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付朝杰副主任醫(yī)師 棗莊市婦幼保健院 新生兒科 思而贊在中國上市，患者不再無藥可治首款戈謝病長期酶替代療法（ERT）是健贊的思而贊（注射用伊米苷酶），于1994年在美國上市。直到2009年，思而贊終于在中國上市，改變了中國戈謝病無藥可治的處境。并且當(dāng)年中華慈善總會思而贊慈善援助項(xiàng)目辦成立。1999年起美國健贊公司（2011年被賽諾菲收購）與世界健康基金會合作，為中國的戈謝氏病免費(fèi)提供特效治療藥物思而贊（注射用伊米苷酶）。健贊公司與世界健康基金以往合作項(xiàng)目援助的130多名患者，全部轉(zhuǎn)入中華慈善總會與健贊公司的罕見病救助計劃“思而贊慈善援助項(xiàng)目”中。至今此項(xiàng)目依舊存在。2017年9月12日宣布，賽諾菲中國宣布，思而贊（注射用伊米苷酶）已經(jīng)獲得中國國家藥品監(jiān)督管理總局（NMPA）批準(zhǔn)，增加慢性神經(jīng)病變型（Ⅲ型）戈謝病的治療適應(yīng)癥。此前，思而贊已獲批用于確診非神經(jīng)病變型（I型）戈謝病的治療。武田中國戈謝病新藥在中國獲批2018年11月，維葡瑞（注射用維拉苷酶α）被列入我國《第一批臨床急需境外新藥名單》。2021年4月30日，武田中國旗下維葡瑞（注射用維拉苷酶α）經(jīng)NMPA批準(zhǔn)，適用于I型戈謝病患者的長期酶替代治療（ERT）。這無疑是讓中國戈謝病患者多了一種藥物選擇。未來發(fā)展此外，還有另一款不一樣的藥，那就是2014年8月19日，賽諾菲公司旗下戈謝病治療藥物Cerdelga獲得了FDA批準(zhǔn)。2015年1月，該藥物又獲得了EMA批準(zhǔn)。Cerdelga的主成分為依利格魯司他，每粒膠囊含有84mg的依利格魯司他。（依利格魯司他最初由密歇根大學(xué)開發(fā)，健贊取得了許可權(quán)）作為全球首個口服戈謝病治療藥物，Cerdelga的上市扭轉(zhuǎn)了此前注射型藥物主導(dǎo)的戈謝病市場格局，為患者提供了一個新的治療選擇。目前原研藥物尚未在國內(nèi)上市，但凱萊天成醫(yī)藥已在申請仿制依利格魯司他膠囊。戈謝病藥物國內(nèi)的相關(guān)政策雖然國內(nèi)有藥可治了，但價格卻是很高。思而贊每瓶20000多，每2周1次根據(jù)體重使用劑量，成年人后的患者年治療費(fèi)用超過200萬元。普通家庭的收入是不可能支持這樣的治療費(fèi)用的。在2020年的一次會議上專家給出了建議。2020年5月全國人大代表會議上，全國人大代表黃細(xì)花提出了將戈謝病列入罕見病醫(yī)保目錄的建議，據(jù)了解，一位戈謝病患者的母親曾聯(lián)系到她，告訴她戈謝病可以通過藥物治療，患者在用藥順利的情況下可以“正常生活”，無奈于藥價昂貴，難以負(fù)擔(dān)。因此黃細(xì)花向全國人大提出了將其列入醫(yī)保的建議。遺憾的是，那位母親還是沒能“留住”她的孩子。同年9月，國家醫(yī)保局給出回函，醫(yī)保部門高度重視罕見病患者的醫(yī)療保障工作，但考慮到城鄉(xiāng)居民醫(yī)保人均籌資僅800元左右，對于每年每人數(shù)百萬藥費(fèi)的病，基本醫(yī)保難以承受。部分地區(qū)內(nèi)通過大病保險、醫(yī)療救助、財政專項(xiàng)等方式對特殊罕見病患者高額醫(yī)療費(fèi)用負(fù)擔(dān)的緩解，同時也帶來了地區(qū)間待遇差異和政策攀比等問題。雖然看起來是個壞消息，但是黃細(xì)花并不覺得。她提議根據(jù)不同經(jīng)濟(jì)發(fā)展程度的地區(qū)進(jìn)行試點(diǎn)，通過大病保險、醫(yī)療救助、財政專項(xiàng)等方式加以輔助，并在試點(diǎn)成功的基礎(chǔ)上進(jìn)一步推開，否則這個問題就永遠(yuǎn)沒有辦法去解決，給更多家庭帶來遺憾。