骨髓增生性疾病

經(jīng)典費城染色體陰性骨髓增殖性腫瘤（Ph-MPNs）包括原發(fā)性血小板增多（ET）、真性紅細胞增多（PV）和原發(fā)性骨髓纖維化（PMF)，是一組異種造血干細胞惡性克隆性疾病。骨髓纖維化(MF)和急性髓系白血?。ˋML）轉(zhuǎn)化是MPN重要的并發(fā)癥。進展為骨髓纖維化后的MPN，將會有近40%發(fā)生疾病加速進而轉(zhuǎn)化為AML，即：進展期MPN。PV、ET或PMF患者外周血或骨髓中的原始細胞占10%-19%定義為MPN加速期（MPN-AP）。外周血或骨髓中原始細胞≥20%定義為MPN急變期（MPN-BP）。從Ph-MPNs演變而來的AML與原發(fā)的AML之間存在顯著的臨床和生物學差異，因此更加難治，預后更差，中位生存僅為2.6個月。由于MPN的中位發(fā)病年齡為50-60歲，所以，這部分進展期的MPN多為大于60歲的老年患者，其接受強化了的體能條件有限。即使應用常規(guī)的化療，這些患者的中位生存也僅為3.9個月，治療相關(guān)死亡率高達35%。JAK2抑制劑蘆可替尼，是一種激酶抑制劑, 抑制Janus相關(guān)激酶(JAKs)JAK1和JAK2介導對造血和免疫功能重要的若干細胞因子和生長因子信號。蘆可替尼可以有效地改善患者的體質(zhì)性癥狀，如乏力、盜汗、脾大等癥狀。MPN患者無論是否攜帶JAK2V617F突變，都能從蘆可替尼獲得臨床意義上的益處，包括提高生存率。來自梅奧中心的研究結(jié)果說明了蘆可替尼聯(lián)合包括去甲基化治療、小劑量化療均能夠使MPN患者生存期延長，并改善生活質(zhì)量。（來源：@dzu-doodles）近年來，癌癥的免疫治療獲得了最重要科學突破的榜首。其中最重要的治療方法之一就是程序性死亡因子1(programmed death-1 receptor, PD-1)抑制劑。這種方法利用T細胞來對抗腫瘤。研究顯示，從JAK2V617F陽性骨髓增生性腫瘤(MPNs)患者分離的原代細胞中PD-L1表達較高，PD-1的抑制可以延長小鼠MPN模型的存活時間，提示PD-1抑制劑的免疫調(diào)節(jié)方法可以靶向JAK2V617F陽性MPN。在美國MD安德森癌癥中心開展的PD-1抑制劑聯(lián)合去甲基化藥物阿扎胞苷治療AML的臨床試驗中，復發(fā)難治的AML患者中，與單用阿扎胞苷的患者相比，接受PD-1抑制劑和阿扎胞苷聯(lián)合用藥的患者其ORR可達66%，OS明顯增加。這一結(jié)果提示，PD-1抑制劑聯(lián)合去甲基化藥物可能成為難治、高危AML的新的治療手段并可能推廣到進展期的MPN。造血干細胞移植之臍血移植造血干細胞移植是治愈進展期MPN的唯一方法，但是，對于高齡的進展期MPN，同胞患者異基因造血干細胞移植的供者寥寥無幾。老年的進展期MPN患者基本沒有體能承受半相合異基因造血干細胞移植。臍血移植作為造血干細胞移植的方法之一，有其獨特的優(yōu)勢：該方法具有較高GVL效應，較低的移植后原發(fā)病復發(fā)率，較低的GVHD發(fā)生率。合理應用臍血移植，可以提高移植后患者生存質(zhì)量，使治愈惡性血液病成為可能。研究顯示，臍血輸注用于治療AML，其OS為69.7%，持續(xù)CR率為63.3%。臍血移植是對這部分患者的不二之選。自2018年起，天津醫(yī)科大學第二醫(yī)院已經(jīng)陸續(xù)開展了上述多項對于進展期難治的MPN患者的治療方案。