多系統(tǒng)萎縮

論壇導(dǎo)讀：多系統(tǒng)萎縮（multiplesystematrophy，MSA）和帕金森病(Parkinson'sdisease，PD)在其早期階段具有相似的臨床表現(xiàn)。自主癥狀，如直立性低血壓（Orthostatichypotension，OH）和排尿及勃起功能障礙，是MSA的主要標(biāo)志。國際帕金森和運(yùn)動(dòng)障礙學(xué)會的研究將神經(jīng)源性和癥狀性O(shè)H添加到前驅(qū)PD的標(biāo)準(zhǔn)中。OH可以說是自主神經(jīng)衰竭最常見的癥狀。它對α-突觸核蛋白病的殘疾有個(gè)別的負(fù)面影響，反映了PD的“惡性”表型。帕金森病伴直立性低血壓(PD+OH)在臨床上可能很難與多系統(tǒng)萎縮的帕金森病形式(MSA‐P)相區(qū)別。以前的研究檢查了心臟交感神經(jīng)成像以區(qū)分PD和MSA，但沒有特別關(guān)注PD+OH與MSA‐P，這通常是相關(guān)的鑒別診斷問題。直立性低血壓（Orthostatichypotension，OH）是帕金森病最常見的表現(xiàn)之一，可在早期出現(xiàn)。越來越多的證據(jù)表明，羥基自由基與帕金森病患者患癡呆癥的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。因此，OH可能是帕金森病患者認(rèn)知障礙的一個(gè)潛在可改變的危險(xiǎn)因素。然而，這兩種疾病的致病機(jī)制是復(fù)雜的，仍然知之甚少。這種相關(guān)性獨(dú)立于其他自主神經(jīng)癥狀，甚至在無癥狀性O(shè)H中也存在，表明這是一種因果關(guān)系，而不是共有的神經(jīng)解剖學(xué)基礎(chǔ)或更廣泛的神經(jīng)病理學(xué)參與。OH已被證明會導(dǎo)致腦供血障礙，最被接受的假設(shè)是腦灌注不足反復(fù)發(fā)作后的慢性缺氧會導(dǎo)致血管病變和協(xié)同神經(jīng)變性增加，從而導(dǎo)致認(rèn)知障礙。OH與磁共振白質(zhì)高信號的嚴(yán)重程度相關(guān)，白質(zhì)高信號是一種推測的小血管疾病的影像學(xué)標(biāo)志，與PD患者的認(rèn)知障礙獨(dú)立相關(guān)。此外，額外的研究表明，OH可能與神經(jīng)變性的影像學(xué)標(biāo)志有關(guān)，如MRI上的前顳和中顳萎縮，以及腦脊液神經(jīng)絲輕鏈水平升高（神經(jīng)元損傷的非特異性標(biāo)志）。OH是多系統(tǒng)萎縮的診斷特征之一，其相關(guān)癥狀比PD患者更普遍且通常更嚴(yán)重。OH與病理證實(shí)的MSA患者存活率降低有關(guān)。盡管OH更普遍，癥狀更明顯，但MSA患者的癡呆更罕見，最初被視為重新診斷的一個(gè)特征。最近的研究表明，經(jīng)神經(jīng)病理學(xué)證實(shí)的少于30%的MSA患者表現(xiàn)出認(rèn)知障礙，其額葉執(zhí)行功能障礙模式類似于早期可能出現(xiàn)的PD和PSP患者。MSA患者的認(rèn)知缺陷仍未得到很好的描述，OH是否會像PD一樣增加MSA患者未來癡呆的風(fēng)險(xiǎn)仍有待評估。多系統(tǒng)萎縮和帕金森病的早期臨床表現(xiàn)相似。