這些醫(yī)療負(fù)擔(dān)只是時間問題，在經(jīng)濟(jì)發(fā)展和國家醫(yī)保體系的不斷完善下最終能得到解決。黃細(xì)花也希望更多代表能去為患者家庭呼吁，希望更多的省份去做一些探索，一點(diǎn)點(diǎn)地往前推。為響應(yīng)號召，全國現(xiàn)在幾個省已落實(shí)罕見病某些高價藥物的報銷。如浙江省、江蘇省、山東省、陜西省等省醫(yī)保都已將戈謝病及其他幾種罕見病用藥納入醫(yī)保報銷對象，這雖然不能解決全國的戈謝病患者，但這無疑是將罕見病特效藥報銷問題向前推進(jìn)了一大步。2022年07月14日
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李明霞副主任醫(yī)師 河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院 內(nèi)分泌科 概述 戈謝?。℅aucher disease，GD）是較常見的溶酶體貯積病，為常染色體隱性遺傳病。該病由于葡萄糖腦苷脂酶基因突變導(dǎo)致機(jī)體葡萄糖腦苷脂酶（又稱酸性β-葡萄糖苷酶）活性缺乏，造成其底物葡萄糖腦苷脂在肝、脾、骨骼、肺，甚至腦的巨噬細(xì)胞溶酶體中貯積，形成典型的貯積細(xì)胞即“戈謝細(xì)胞”，導(dǎo)致受累組織器官出現(xiàn)病變，臨床表現(xiàn)多臟器受累并呈進(jìn)行性加重。又稱葡萄糖腦苷脂病、高雪氏病、家族性脾性貧血、腦甙病、腦苷脂網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞病等。 病因和流行病學(xué) 為常染色體隱性遺傳性疾病。是由于編碼β-葡萄糖腦苷脂酶（GBA）的基因缺陷導(dǎo)致葡萄糖腦苷脂在肝、脾、骨骼和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的單核巨噬細(xì)胞內(nèi)蓄積而產(chǎn)生的疾病。 葡萄糖腦苷酯酶是一種可溶性的糖脂類物質(zhì)，是細(xì)胞的組成成分之一，生理情況下，來源于衰老死亡的組織細(xì)胞的葡萄糖腦苷酯（GC）被單核巨噬細(xì)胞吞噬后，在溶酶體內(nèi)經(jīng)GBA作用而水解。由于GBA基因突變導(dǎo)致體內(nèi)無GBA生成或生成的GBA無活性，造成單核巨噬細(xì)胞內(nèi)的GC不能被有效水解，大量GC在肝、脾、骨骼、骨髓、肺和腦組織的單核巨噬細(xì)胞中蓄積，形成典型的戈謝細(xì)胞。 GD患病率全球各地區(qū)不盡相同。一項(xiàng)系統(tǒng)分析統(tǒng)計全球每10萬人中發(fā)病人數(shù)為0.7～1.75，是全球范圍內(nèi)最為常見的溶酶體貯積疾病之一。有德系猶太人血統(tǒng)的（系指中歐及東歐猶太人）人群發(fā)病率最高，每850個德系猶太嬰兒中就有1個患病。一項(xiàng)國內(nèi)的人口統(tǒng)計研究發(fā)現(xiàn)，中國東部人口中GD是排名第4的溶酶體貯積疾病。國內(nèi)較為準(zhǔn)確的GD發(fā)病率研究來自于上海一項(xiàng)以干血斑法篩查新生兒葡萄糖腦甘酯酶活性，發(fā)現(xiàn)GD的發(fā)病率為1:80844。中國內(nèi)地尚沒有建成全國性的GD登記中心，全面的流行病學(xué)調(diào)查有待完善。 ?臨床表現(xiàn) 根據(jù)神經(jīng)系統(tǒng)是否受累，將GD主要分為非神經(jīng)病變型（Ⅰ型）及神經(jīng)病變型（Ⅱ型及Ⅲ型）。其他少見亞型（圍生期致死型、心血管型等）也有報道。 1.Ⅰ型（非神經(jīng)病變型，成人型）為最常見亞型（在歐美達(dá)90％，東北亞患者中比例略低）。