其中蘆可替尼聯(lián)合地西他濱、PD1抑制劑為基礎(chǔ)的方案治療進展期的MPN，中位生存時間大于18個月，較國外資料明顯延長。2020開始，我們中心對這部分進展期MPN患者，在取得一定程度的緩解后，進行了橋接臍血微移植，結(jié)果非常驚人，取得了意想不到的好療效，緩解率高達70%以上，造血恢復時間明顯縮短。尤其在二重腫瘤的患者中，取得了較好的成就。目前正在進行多中心臨床研究。這些治療方的應用，給進展期MPN帶來了新生的曙光，可能成為MPN-AP/BP患者更加有前景的治療手段?？傊呀?jīng)發(fā)生AML轉(zhuǎn)化的進展期、老年MPN患者，是髓系腫瘤治療，最大的國際性難點。診斷早期對患者進行形態(tài)學、免疫學、遺傳學、分子生物學和二代測序，確定危險分組。對高危組患者及早采取蘆可替尼等積極治療。規(guī)范地，定期監(jiān)測疾病變化，以進行適當?shù)募膊∵M展風險評估。對于已經(jīng)發(fā)生AML轉(zhuǎn)化的進展期MPN患者，采取個體化的合理治療，是延長這部分MPN患者生存的重中之重！天津醫(yī)科大學第二醫(yī)院血液科地址：天津市河西區(qū)平江道23號住院部：天津醫(yī)科大學第二醫(yī)院B座6樓門診：天津醫(yī)科大學第二醫(yī)門診樓2樓第四診區(qū)2314診室聯(lián)系方式：022-88329639

骨髓增殖性腫瘤（myeloproliferative neoplasms，MPN）是一組骨髓髓系細胞惡性增殖所導致的造血系統(tǒng)疾病。分為BCR-ABL陽性的MPN和BCR-ABL陰性的MPN。BCR-ABL陽性的MPN就是慢性髓性白血病，BCR-ABL陰性的MPN有真性紅細胞增多癥（PV）、原發(fā)性血小板增多癥（ET）、原發(fā)性骨髓纖維化（PMF）、慢性中性粒細胞白血病、慢性嗜酸粒細胞白血病和骨髓增殖性腫瘤不能分類型，前三種是經(jīng)典的BCR-ABL陰性的MPN。這組疾病主要表現(xiàn)為一種或多種血細胞質(zhì)和量的異常，并伴有肝、脾或淋巴結(jié)的腫大。一、慢性髓性白血?。–ML）慢性髓性白血病（CML）簡稱慢粒，占成人白血病的15%，全球年發(fā)病率為1.6~2/10萬人，國內(nèi)流行病學調(diào)查顯示年發(fā)病率為0.36~0.55/10萬人。疾病分為慢性期、加速期和急變期。慢性期患者起病緩慢，可無自覺癥狀，多于健康體檢時發(fā)現(xiàn)血象異?；蚱⒋蠖驮\。典型病例可有明顯乏力、低熱、多汗或盜汗、體重減輕等代謝亢進表現(xiàn)，以及由于脾大導致左上腹墜脹或疼痛癥狀。典型的臨床表現(xiàn)合并Ph染色體和（或）BCR-ABL融合基因陽性即可確定診斷。分子靶向治療藥物酪氨酸激酶抑制劑TKI包括一代的伊馬替尼、二代的尼洛替尼、達沙替尼等治療慢性期患者療效好，使得慢性期慢粒成為藥物可控的“慢性病”，加速期患者在用TKI后需要考慮異基因造血干細胞移植，急變期患者在用TKI或化療達到緩解后要盡早進行異基因造血干細胞移植。對TKI耐藥的患者也可選擇干細胞移植。二、真性紅細胞增多癥（PV）真性紅細胞增多癥（PV），簡稱真紅，是一種以克隆性紅細胞異常增生為主的骨髓增殖性腫瘤。其年發(fā)病率為0.4~2.8 /10萬，患者的中位生存期約14年。