體位性低血壓是一種常見的與MSA和PD相關(guān)的自主神經(jīng)功能障礙。心率（HR）和收縮壓（SBP）的變化是根據(jù)主動(dòng)站立測試來測量的，該測試被廣泛用于篩選心血管自主功能。測量活動(dòng)站立時(shí)的心率和SBP變化，這種方法在臨床上應(yīng)用更廣泛。進(jìn)一步研究PD和MSA患者的神經(jīng)原性直立性低血壓(nOH)證明當(dāng)傾斜試驗(yàn)設(shè)備不可用時(shí)，δHR/δSBP代表了一種有價(jià)值的nOH床旁篩查。連續(xù)逐搏無創(chuàng)血壓監(jiān)測分析主動(dòng)站立試驗(yàn)可以識別OH及其變異，包括初始直立性低血壓(IOH)、延遲恢復(fù)、經(jīng)典直立性低血壓(COH)、延遲直立性低血壓(延遲OH)。帕金森病伴直立性低血壓(PD+OH)在臨床上可能很難與多系統(tǒng)萎縮的帕金森病形式(MSA‐P)相區(qū)別。以前的研究檢查了心臟交感神經(jīng)成像以區(qū)分PD和MSA，但沒有特別關(guān)注PD+OH與MSA‐P，這通常是相關(guān)的鑒別診斷問題。根據(jù)血漿去甲腎上腺素水平、神經(jīng)影像學(xué)檢查和神經(jīng)藥理學(xué)檢查的結(jié)果，伴有OH的PD患者心臟交感神經(jīng)支配的喪失最為明顯。相反，MSA患者有完整的心臟交感神經(jīng)支配。公認(rèn)的是，PD病變通常位于節(jié)后，而MSA則位于節(jié)前。δ心率(HR)/δ收縮壓(SBP)-3分鐘比值0.492bpm/mmHg被認(rèn)為可以區(qū)分神經(jīng)源性O(shè)H和非神經(jīng)源性O(shè)H；然而，該指數(shù)在中樞和外周形式的自主神經(jīng)功能障礙之間沒有差異。帕金森?。≒D）的神經(jīng)化學(xué)標(biāo)志是黑質(zhì)紋狀體系統(tǒng)中兒茶酚胺多巴胺的耗竭——尤其是在殼核中。當(dāng)特征性運(yùn)動(dòng)癥狀在臨床上表現(xiàn)出來時(shí)，很可能很大一部分紋狀體多巴胺能末梢已經(jīng)喪失。腦橋藍(lán)斑（LC）的神經(jīng)元損失相當(dāng)大，可能發(fā)生在黑質(zhì)（SN）神經(jīng)元損失之前。多系統(tǒng)萎縮（MSA）在臨床上可能很難與帕金森病區(qū)分開來。這兩種疾病的特征都是α-突觸核蛋白（α-syn）在PD的路易體和MSA的神經(jīng)膠質(zhì)胞質(zhì)內(nèi)含物中的胞質(zhì)沉積。PD和MSA現(xiàn)在被認(rèn)為屬于被稱為突觸核蛋白病的疾病家族，因?yàn)镻D的特征是蛋白質(zhì)α-突觸核蛋白在腦干神經(jīng)元的路易體（LBs）中沉積，而MSA的特征是α-突觸核蛋白在神經(jīng)膠質(zhì)胞質(zhì)內(nèi)含物（GCIs）中沉積。MSA有兩種形式，帕金森型（MSA‐P）和小腦型（MSA‐C）。直立性低血壓是MSA的一個(gè)特征，但不是普遍特征。盡管英國帕金森病學(xué)會腦庫標(biāo)準(zhǔn)將早期嚴(yán)重自主神經(jīng)受累列為帕金森病的排除因素，但OH也發(fā)生在相當(dāng)少數(shù)的帕金森病患者中，甚至在疾病早期。