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2021年03月09日
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吳珍珠醫(yī)師 溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院 感染內(nèi)科 丙肝在感染后非常容易慢性化，約50%-85%的急性丙肝患者轉(zhuǎn)為慢性感染，其中大多數(shù)人發(fā)展為慢性肝炎。由于丙肝的隱匿性較強(qiáng)，初始癥狀不明顯，往往容易被忽略，但疾病卻在悄悄進(jìn)展，感染二三十年后大約有20%-30%的患者發(fā)展成肝硬化，少數(shù)發(fā)展為肝癌。因此丙肝一直被人們稱為“無聲的殺手”。同時(shí)，由于不易被發(fā)現(xiàn)，因而在社會(huì)上形成了一個(gè)龐大的、未被診斷的慢性丙肝人群，也形成了一個(gè)極具危險(xiǎn)性的隱匿的傳染源。 就此而言，丙型肝炎較乙型肝炎更具危害性。2020年02月15日1218
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尹有寬主任醫(yī)師 復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院 感染病科 原創(chuàng)：國際肝病 1周前 編者按：隨著泛基因型DAA丙通沙（索磷布韋/維帕他韋）在國內(nèi)上市并進(jìn)入國家基本藥物目錄（編者注：最新公布的消息已進(jìn)入 2019 國家醫(yī)保目錄），我國丙肝治療開始與國際接軌，我們離“消除丙肝”的距離也將進(jìn)一步縮短。在剛剛落下帷幕的2019年AASLD大會(huì)上，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院謝青教授和中南大學(xué)湘雅醫(yī)院黃燕教授在《國際肝病》邀請(qǐng)下，交流探討了丙肝篩查診斷和DAA治療過程中的策略優(yōu)化，分享了相關(guān)臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)和真實(shí)世界診療的經(jīng)驗(yàn)。 泛基因型DAA選擇和HCV診治簡(jiǎn)化 國際肝病》：在各類DAA臨床試驗(yàn)報(bào)道中，不同方案對(duì)所覆蓋的不同基因型HCV療效有所差異。一些DAA方案的選擇需要考慮患者基因型和耐藥檢測(cè)。在臨床實(shí)踐中，我們可以如何選擇DAA方案，以達(dá)到簡(jiǎn)化HCV基因檢測(cè)的目的？ 黃燕教授：自從泛基因型DAA問世以后，丙肝患者的治療確實(shí)是比以前簡(jiǎn)化了很多，因?yàn)榉夯蛐虳AA方案對(duì)HCV基因分型檢測(cè)的要求沒有那么高。比如丙通沙（索磷布韋/維帕他韋）對(duì)基因1-6型、混合型、無法確定基因型的治愈率都能達(dá)到95%以上，可以不要求患者進(jìn)行基因檢測(cè)，從而進(jìn)一步簡(jiǎn)化丙肝的診治流程。 雖然目前國內(nèi)上市的泛基因型DAA方案對(duì)各基因型HCV感染的治愈率整體很高，但其中基因3型（尤其是GT3b型）的治愈率略低。在臨床實(shí)踐中，我們也要綜合考慮患者的感染途徑、地域等因素。比如通過注射吸毒等方式或來自高流行地區(qū)的，感染基因3型HCV的可能性比較大。如果有完善的基因型檢測(cè)結(jié)果，有助于指導(dǎo)治療策略的調(diào)整。當(dāng)然，對(duì)于一些基因檢測(cè)不可及的地區(qū)，選擇泛基因型DAA是最佳策略。 《國際肝病》：在國內(nèi)外指南推薦的泛基因型DAA中，不同的方案需要根據(jù)治療前肝纖維化/肝硬化評(píng)估結(jié)果而調(diào)整療程；美國FDA安全性警告中也指出，含蛋白酶抑制劑（PI）方案可能導(dǎo)致嚴(yán)重肝損傷?？