PV患者可出現(xiàn)以下臨床癥狀：①神經(jīng)系統(tǒng)癥狀：頭痛最常見，可伴眩暈、疲乏、肢端麻木與刺痛、多汗等；②多血質(zhì)表現(xiàn)：皮膚紫紅，尤以面頰、唇、舌、耳、鼻尖和四肢末端為甚；③血栓形成、栓塞和出血：常見發(fā)生血栓和栓塞的部位有腦、周圍血管、冠狀動脈、門靜脈、腸系膜、下腔靜脈、脾、肺靜脈等，出血可見于少數(shù)患者；④消化道癥狀、肝脾腫大等其他癥狀。90~95%的患者可檢測到JAK2 V617F基因突變。目前PV的主要治療措施有靜脈放血、低劑量阿司匹林以及降細胞治療，每10年有10%左右的PV患者轉(zhuǎn)化為骨髓纖維化，可用JAK抑制劑等治療。三、原發(fā)性血小板增多癥（ET）原發(fā)性血小板增多癥（ET）是以巨核細胞增生為主的骨髓增殖性腫瘤，年發(fā)病率為1~2.5萬/10萬人，多見于50歲以上中老年人。每10年有4%的ET患者向骨髓纖維化轉(zhuǎn)化。疾病起病隱匿，有疲勞、乏力等非特異性癥狀，可出現(xiàn)出血，見于胃腸道、鼻、牙齦、皮膚等，也可出現(xiàn)血栓和栓塞，見于肢體、肺、腦、腎、脾、腸系膜等，有脾大等癥狀?？蓹z測到JAK2、CALR或MPL等基因突變。ET的主要治療目標是預防和治療血栓合并癥，依據(jù)患者血栓風險分組來制定治療方法。低?；颊呤侵改挲g<40歲，無心血管疾病危險因素的患者，心血管疾病危險因素包括：高血壓、糖尿病、吸煙、高膽固醇血癥和肥胖等，低?；颊邿o需治療或用小劑量阿司匹林治療；中危是指年齡40~60歲、無心血管疾病危險因素的患者，可用小劑量阿司匹林治療；高?；颊吣挲g>60歲，有血栓癥既往史，血小板>1500×109/L，和（或）有心血管疾病危險因素，除了小劑量阿司匹林治療，還需要給予降細胞治療。通常血小板計數(shù)應控制在<600×109/L，理想目標值為400×109/L。四、原發(fā)性骨髓纖維化（PMF）原發(fā)性骨髓纖維化（PMF），簡稱”骨纖“或“髓纖”，是一種以骨髓中出現(xiàn)膠原纖維和網(wǎng)狀纖維等特征的骨髓增殖性腫瘤。由于骨髓造血干細胞JAK/STAT信號通路失調(diào)導致細胞分化增殖異常，骨髓中出現(xiàn)膠原纖維和網(wǎng)狀纖維，骨髓逐漸喪失造血機能，從而引起貧血或血細胞異常、脾臟腫大，以及其他相關(guān)的全身體質(zhì)性癥狀，并導致患者生存期縮短。臨床表現(xiàn)為巨脾，外周血可見幼粒、幼紅細胞及淚滴狀紅細胞，骨髓常干抽，活檢證實骨髓纖維組織增生，在脾、肝、淋巴結(jié)等部位有髓外造血。約50%的患者中可檢測到JAK2 V617F基因突變，在JAK2 V617F陰性的患者中，70%可檢測到CALR基因突變。短期治療目標是緩解癥狀及體征，改善生活質(zhì)量。長期治療目標是延長患者生存，改善、逆轉(zhuǎn)骨髓纖維化，甚至治愈。治愈僅可通過異基因造血干細胞移植治療來實現(xiàn)。主要的藥物治療包括口服羥基脲等降低細胞負荷，輸注紅細胞和注射促紅細胞生成素、口服雄激素和免疫調(diào)節(jié)劑等改善貧血，JAK抑制劑蘆可替尼治療脾大及改善全身體質(zhì)性癥狀等。