無原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累表現(xiàn)，一些Ⅰ型GD患者隨著疾病進(jìn)展可能出現(xiàn)繼發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)臨床表現(xiàn)（如脊髓受壓等）。各年齡段均可發(fā)病，約2/3患者在兒童期發(fā)病。臟器表現(xiàn)主要為肝脾腫大，尤以脾腫大顯著，常伴脾功能亢進(jìn)，甚至出現(xiàn)脾梗死、脾破裂等。血液學(xué)主要表現(xiàn)為血小板減少和貧血，部分患者白細(xì)胞減少，可伴有凝血功能異常?；颊弑憩F(xiàn)為面色蒼白、疲乏無力、皮膚及牙齦出血、月經(jīng)增多，甚至出現(xiàn)危及生命的出血現(xiàn)象。 多數(shù)患者有骨骼受侵，但輕重不一。早期受侵犯部位主要包括腰椎、長骨干骺端和骨干，中后期可累及骨骺和骨突?；颊叱Ｓ屑毙曰蚵詮浡怨峭?，嚴(yán)重者可出現(xiàn)骨壞死（缺血性壞死），隨后可出現(xiàn)關(guān)節(jié)塌陷累及股骨近端和遠(yuǎn)端、脛骨近端和肱骨近端。還可發(fā)生溶骨性病變、病理性骨折、椎體壓縮骨折及其他因骨密度降低導(dǎo)致的脆性骨折。骨骼病變可影響日?；顒?，并可致殘。兒童患者常見的表現(xiàn)依次是骨質(zhì)疏松、長骨干骺端燒瓶樣畸形、長骨干骺端密度不同程度的減低、骨皮質(zhì)變薄等，可有生長發(fā)育遲緩。 部分患者可有肺部受累，主要表現(xiàn)為間質(zhì)性肺病、肺實(shí)變、肺動脈高壓等。此外，患者還會出現(xiàn)糖和脂類代謝異常、多發(fā)性骨髓瘤等惡性腫瘤發(fā)病風(fēng)險增高、膽石癥、免疫系統(tǒng)異常等表現(xiàn)。 2.Ⅱ型（急性神經(jīng)病變型，嬰兒型）Ⅱ型患者除有與Ⅰ型相似的肝脾腫大、貧血、血小板減少等表現(xiàn)外，主要為急性神經(jīng)系統(tǒng)受累表現(xiàn)。常發(fā)病于新生兒期至嬰兒期，進(jìn)展較快，病死率高。有迅速進(jìn)展的延髓麻痹、動眼障礙、癲癇發(fā)作、角弓反張及認(rèn)知障礙等急性神經(jīng)系統(tǒng)受損表現(xiàn)，生長發(fā)育落后，2～4歲前死亡。一些重度患者會出現(xiàn)關(guān)節(jié)攣縮。 3.Ⅲ型（慢性或亞急性神經(jīng)病變型，幼年型）早期表現(xiàn)與Ⅰ型相似，逐漸出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)受累表現(xiàn)，常發(fā)病于兒童期，病情進(jìn)展緩慢，壽命可較長?；颊叱Ｓ袆友凵窠?jīng)受侵、眼球運(yùn)動障礙，并有共濟(jì)失調(diào)、角弓反張、癲癇、肌陣攣，伴發(fā)育遲緩、智力落后。Ⅲ型可分為3種亞型，即以較快進(jìn)展的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀（眼球運(yùn)動障礙、小腦共濟(jì)失調(diào)、痙攣、肌陣攣及癡呆）及肝脾腫大為主要表現(xiàn)的Ⅲa型；以肝脾腫大及骨骼癥狀為主要表現(xiàn)而中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀較少的Ⅲb型；其他癥狀較輕，以心臟瓣膜鈣化及角膜混濁為特殊表現(xiàn)，主要出現(xiàn)在德魯茲人群的Ⅲc型。 輔助檢查 1.葡萄糖腦苷脂酶活性檢測葡萄糖腦苷脂酶活性檢測是GD診斷的金標(biāo)準(zhǔn)。當(dāng)其外周血白細(xì)胞或皮膚成纖維細(xì)胞中葡萄糖腦苷脂酶活性降低至正常值的30％以下時，即可確診GD。值得注意的是，少數(shù)患者雖然具有GD臨床表現(xiàn)，但其葡萄糖腦苷脂酶活性低于正常值低限但又高于正常低限30％時，需參考該患者血中生物學(xué)標(biāo)志物結(jié)果（殼三糖酶活性等），進(jìn)一步做基因突變檢測，從而實(shí)現(xiàn)確診。 