紤]到肝纖維化/肝硬化評(píng)估和肝功能監(jiān)測(cè)等條件限制，我們應(yīng)該如何通過優(yōu)化DAA方案而實(shí)現(xiàn)簡(jiǎn)化治療？ 謝青教授：WHO已經(jīng)提出了到2030年消除病毒性肝炎的目標(biāo)。隨著丙肝治療進(jìn)入DAA時(shí)代，將會(huì)給患者帶來極大的獲益。尤其是泛基因型DAA方案的SVR12率幾乎可以達(dá)到95%以上，安全性和耐受性更好。實(shí)際上HCV感染后如果不進(jìn)行積極治療，將會(huì)從慢性丙型肝炎發(fā)展至肝纖維化、肝硬化乃至肝癌。在DAA治療前，我們需要對(duì)患者的肝纖維化/肝硬化和肝功能狀態(tài)進(jìn)行評(píng)估。因?yàn)樵谥委煼桨高x擇時(shí)，需要考慮對(duì)其肝臟疾病的影響。 目前國內(nèi)已經(jīng)有丙通沙（索磷布韋/維帕他韋）和格卡瑞韋/哌侖他韋兩種泛基因型DAA方案上市。前者無需考慮有無肝硬化或肝纖維化程度，療程均為12周，而后者需要考慮肝硬化狀態(tài)來調(diào)整療程。除了選擇泛基因型DAA之外，為了進(jìn)一步簡(jiǎn)化肝功能監(jiān)測(cè)，不含PI的DAA案有一定優(yōu)勢(shì)，因?yàn)楹琍I方案可能對(duì)Child-Pugh B和C級(jí)肝硬化患者的應(yīng)用有所限制。 臨床上有關(guān)肝硬化/肝纖維化及肝功能儲(chǔ)備的評(píng)估方法，除了以往的穿刺活檢和基于血清學(xué)及癥狀的Child-Pugh分級(jí)以外，我們還可以用一些無創(chuàng)的評(píng)估方法，包括FIB-4和APRI指數(shù)的計(jì)算，瞬時(shí)彈性硬度（FibroScan）檢查等。這些無創(chuàng)評(píng)估在中國的使用已經(jīng)非常普遍，患者的接受度也非常好，對(duì)臨床治療的選擇也有幫助。在現(xiàn)有的DAA方案選擇中，丙通沙?（索磷布韋/維帕他韋）是唯一無需考慮肝硬化/肝纖維化狀態(tài)，任何肝功能狀態(tài)均可應(yīng)用的DAA方案，是簡(jiǎn)化HCV治療的優(yōu)化選擇之一。 泛基因型DAA的臨床試驗(yàn)和真實(shí)世界數(shù)據(jù) 《國際肝病》：丙通沙（索磷布韋/維帕他韋）等泛基因型DAA的問世，帶來了更多的丙肝臨床治愈希望。相較于臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，我們從真實(shí)世界中了解到的泛基因型DAA對(duì)各型HCV的治愈效果表現(xiàn)如何呢？ 黃燕教授：泛基因型DAA的問世確實(shí)給丙肝患者帶來了很大的福音。從目前我國上市的兩個(gè)泛基因型DAA方案相關(guān)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)來看，其SVR都在95%以上。丙通沙（索磷布韋/維帕他韋）在中國上市相對(duì)早一點(diǎn)，并且已經(jīng)進(jìn)入國家基本藥物目錄。經(jīng)過一年多的時(shí)間，已經(jīng)積累了相當(dāng)多的病例數(shù)據(jù)。就我個(gè)人的臨床經(jīng)驗(yàn)，以及和其他專家的交流來看，丙通沙（索磷布韋/維帕他韋）在真實(shí)世界中的療效與臨床試驗(yàn)不相上下，甚至有時(shí)候略好一些。 湖南省的醫(yī)院已經(jīng)應(yīng)用丙通沙（索磷布韋/維帕他韋）治療了幾百例丙肝患者，各個(gè)基因型的SVR都很高。在湖南地區(qū)基因3型的流行率比較高，約15~20%，并且以3b型為主，雖然在丙通沙（索磷布韋/維帕他韋）在我國的Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，這一型患者的治療效果略差， 但我們通過調(diào)整治療策略，對(duì)3b型患者加用利巴韋林，所有患者都獲得了SVR12。到目前為止，我們應(yīng)用丙通沙（索磷布韋/維帕他韋）治療的慢性丙肝包括基因3型在內(nèi)的各個(gè)基因型患者都沒有復(fù)發(fā)。 