經(jīng)典的骨髓增殖性腫瘤（MPN）主要包括真性紅細胞增多癥（PV）、原發(fā)性血小板增多癥（ET）和骨髓纖維化（PMF）。血栓栓塞是骨髓增殖性腫瘤的重要疾病進展之一，國際研究顯示骨髓增殖性腫瘤患者具有較高的血栓栓塞發(fā)生率，PV、ET、PMF患者血栓發(fā)生率分別為28.6%、20.7%、9.5%；國內(nèi)研究顯示骨髓增殖性腫瘤患者血栓發(fā)生率更高，PV、ET、PMF患者血栓發(fā)生率分別為47.2%、42.1%、28.2%。血栓栓塞相關(guān)致死率占MPN 總死亡率的35%~70%，是影響 MPN 患者無事件生存及總生存的最重要危險因素。面對如此高的血栓發(fā)生率，我們應該如何進行血栓的預防呢？一、 了解血栓好發(fā)部位，定期排查MPN患者動脈血栓主要包括腦梗死、心梗、脾梗死等，靜脈血栓主要包括肺栓塞、內(nèi)臟靜脈血栓、下肢深靜脈血栓及腦靜脈竇血栓等，因此，定期復查頭顱CT、胸部CT、腹部CT、心電圖、心肌酶、下肢動靜脈彩超等檢查有助于排除上述血栓栓塞的發(fā)生。二、 了解影響血栓栓塞的危險因素，管理自身危險因素年齡和血栓栓塞史是影響MPN患者血栓栓塞的共同危險因素，因此，既往發(fā)生血栓栓塞患者應在醫(yī)生專業(yè)指導下口服抗血小板或抗凝藥物治療，預防血栓栓塞。除此之外，心血管危險因素（高血壓、高血脂、糖尿病、吸煙）、JAK2V617F高負荷、細胞炎癥因子升高（如CRP）、伴隨基因突變（如ASXL1）等也是影響MPN患者血栓栓塞的危險因素，控制好血壓、血脂、血糖，戒煙，動態(tài)監(jiān)測JAK2V617F負荷、細胞炎癥因子水平，檢測二代測序，監(jiān)測伴隨突變情況等至關(guān)重要，有助于預防血栓栓塞的發(fā)生。三、 規(guī)范化、個體化治療，預防血栓栓塞不同MPN患者治療不同，需根據(jù)不同患者危險分組的不同，選擇適合的治療方案。對于真性紅細胞增多癥患者來說，控制紅細胞壓積HCT≥45%患者血栓發(fā)生率是HCT<45%的3.9倍，因此，不管采用什么治療方法，均應控制HCT<45%。研究顯示，應用阿司匹林治療可有效降低PV患者血栓栓塞的發(fā)生率。根據(jù)患者年齡及有無血栓栓塞史分為低危組和高危組，NCCN指南推薦低危組應用放血及阿司匹林治療，高危組推薦一線應用長效干擾素、普通干擾素、羥基脲等降細胞治療，配合放血及阿司匹林治療，控制紅細胞壓積水平，預防疾病進展，并建議3-6個月評估患者治療反應及疾病進展情況。四、 定期復查，監(jiān)測血栓栓塞危險因素國際指南推薦MPN患者每3-6個月復查，評估治療反應及疾病進展情況，因此，建議MPN患者每3-6個月復查。那么主要復查哪些指標呢？主要根據(jù)影響血栓栓塞的危險因素進行復查，主要包括血常規(guī)（紅細胞壓積）、心血管危險因素相關(guān)指標（血脂、血糖、血壓等）、肝腎功能、影像學檢查（頭顱CT、胸部CT、腹部B超、雙下肢動靜脈彩超等）、骨髓檢查、JAK2V617F負荷、細胞炎癥因子水平、二代測序等。 對于MPN患者來說，預防血栓栓塞，延緩疾病進展是至關(guān)重要的，只有規(guī)律治療、定期復查監(jiān)測相應指標，才能避免危險因素誘發(fā)導致病情進展，延長生存時間！

骨髓增殖性疾病是由于骨髓增殖太旺盛導致的，它是有基因突變引起來的，涉及的致病基因包括JAK2， MPL和CALR，骨髓增殖性疾病它以前有好多的稱呼，以前叫慢性骨髓增殖性疾病加CMPD，又叫MPN骨髓增殖性腫瘤，其實叫腫瘤就是因為它有基因突變，大家不要一聽腫瘤就害怕。從這些名稱上來看呢，我們都知道這個疾病經(jīng)歷了好多的認識。但終歸來說它是一個慢性的疾病，慢性骨髓增殖性疾病或者腫瘤，那這些疾病包括什么呢？包括真性紅細胞增多癥，原發(fā)性血小板增多癥，原發(fā)性骨髓纖維化。這是三個經(jīng)典的MPN。