2.骨髓形態(tài)學(xué)檢查大多數(shù)GD患者骨髓形態(tài)學(xué)檢查能發(fā)現(xiàn)特征性細(xì)胞即戈謝細(xì)胞，該細(xì)胞體積大，細(xì)胞核小，部分胞質(zhì)可見空泡。但該檢查存在假陰性及假陽性的情況。當(dāng)骨髓中查見戈謝細(xì)胞時，應(yīng)高度懷疑GD，但并不能確診GD，需在鑒別區(qū)分其他疾病的同時，進(jìn)一步做葡萄糖腦苷脂酶活性測定。 3.基因檢測目前已發(fā)現(xiàn)的葡萄糖腦苷脂酶基因突變類型有400多種，相似的表型可有多種不同基因型，而相同基因型的患者臨床表現(xiàn)、病程及治療效果也不同。葡萄糖腦苷脂酶基因的突變類型具有種族差異，并與臨床表型相關(guān)。到目前為止，已發(fā)現(xiàn)中國人GD基因突變類型約40種，以L444P為最常見的突變類型，可出現(xiàn)在有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀及無神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的GD各型患者中，其次為F213I、N188S、V375L和M416V突變類型?；蛟\斷并不能代替酶活性測定的生化診斷，但可作為診斷的補(bǔ)充依據(jù)并明確對雜合子的診斷。少數(shù)突變與患者的臨床分型具有相關(guān)性，對判斷疾病程度和預(yù)后具有指導(dǎo)作用。 ?診斷 根據(jù)肝大、脾大或有中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，骨髓檢查見有典型戈謝細(xì)胞，血清酸性磷酸酶增高，可做出初步診斷。進(jìn)一步確診應(yīng)做白細(xì)胞或皮膚成纖維細(xì)胞葡萄糖腦苷脂（glucocerebroside，GC）活性測定。值得注意的是，有時在骨髓中看到一種與戈謝細(xì)胞很相似的假戈謝細(xì)胞（pseudogaucher’s cell），它可出現(xiàn)在慢性粒細(xì)胞白血病、地中海貧血、多發(fā)性骨髓瘤、霍奇金淋巴瘤、漿細(xì)胞樣淋巴瘤及慢性髓性白血病等疾病中，它與戈謝細(xì)胞的不同點(diǎn)是胞質(zhì)中無典型的管樣結(jié)構(gòu)，鑒別診斷時可做GC酶活性測定。 基因診斷是定性檢查，且所檢測的標(biāo)本穩(wěn)定性好；而酶學(xué)分析是定量檢查，酶活性的檢測也受檢測標(biāo)本采集過程影響，所以基因診斷優(yōu)于酶學(xué)分析。需要指出的是，基因型與臨床表型之間沒有確定的聯(lián)系。通過突變型的基因分析可推測疾病的預(yù)后，如篩查L444P可確診GD，而N370S基因型患者，雖然是純合子，但預(yù)后也好，一般無神經(jīng)系統(tǒng)癥狀?；蛟\斷可用兩步PCR法。一旦先癥患兒基因型確定，其母再次妊娠時可進(jìn)行產(chǎn)前基因診斷，也可進(jìn)行患兒同胞的基因攜帶篩查。 腦電圖檢查可早期發(fā)現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)浸潤，在神經(jīng)系統(tǒng)癥狀出現(xiàn)前即有廣泛異常波型。Ⅲ型患者在未出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀前很難與Ⅰ型鑒別。通過腦電圖檢查可預(yù)測患者將來是否有可能出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。 遺傳咨詢與產(chǎn)前診斷：患者的母親再次妊娠時可取絨毛或羊水細(xì)胞經(jīng)酶活性測定做產(chǎn)前診斷，若患者的基因型已確定，也可做產(chǎn)前基因診斷。