另外一個(gè)泛基因型方案格卡瑞韋/哌侖他韋的III期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)也不錯(cuò)，但其主要數(shù)據(jù)來自于國外研究，我國目前積累的真實(shí)世界數(shù)據(jù)較少。在我們比較關(guān)注的基因3型患者中，國外主要以3a型為主，對(duì)國內(nèi)更常見的3b型真實(shí)世界療效如何，目前還是個(gè)未知數(shù)。 謝青教授：泛基因型DAA在國內(nèi)上市后，確實(shí)給丙肝患者帶來了更多獲益。尤其是丙通沙（索磷布韋/維帕他韋），從全球和中國的III期注冊(cè)臨床試驗(yàn)來看，SVR率都可以達(dá)到95%甚至98%以上；復(fù)發(fā)的病例數(shù)很少。目前來看，這些個(gè)別的復(fù)發(fā)病例主要以基因3b型為主，也有可能受到基線RAS耐藥基因的影響。 整體上，國內(nèi)真實(shí)世界中的數(shù)據(jù)與國際III期臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)是非常匹配的。此外，我們知道在真實(shí)世界中的病例，受試人群更復(fù)雜，伴隨的基礎(chǔ)疾病更多。但我們可以看到丙通沙?（索磷布韋/維帕他韋）的療效始終不受影響。這也說明這些藥物的療效確實(shí)是非?？煽康?。 DAA增加治愈帶來的丙肝防治“關(guān)口前移” 《國際肝病》：除了簡(jiǎn)化診療、優(yōu)化DAA方案選擇等治療策略的調(diào)整以外，加強(qiáng)篩查和診斷也是消除丙肝的重要前提之一。目前，我們國家的HCV篩查診斷和治療現(xiàn)狀面臨哪些挑戰(zhàn)？ 謝青教授：隨著丙肝治療進(jìn)入DAA時(shí)代，藥物的可及性和可支付性也將越來越改善。目前我們國家上市的泛基因型DAA方案包括丙通沙（索磷布韋/維帕他韋）和格卡瑞韋/哌侖他韋，而且丙通沙（索磷布韋/維帕他韋）也已經(jīng)進(jìn)入國家基本藥物目錄，我們的DAA治療已經(jīng)和國際完全接軌了。在這樣的情況下，我們應(yīng)該將HCV防治的關(guān)口前移，通過增加篩查和診斷率，讓更多的HCV感染者及時(shí)得到診斷和治療，減少肝硬化、肝癌的發(fā)生。終末期肝病、肝移植或肝癌患者對(duì)社會(huì)帶來的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)更大。為了響應(yīng)WHO提出的2030年“消除肝炎”的目標(biāo)，我們國家已經(jīng)制定了丙肝防治的“十三五”規(guī)劃。 當(dāng)然，目前中國的丙肝篩查和診治現(xiàn)狀也許還不是太樂觀，但我相信隨著DAA上市帶來的治愈希望，將會(huì)增加大眾人群的就診意識(shí)。包括醫(yī)生和社會(huì)各界，通過丙肝診治的宣傳教育，會(huì)有更多的人接受丙肝篩查和診治，尤其是高流行地區(qū)和存在高危感染因素的人群，應(yīng)該盡早接受篩查，這樣也是符合衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)意義的。 黃燕教授：雖然中國的丙肝流行率不是很高，但因?yàn)槿丝诨鶖?shù)大，絕對(duì)感染人數(shù)還是比較多的。目前的丙肝發(fā)現(xiàn)主要來源于高危人群，以及部分接受體檢、主動(dòng)篩查的人群。希望能夠動(dòng)員全社會(huì)的力量來加大丙肝篩查的宣傳。我國丙肝分布有一定的地域性特征，一些偏遠(yuǎn)農(nóng)村地區(qū)是丙肝的高流行區(qū)，需要通過基層醫(yī)務(wù)人員的力量來增加主動(dòng)篩查的人群，當(dāng)然這也需要更多經(jīng)濟(jì)投入和政策傾斜。相信隨著DAA治療的可及性和可支付性進(jìn)一步提高，也會(huì)促使更多的患者主動(dòng)接受篩查和診治。 （來源：《國際肝病》編輯部）2019年12月16日1650
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