與骨髓增殖性的疾病相對應的就是骨髓衰竭性疾病，造血衰竭的疾病，比如說再生障礙性貧血，骨髓增生異常綜合癥mds。 CMPD的臨床表現(xiàn)主要是什么呢？ 它主要表現(xiàn)的就是骨髓增殖，一系兩系或者三系增生，導致外周血中紅細胞和/活血小板，白細胞的增多。所以說有骨髓本身增殖的問題造成的這種血細胞增多，我們往往會稱之為是真性或者是原發(fā)性，與這種情況相對應的就是繼發(fā)性，繼發(fā)于其他原因，我們說這種是繼發(fā)性血小板增多，繼發(fā)性紅細胞增多，以及反應性白細胞增高。 如果細胞高了會有什么危害呢？ 紅細胞如果增高了的話，它會影響到我們血液的流動，增加血液粘滯度，會表現(xiàn)為頭暈，頭痛，還有一些病人會表現(xiàn)為高血壓，這種情況吃降壓藥的效果并不好。血小板板增高的話往往有兩方面的危害，一方面可以導致血栓的形成，因為我們知道血小板是參與止血的，如果血小板太高了，它會導致血栓。另一方面血小板增高也會導致出血。原發(fā)性血小板增高，這個增高的血小板，其實它是有功能的缺陷的，它不是正常的血小板，所以也可導致出血。那白細胞增高呢，一般這種病人的白細胞不會特別高，你比如說它不像慢性粒細胞白血病，慢性白血病他的白細胞會達到三四百，而MPN的白細胞通常就是10或者20這樣子。白細胞增高一般來說不會有太多的一些癥狀。 所以說今天講的這個疾病，不管是叫骨髓增殖性疾病MPD，骨髓增殖性腫瘤MPN還是CMPD慢性骨髓增殖性疾病。如果血常規(guī)有問題，尤其是表現(xiàn)為血細胞增高，就要考慮到這些疾病。從名字上可以看出這些疾病的發(fā)展是緩慢的，所以才叫慢性病。之所以叫腫瘤，是因為它有基因突變，這些疾病的預后怎么樣呢？一般來說原發(fā)性小板增多癥要好于真性紅細胞增多癥，也好于原發(fā)性骨髓纖維化。這些疾病最終的一個結(jié)局，就是轉(zhuǎn)化為骨髓纖維化或者是急性白血病。一旦診斷這種疾病呢，接下來就是治療，治療的目的主要是把細胞控制在一個相對安全的水平，防止并發(fā)癥的發(fā)生，目前這種疾病還不能治愈，但可以像慢性病一樣去控制。

骨髓增生異常綜合征(MDS) 是一種起源于造血干細胞的惡性疾病，常見于中老年人。臨床上常見癥狀有：慢性進行性貧血，如面色蒼白、乏力、活動后心悸、氣短，老年人貧血常使原有的慢性心、肺疾病加重；中性粒細胞功能減低，表現(xiàn)為反復發(fā)生的感染及發(fā)熱；嚴重的血小板降低可致皮膚淤斑、鼻出血、牙齦出血及內(nèi)臟出血。診斷為MDS的患者要遵從?？漆t(yī)生的建議，積極配合治療。當然，個人生活習慣上也要有所注意。注意日常飲食應該說沒有什么食物是MDS患者不能食用的，但要注意幾個原則：新鮮，清潔溫涼軟食，避免腌制及刺激食品，水果能去皮最佳，避免反季節(jié)水果。加強營養(yǎng)，配合飲食療法，對提高機體抗病能力、保證各種治療順利進行、提高病人的生存質(zhì)量，具有重要意義。常用的營養(yǎng)食品有各種瘦肉類（如牛、羊、豬、兔、雞、鴨）、魚類、參類、蛋奶類、谷類、豆制品等，均含有豐富的營養(yǎng)物質(zhì)。在烹調(diào)加工制作中，應注意易于消化吸收又少破壞營養(yǎng)成分。進食量不易過飽，咀嚼要細。果品及蔬菜也應有所調(diào)配，如蘆筍、香菇、獼猴桃等還具有一定抗癌作用。對于經(jīng)常輸血的病友可伴有鐵過載，貧血不是由于缺鐵引起的，應避免進食過量的含鐵豐富的食物，如動物內(nèi)臟等。