就OH的發(fā)生而言，PD+OH和MSA‐P的重疊使這兩種疾病的臨床區(qū)分具有挑戰(zhàn)性。由于不同的遺傳傾向、可能的病理生理機(jī)制、疾病進(jìn)展、預(yù)后和對治療的反應(yīng)，這種區(qū)別非常重要。MSA‐P的臨床診斷通常并不簡單。在一項(xiàng)臨床病理研究中，尸檢證實(shí)的MSA患者的初始臨床診斷的中位敏感性僅為56%。對多巴胺能治療的顯著反應(yīng)并不僅限于PD，可能在多達(dá)一半的MSA患者中明顯。另外，高達(dá)50%的PD或MSA和OH患者可能伴有仰臥位高血壓(SH),定義為仰臥位休息至少5分鐘后測得的血壓≥140/90mmHg。新的證據(jù)表明，SH可能導(dǎo)致神經(jīng)退行性疾病中的認(rèn)知障礙，盡管關(guān)于PD和MSA患者的數(shù)據(jù)很少。這些發(fā)現(xiàn)促使人們努力開發(fā)臨床實(shí)驗(yàn)室手段來區(qū)分MSA‐P和PD。在這方面，許多研究已經(jīng)就123I-間碘芐基胍（123I-MIBG）掃描的實(shí)用價(jià)值達(dá)成一致，盡管兩組之間通常存在重疊。用于區(qū)分PD和MSA的其他成像生物標(biāo)志物包括結(jié)構(gòu)磁共振成像上的十字征和高信號殼核邊緣；然而，這些體征的敏感性和特異性較低。在根據(jù)PD組中是否存在OH對PD組進(jìn)行分層的少數(shù)研究中，PD+OH和MSA‐P的直接比較并不是重點(diǎn)。在MSA‐P和PD+OH患者中進(jìn)行的心血管自主功能測試在區(qū)分這兩種疾病方面的價(jià)值有限，因?yàn)檫@兩種疾病都具有明顯的壓力感受性反射-交感神經(jīng)衰竭。其他有前景的生物標(biāo)志物包括分析腦脊液或皮膚中α-突觸核蛋白的沉積。

多系統(tǒng)萎縮（MSA）是一種進(jìn)行性和散發(fā)性的神經(jīng)退行性疾病，其組織學(xué)特征是主要由α-突觸核蛋白組成的膠質(zhì)細(xì)胞質(zhì)包涵體的出現(xiàn)。最近，補(bǔ)體介導(dǎo)的神經(jīng)炎癥已被認(rèn)為是許多神經(jīng)退行性疾病發(fā)病機(jī)制中的關(guān)鍵因素。我們使用已故患者和對照者的腦組織樣本進(jìn)行了針對多種補(bǔ)體的免疫組織化學(xué)/免疫熒光測定，以探索補(bǔ)體在MSA發(fā)病機(jī)制中的作用。在MSA大腦中，補(bǔ)體沉積在腦血管和髓鞘中顯著增加。此外，還觀察到由于血腦屏障（BBB）破壞導(dǎo)致的纖維蛋白原泄漏，以及C1q陽性小膠質(zhì)細(xì)胞簇圍繞MSA腦血管的存在。這些免疫組織化學(xué)/免疫熒光發(fā)現(xiàn)表明，補(bǔ)體激活和BBB破壞在MSA進(jìn)展中發(fā)揮關(guān)鍵作用?？傊?，這些發(fā)現(xiàn)強(qiáng)調(diào)了補(bǔ)體介導(dǎo)的神經(jīng)炎癥在MSA發(fā)病機(jī)制中的重要性，并提供了潛在的治療靶點(diǎn)，以減緩或阻止這種神經(jīng)退行性疾病的進(jìn)展。通過進(jìn)一步研究和理解補(bǔ)體系統(tǒng)在MSA中的作用，科學(xué)家們可能能夠開發(fā)出新的治療策略，旨在調(diào)節(jié)或抑制補(bǔ)體活性，從而減緩疾病的進(jìn)展并改善患者的生活質(zhì)量。