通過羊膜穿刺術(shù)或絨毛取樣診斷特定的GD等位基因，編碼葡萄糖苷酸的基因定位于人類染色體的1q21位置。 鑒別診斷 與肝脾腫大疾病的鑒別；與其他貯積病鑒別（尼曼-皮克病）；與炎癥疾病鑒別（如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎）；與血液系統(tǒng)惡性疾病鑒別（如白血病、淋巴瘤），骨病表現(xiàn)與佝僂病、維生素C缺乏等鑒別。 ?治療 過去，GD的治療以對癥治療為主，屬非特異性治療。近年來，隨著分子遺傳學(xué)及生物工程技術(shù)的發(fā)展，已研發(fā)并臨床應(yīng)用了GD的酶替代治療（ERT）。ERT特異性地補(bǔ)充患者體內(nèi)缺乏的酶，減少葡萄糖腦苷脂在體內(nèi)的貯積，為GD的特異性治療。然而，目前各種指南及共識僅推薦酶替代治療用于GD1和GD3型病人，GD2型病人酶替代治療效果差，僅行非特異性治療。 1.特異性治療應(yīng)根據(jù)患者的嚴(yán)重程度、病情進(jìn)展、合并癥的發(fā)生等情況對患者進(jìn)行疾病風(fēng)險評估，并確定患者伊米苷酶ERT治療的劑量。高風(fēng)險患者的推薦初始劑量為60U/kg，對于GD3型兒童，推薦初始劑量同樣為60U/kg，低風(fēng)險患者的初始劑量為30～45U/kg，均為每2周1次，靜脈滴注。 達(dá)到治療目標(biāo)后，應(yīng)對患者進(jìn)行持續(xù)臨床監(jiān)測。對病情穩(wěn)定者可酌情減少伊米苷酶治療劑量進(jìn)行維持治療。病情嚴(yán)重的高風(fēng)險成人患者及所有兒童患者，伊米苷酶長期維持劑量不應(yīng)＜30U/kg，每2周1次。而低風(fēng)險成人患者的長期維持劑量不應(yīng)＜20U/kg，每2周1次。 2.非特異性治療 （1）底物減少療法：即減少葡萄糖神經(jīng)酰胺的合成。目前底物減少療法藥物尚未在中國藥監(jiān)部門進(jìn)行適應(yīng)證申請或獲得審批。 （2）脾切除：目前脾切除主要在其他治療方法無法控制的、威脅生命的血小板降低合并出血風(fēng)險高的患者中施行。 （3）造血干細(xì)胞移植：在以往的臨床觀察中，造血干細(xì)胞移植對非神經(jīng)型GD有確切療效，是潛在可能治愈GD的療法，但其并發(fā)癥和病死率較高，目前尚無對比造血干細(xì)胞移植和ERT的隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)結(jié)果。 （4）骨病的支持治療：骨危象支持治療，補(bǔ)液支持、鎮(zhèn)痛和激素治療。對于骨質(zhì)疏松癥患者可用阿侖膦酸鈉和其他雙膦酸鹽治療。對于某些嚴(yán)格選擇適應(yīng)證的病例，聯(lián)合ERT和全髖置換手術(shù)可提高GD患者生活質(zhì)量。 （5）分子伴侶療法：氨溴索作為一種分子伴侶在體外試驗(yàn)被證實(shí)可增加葡萄糖腦苷脂酶活性。有研究者做了氨溴索用于治療神經(jīng)型GD的前期臨床研究，發(fā)現(xiàn)大劑量氨溴索聯(lián)合ERT有助于增加淋巴細(xì)胞葡萄糖腦苷脂酶活性，減少腦脊液葡糖鞘氨醇水平，改善了患者神經(jīng)癥狀。在一項(xiàng)包括12名非神經(jīng)型GD的前期臨床試驗(yàn)中，氨溴索單獨(dú)治療也顯示出了安全、特異療效。 （6）其他療法：基因療法，目前仍在動物實(shí)驗(yàn)、體外試驗(yàn)階段，尚未見臨床試驗(yàn)報道。 （7）其他支持治療：出血傾向，GD患者除了血小板減少，可能同時存在血小板功能和凝血因子異常，在外科手術(shù)及妊娠前需仔細(xì)評估出血風(fēng)險，對癥治療；心理需求，評估心理需求并請精神心理科醫(yī)生進(jìn)行心理支持治療。2022年01月12日
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