘發(fā)的粒細(xì)胞缺乏可以從病因?qū)W、粒細(xì)胞增殖動力學(xué)、對癥處理、預(yù)防管理等方面理解應(yīng)對。粒細(xì)胞缺乏從病因?qū)W角度上講是醫(yī)源性的，臨床上針對腫瘤患者采取的化療、放療、靶向治療均可誘發(fā)粒缺發(fā)生。可謂醫(yī)者“手持利器，殺心自起，萬望多多自知自修”，知粒細(xì)胞增殖動力學(xué)根基，修“身懷重器，悲憫眾生”的醫(yī)者情懷。言歸正傳，NCCN依據(jù)化療藥物誘發(fā)粒缺的能力將化療方案分層管理，此外指南特別提出放射性治療尤其照射范圍可能累及骨髓儲藏骨（盆腔扁平骨、長骨干垢端、胸骨、錐骨）也可誘發(fā)粒細(xì)胞缺乏。此外患者營養(yǎng)體能狀也是病因考量的重要因素。因此臨床選擇化療方案不僅要考慮足量足療程化療保障腫瘤治療結(jié)局，也需要立足于患者營養(yǎng)體能狀態(tài)，依據(jù)化療反應(yīng)及時合理調(diào)整。放射治療中骨髓的限量保護(hù)（V30＜50%）也是完善放療計劃的重要部分。粒細(xì)胞缺乏是化療中最為司空見慣的不良反應(yīng)，但重度粒缺合并發(fā)熱，即粒細(xì)胞減少性發(fā)熱(FN)卻是臨床危急癥，一經(jīng)確診需即刻處理，慎重對待。如前所述，正常生理狀態(tài)下人體在接受化療后的1-3天內(nèi)粒細(xì)胞會出現(xiàn)代償性補充甚至增高峰的出現(xiàn)，隨著儲備池內(nèi)固有粒細(xì)胞耗竭，分裂池啟動代償性增殖，但短時間還是處于失代償狀態(tài)，所以血液內(nèi)粒細(xì)胞長時間處于走低水平，多可持續(xù)7-10天（依骨髓儲備和體能營養(yǎng)狀態(tài)而定）。隨著粒細(xì)胞增殖軸的不斷代償，血液內(nèi)粒細(xì)胞逐漸恢復(fù)正常，甚至出現(xiàn)超代償狀態(tài)使血液內(nèi)粒細(xì)胞處于高水平以應(yīng)對未知風(fēng)險。所以程度比較輕的化療后粒缺，從理論上講可以不加干預(yù)。筆者在此再一次感嘆30多億年有機生命進(jìn)化的偉大，人體如此精細(xì)而周全的生命系統(tǒng)面對未知的風(fēng)險，盡然可以如此從容不迫。人類進(jìn)化史上大劑量細(xì)胞毒性藥物的應(yīng)用是創(chuàng)新性的（追溯于1942年），在這之前人類的生命歷程沒有細(xì)胞毒性藥物規(guī)律性大量的使用歷史，但我們的機體卻有一套完整的現(xiàn)成的應(yīng)對程序。也許你會說化療實施前提即人體可耐受性，但人體這套完整有效的應(yīng)對程序在進(jìn)化過程中早已形成。坐在生命科學(xué)的門檻上筆者仰望星空，看到的是漫漫無際耀眼的星光，升起的是對偉大生命的虔虔敬畏之心。人重組粒細(xì)胞刺激因子用于放化療導(dǎo)致的中性粒細(xì)胞減少癥的治療，是腫瘤放化療史上的一座里程碑。現(xiàn)如今臨床腫瘤放化療過程中粒細(xì)胞減少癥早已司空見慣，醫(yī)者的從容淡定大抵多歸功于重組粒細(xì)胞刺激因子的應(yīng)用，但G-CSF的合理規(guī)范使用仍是年輕腫瘤醫(yī)生不可缺少的課目。如前所述輕度（Ⅰ-Ⅱ級）的粒細(xì)胞缺乏癥，可采納靜待花開的態(tài)度；但重度（Ⅲ-Ⅳ級）和反復(fù)粒細(xì)胞缺乏癥，絕不可掉以輕心，F(xiàn)N和繼發(fā)性感染若沒采取及時的救治，不僅會增加治療負(fù)擔(dān)，降低腫瘤療效，甚至?xí){患者生命。如上圖所示化療后給予足量足療程的G-CSF可明顯降低高風(fēng)險患者重度粒缺的發(fā)生（白細(xì)胞低于1.0的谷底），且G-CSF使用建議化療后24小時即開始，因為此時骨髓分裂池內(nèi)粒祖細(xì)胞細(xì)胞群尚未失代償，有足夠的G-CSF反應(yīng)細(xì)胞，此后應(yīng)用藥物效能低下。