若結(jié)合中醫(yī)治療，請聽從中醫(yī)師主張的飲食忌口，化療期間不主張中醫(yī)治療，化療后可中醫(yī)調(diào)理。養(yǎng)成良好的個人衛(wèi)生習慣平時避免接觸有毒、有害化學物質(zhì)及放射性物質(zhì)，警惕染發(fā)劑、殺蟲劑對人體的損害；保持房間清潔，避免接觸感冒人群，少到或不到公共場所；堅持飯后、睡前漱口，軟毛牙刷刷牙，保持大便通暢，便后保持肛門清潔；注意個人衛(wèi)生，勤剪指甲，勤洗雙手，不要用力擤鼻涕。病人常因發(fā)熱、出汗，皮脂腺豐富處易并發(fā)癤腫，故應勤洗澡、勤換內(nèi)衣、 勤理發(fā)、剃胡須。長期臥床病人，按時翻身，以防褥瘡發(fā)生。保持樂觀的情緒臨床統(tǒng)計數(shù)字顯示：90%以上的腫瘤患者均與精神、情緒有直接或間接的關(guān)系。所以，患者平時要注意生活規(guī)律，保持心情舒暢，擁有一個好的情緒。好心情對治療任何疾病都是十分有利的。病友及家屬要保持樂觀向上的精神，保持平和的心態(tài)，避免不良的精神刺激帶來更多的精神負擔而影響日常生活。學會管理自己的情緒，適時調(diào)節(jié)心理狀態(tài)，不但可以調(diào)節(jié)機體免疫能力、減輕癥狀、提高生活質(zhì)量，還能對治療起積極的作用。家人與朋友的支持也必不可少。患者有情緒壓抑時，要學會傾訴，家人及朋友要盡力陪伴，耐心傾聽，保持樂觀，積極鼓勵。本文系佟紅艷醫(yī)生授權(quán)好大夫在線（btabogados.com）發(fā)布，未經(jīng)授權(quán)請勿轉(zhuǎn)載。

患者：病情描述（發(fā)病時間、主要癥狀、就診醫(yī)院等）： 有十多年了，今年兩次血栓，大夫說可能是增殖性骨髓腫瘤。 一直在治療，有好轉(zhuǎn)。 問；怎樣治。費用多少？北京東直門醫(yī)院血液腫瘤科李冬云：骨髓增殖性腫瘤(myeloproliferative,MPN)是一組起源于造血干細胞，骨髓一系或多系（如粒細胞系統(tǒng)、紅細胞系統(tǒng)、巨核細胞系統(tǒng)和肥大細胞）過度增殖為特征的疾病，WHO2008年修訂的慢性髓性腫瘤中， 1、將“骨髓增殖性疾病（MPD）改為骨髓增殖性腫瘤（MPN）; 2、將JAK2基因突變作為PV、ET和PMF的一條診斷標準；3、ET診斷血小板計數(shù)降低為≥450×109/L。WHO2008骨髓增殖性腫瘤（MPN）包括九種疾?。?1)慢性髓性白血病（CML） BCR-ABL陽性； (2)真性紅細胞增多癥（PV）；(3) 原發(fā)性血小板增多癥（ET）；(4)原發(fā)性骨髓纖維化（PMF）；(5)慢性中性粒細胞白血病（CNL）；(6)慢性嗜酸細胞性白血病-沒有另外分類（CEL，NOS）；(7)高嗜酸細胞綜合癥；(8) 肥大細胞?。∕C）；(9)骨髓增殖性腫瘤，不能分型 （MPN,U）。一般MPN所指為真性紅細胞增多癥（PV）、原發(fā)性血小板增多癥（ET）和原發(fā)性骨髓纖維化（MF）。各種疾病之間可互相轉(zhuǎn)化或合并存在，由于患者血細胞過度增殖，可導致血液淤滯、粘稠度增加，成為各種心腦血管疾病的高危因素。PV,ET的早期危險因素是血栓栓塞性疾病，主要是心肌梗死和腦梗塞，其次是出血和間歇性跛行；晚期危險因素大多是骨髓纖維化所造成的嚴重貧血和心力衰竭、出血和反復感染而導致的死亡，部分患者最終轉(zhuǎn)化為急性白血病。目前MPN尚缺乏有效的治療方法，即沒有根治或治愈的方法及手段，治療的目的是緩解病情、改善生活質(zhì)量和延長生存期。希望一是降低血栓并發(fā)癥的危險，二是防止向骨髓纖維化和急性白血病進展。常用藥物有：沙利度胺、干擾素、羥基脲、雄性激素等，但療效往往不盡人意。配合中醫(yī)藥治療可以通過活血化瘀，改善全身癥狀，防止血栓形成，控制血象，減少西藥用量，減少輸血，延緩骨髓纖維化進程，從而延長患者生存期，提高患者生活質(zhì)量。