此外化療前1-2天內(nèi)輕度粒缺的處理也甚為棘手，因為即要考量患者日程安排、床位使用率等實際問題，又要考量G-CSF應(yīng)用帶來的負(fù)啟動效應(yīng)。4.化療中性粒細(xì)胞缺乏的臨床預(yù)防?；谙嚓P(guān)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，NCCN指南和中國專家共識制訂了完整的造血生長因子指南和共識。旨在正確評估化療導(dǎo)致中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生風(fēng)險，早期識別、合理預(yù)防和治療FN，維持化療藥物如期按量給予以提高抗腫瘤治療整體療效、降低死亡風(fēng)險。具體內(nèi)容筆者不加詳述，自行學(xué)習(xí)。聲明：本文內(nèi)容系筆者讀書后匯總及個人感想，不免涉及個人理解的偏差及誤區(qū)，僅供參考。

臨床上常用的升白細(xì)胞藥物有哪些？粒細(xì)胞減少（granulocytopenia）指外周血白細(xì)胞計數(shù)低于1.5×109/L，粒細(xì)胞缺乏（agranulocytosis）時白細(xì)胞計數(shù)<0.5×109/L。粒細(xì)胞缺乏的典型表現(xiàn)為感染引起的發(fā)熱，是臨床上需要立即處理的急癥。引起粒細(xì)胞缺乏的原因??引起粒細(xì)胞缺乏的原因主要包括：化學(xué)毒物和輻射。一些細(xì)菌、病毒、立克次體或原蟲感染。骨髓異常細(xì)胞成分浸潤：白血病、淋巴瘤骨髓侵犯、轉(zhuǎn)移癌等。骨髓衰竭性疾?。喝缭偕系K性貧血。自身免疫性疾?。合到y(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等。各種藥物：細(xì)胞毒藥物、抗生素、解熱鎮(zhèn)痛藥、抗甲狀腺藥、鎮(zhèn)靜劑等。最常見氨基比林，發(fā)生率為0.8%，其次為抗甲狀腺藥物。甲亢本身和抗甲狀腺藥物均可引起白細(xì)胞減少，嚴(yán)重者可導(dǎo)致粒細(xì)胞缺乏（中性粒細(xì)胞絕對值＜0.5×10９）而危及生命。通過對比服藥前、后血常規(guī)的檢驗結(jié)果，可以鑒別白細(xì)胞減少的原因。若是由甲亢病本身引起，在用藥之前病人就存在白細(xì)胞減少；若由抗甲狀腺藥物引起，用藥前病人血象大多正常，用藥后才出現(xiàn)白細(xì)胞進(jìn)行性減少。如果屬于甲亢本身所致的白細(xì)胞減少，可以酌情加用一些升高白細(xì)胞的藥物，而抗甲狀腺藥物可以繼續(xù)使用，因為病人的血象會隨著甲亢的控制而逐漸好轉(zhuǎn)；如果屬于藥物引起的白細(xì)胞減少，病人要格外小心，應(yīng)經(jīng)常復(fù)查血常規(guī)。一般說來，當(dāng)患者白細(xì)胞總數(shù)低于4×10９/L，中性粒細(xì)胞低于2×10９/L時，則須加用升白細(xì)胞藥物（如利血生、鯊肝醇、維生素B4）。如果經(jīng)過上述治療，白細(xì)胞仍低于3×10９/L，中性粒細(xì)胞低于1.5×10９/L，同時伴有發(fā)熱、咽痛、關(guān)節(jié)痛等粒細(xì)胞缺乏癥狀時，患者需立即停藥，同時給予糖皮質(zhì)激素（如強的松）、粒細(xì)胞集落刺激因子，并加用有效廣譜抗菌素對癥治療，有條件的患者應(yīng)予消毒隔離，否則會導(dǎo)致嚴(yán)重感染甚至危及生命。治療粒細(xì)胞缺乏的藥物??治療粒細(xì)胞缺乏的藥物大多作用于粒系造血細(xì)胞，促進(jìn)其增殖分化，增加外周血中性粒細(xì)胞的數(shù)量及提高其功能。1、重組人粒細(xì)胞集落刺激因子?重組人粒細(xì)胞集落刺激因子（rhG-CSF，如非格司亭、那托司亭）是單核細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞和成纖維細(xì)胞合成的糖蛋白，與人的G-CSF活性相似。??▎適應(yīng)證縮短急性髓系白血病的化療誘導(dǎo)緩解期和鞏固期的中性粒細(xì)胞恢復(fù)時間。與化療聯(lián)合治療急性白血病，增強療效。放射治療、再生障礙性貧血。減少接受骨髓移植后中性粒細(xì)胞恢復(fù)時間。外周血干細(xì)胞移植前，供者進(jìn)行自體造血祖細(xì)胞動員。?▎不良反應(yīng)主要為骨或肌肉酸痛乏力、發(fā)熱、皮疹、咳嗽和呼吸困難，急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）、鐮狀細(xì)胞危象。干細(xì)胞移植術(shù)時可見供者白細(xì)胞增多，偶見脾大甚至脾破裂。?▎用法用量100~400ug/m2，ih/ivqd，至白細(xì)胞計數(shù)（WBC）≥10×109/L或粒細(xì)胞≥5×109/L后停用。?2、重組人粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子重組人粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子（rhGM-CSF，如沙格司瑞拉司亭）在T細(xì)胞、單核細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞均有合成，是比G-CSF作用更廣的多潛能造血生長因子。?▎適應(yīng)證化療和骨髓移植后的粒細(xì)胞減少，加快感染引起的中性粒細(xì)胞減少的恢復(fù)。?▎不良反應(yīng)常見不良反應(yīng)與重組人粒細(xì)胞集落刺激因子相似，但癥狀更重。?▎用法用量3~10ug/(kg.d)，ih/ivqd，至WBC≥10×109/L或粒細(xì)胞≥5×109/L后停用。傳統(tǒng)的升白細(xì)胞藥物??▎利可君為半胱氨酸衍生物。適應(yīng)證：各種原因引起的白細(xì)胞減少、血小板減少癥等，偶見過敏反應(yīng)。禁忌證：骨髓惡性腫瘤者。用法用量：口服，每次10～20mg，每天3次，療程1個月。??▎鯊肝醇從鯊魚魚肝油中分離取得，動物黃骨髓中也有存在。為動物體內(nèi)固有物質(zhì)，在骨髓造血組織中含量較多，可能是體內(nèi)造血因子之一。適應(yīng)證：放射線、苯中毒、細(xì)胞毒藥物引起的白細(xì)胞減少。不良反應(yīng)：治療劑量偶見口干、腸鳴亢進(jìn)，劑量過大可引起腹瀉。用法用量：50mg，poqd~tid,研究表明單用鯊肝醇的升白作用緩慢，有效率為55%，需聯(lián)用其他傳統(tǒng)藥物，療程為4~6周。??▎維生素B4又稱腺嘌呤，為核酸和輔酶的組成成分，參與體內(nèi)DNA和RNA的合成，為維持生物體代謝功能的必要成分。其作用是在白細(xì)胞缺乏時能促進(jìn)白細(xì)胞的增生，常與地榆升白片作為升白治療的輔助藥物。??▎地榆升白片活性成分為地榆皂甙，皂甙能提高正常小鼠粒細(xì)胞-單核細(xì)胞集落生成單位(CFU-GM)的產(chǎn)出率，?提示它能促進(jìn)小鼠造血干/祖細(xì)胞的增殖和分化，從而升高外周血白細(xì)胞。適應(yīng)證：用于腫瘤患者放、化療后，藥物、化學(xué)毒物，病毒性肝炎，某些病毒、細(xì)菌感染等多種原因及一些不明原因引起的白細(xì)胞減少癥。不良反應(yīng)：有研究報道惡心、上腹不適等，不影響治療。用法用量：0.2~0.4g，potid??▎小牛脾提取物系由健康乳牛（出生24小時內(nèi)）脾臟為原料提取而成的無菌水溶液，其主要成分為多肽及核糖。適應(yīng)證：放化療引起白細(xì)胞減少癥及再障、原發(fā)性血小板功能減少癥、惡性腫瘤的輔助治療。不良反應(yīng)：過敏。用法用量：肌內(nèi)注射：一日2-8ml，一日1次或遵醫(yī)囑。靜脈滴注：10ml+500ml的0.9%NS或5-10%GS，ivgtt?qd，或2~4ml，IM。