四川省中醫(yī)醫(yī)院/成都中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院血液科 真性紅細胞增多癥、原發(fā)性血小板增多癥、慢性粒細胞白血病和骨髓纖維化等均為骨髓增殖性疾病。由于其彼此間可相互轉(zhuǎn)化，某些患者最終可以發(fā)展為急性粒細胞性白血病，故亦可以看成同一疾病的不同階段。 骨髓增殖性疾病共具起病隱蔽、進展緩慢、病程漫長之特點，臨床均以瘀血、毒熱、正虛為特征，大多認為屬中醫(yī)瘀血、癥積、毒熱、血勞范疇，其病因、病機、發(fā)展、轉(zhuǎn)歸及治則、用藥均具共性。 一、病因病機： 該增殖性疾病的主要致病因素為毒邪。毒邪感人有先后天之分。先天之毒即胎毒，為母體之毒通過胎血循環(huán)傳致胎兒，潛伏體內(nèi)。后天之毒即外毒，分為三種： ①六淫化毒，即六淫之邪盛極，化為毒邪侵傷機體； ②毒氣 ，指一些特殊致病物質(zhì) ，如電離輻射、化學物質(zhì)等，其性質(zhì)暴烈、傷人至深；③藥毒，指藥物所含的毒性物質(zhì)，若誤服、過服、久服或服法不當，藥毒通過口鼻粘膜、胃腸、皮膚等不同途徑侵入機體，損傷臟腑經(jīng)脈。機體染毒之后發(fā)病與否及潛伏期長短與正氣 (免疫功能) 強弱有關(guān)，若毒邪暴烈 ，正氣難以抵御 ，多感而即發(fā)；若毒邪不盛 ，則潛伏體內(nèi) ，一旦正虛或復受外毒侵襲 ，伏毒泛溢 ，繼而發(fā)病。 骨髓增殖性疾病之病因、病機，中醫(yī)認為離不開毒、瘀、虛三方面。毒是致病主因，毒之為患 ，其勢猛烈 ，染病之后 ，直中骨髓 ，病情發(fā)展難以控制； 其毒無處不及 ，侵害臟腑經(jīng)脈、耗傷氣血 ，預后不良。而瘀是因虛染毒、毒傷髓血、氣滯而成 ，是病程中因毒致實、致虛的一種病理產(chǎn)物，是毒之微盛及正之虛實的一個標志 ，是髓病顯現(xiàn)于外的體征之一 ，瘀深、瘀重、毒瘀互結(jié)則示病情進展、病情惡化。虛是發(fā)病及病情進展之根本 ，病初中期 ，耗傷陰精氣血，其虛重在腎與肝； 病終末期 ，陰損及陽、陰竭陽脫致死亡。 二、臨床表現(xiàn) 骨髓增殖性疾病臨床表現(xiàn)，根據(jù)病因病機，一般以毒、瘀、虛三方面為主。 1、毒：導致骨髓增殖性疾病之毒常為陽毒 ，其性火熱 ，可侵血犯肝擾血，致肝經(jīng)熱熾、心火亢盛而見頭暈而脹 ，頭痛如裂、耳鳴目赤、心煩易怒、少寐多夢 ，尿赤便秘 ，鼻齒肌衄、舌紅脈數(shù)。結(jié)合西醫(yī)檢查: 骨髓增生明顯活躍 ，以某一系統(tǒng)增生尤著 ，血象示該系細胞計數(shù)明顯高于正常 ，其它系細胞亦見增生或受抑 ，尚可見到粒、紅兩系各階段的幼稚細胞。此乃中醫(yī)毒邪犯髓擾血之象。 2、瘀：骨髓增殖性疾病血瘀深重無處不及 ，以脅下癥積最突出，堅硬疼痛； 尚有皮膚粘膜紫暗、皮下瘀點瘀斑、鼻衄齒衄、舌暗脈澀。瘀阻腦脈 ，可見中風不仁； 瘀阻心脈 ，可見胸痹心痛； 瘀阻經(jīng)脈可見脈痹水腫； 瘀及手足 ，指趾青紫灼痛，甚則壞疽等。 3、虛：因個體差異及病程階段不一 ，氣血陰陽虛損各有側(cè)重，但腎虛是本 ，腎陰不足又是虛之關(guān)鍵。病初、中期患者分別見腎陰虛、脾氣虛、心肝血虛諸證 ，病至終末期 ，諸虛及陽、虛陽外脫 ，四肢厥冷 ，冷汗淋漓 ，脈微欲絕。結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學骨髓中因惡性細胞增生抑制正常細胞生長，血象亦見相應異常。 具體各病其臨床表現(xiàn)各有不同 ，真性紅細胞增多癥以血瘀為重，心肝熱熾； 原發(fā)性血小板增多癥亦血瘀明顯，病多損于經(jīng)脈 ，以脈絡(luò)瘀阻多見；慢性粒細胞白血病則以毒邪為甚 ，毒熱夾瘀； 骨髓纖維化 (慢性型) 正虛突出、虛瘀互見。 三、治療原則： 解毒、扶正、活血三大原則必不可少，貫穿整個治療過程的始終。 1、解毒： 即清瀉毒熱，為治療毒熱之主因之法，可阻止病情的進展及惡變的發(fā)生。在疾病惡變前期及惡變后，此法當重用。常用藥物為兩大類： ①清熱涼血解毒 適用于內(nèi)外熱熾并兼見血象異常的患者 ，如羚羊粉、人工牛黃粉、赤芍、丹皮、黃連、黃芩、黃柏、梔子、青黛或配合六神丸等； ②抗癌解毒，多用于血象異常而臨床熱象不著者，如白花蛇舌草、半枝蓮、龍葵、蛇莓、蟾酥、卷柏等。 2、扶正：扶補正氣 ，提高機體免疫功能以抗毒去邪 ，抑制病態(tài)細胞惡性增殖，改善患者生存質(zhì)量。在疾病相對穩(wěn)定階段及聯(lián)合化療致骨髓明顯受抑時重用本法。扶正重點在滋腎填精 ，常用藥物如二地、山萸肉、女貞子、旱蓮草、桑椹子、元參、石斛等；適時尚可益氣養(yǎng)血 ，選用黃芪、太子參、西洋參、白術(shù)、當歸、白芍、雞血藤、兔絲子、枸杞子等。 3、活血：目的主要有三個方面：一可消除髓血瘀滯、通暢血脈，有助于解毒扶正藥力的發(fā)揮；二可防毒瘀再結(jié)而致病勢發(fā)展；三可預防疾病后期向骨髓纖維化轉(zhuǎn)化。活血可用于疾病任何階段 ，瘀象輕微時適量選加活血之品，如丹參、紅花、桃仁、赤芍等； 若瘀象顯著及因瘀而反復出現(xiàn)并發(fā)癥如中風、胸痹、脈痹等時 ，可酌情加大活血藥量甚或破血，如選用三棱、莪術(shù)、姜黃等?；钛敺篮膫龤猓枧浜弦鏆馑幫?；瘀甚難消之時，必有瘀毒互結(jié)，當化瘀解毒并用。 以上三種治療方法因疾病各異、階段不同各有側(cè)重。真性紅細胞增多癥瘀象突出 ，心肝熱熾，治療重在破血逐瘀、瀉肝清心涼血，常用血府逐瘀湯合龍膽瀉肝湯加減，常加用水蛭、土蟲 ，并送服牛黃清心丸； 瘀毒互結(jié)病進時 ，加用卷柏、連翹、黃柏等解毒之品。原發(fā)性血小板增多癥亦血瘀明顯 ，出血著時 ，急則治標 ，審因辨治；瘀象明顯 ，重在化瘀益氣、配合滋補腎陰 ，常用補陽還五湯合二至丸加水蛭、牛膝、元參、石斛； 病情反復 ，血小板計數(shù)上升時 ，宜破血清熱解毒 ，少佐扶正。慢性粒細胞白血病以毒甚為主 ，毒熱夾瘀、真陰耗損 ，解毒為首法。慢性期宜滋陰益氣、解毒化瘀散結(jié)；加速期當清熱解毒、滋陰益氣、化瘀止痛； 急變期應清熱抗癌、解毒涼血、兼顧正氣。骨髓纖維化正虛突出 ，癥積明顯 ，治療首當扶正 ，輔以化瘀消癥，配合解毒 ，扶正以健脾益氣、滋腎溫陽為主 ，解毒則以抗癌藥配合六神丸治療。

1. 什么是骨髓增殖性疾??？主要有哪幾種？ 骨髓增殖性疾病(MPD)是某一系或多系骨髓細胞不斷地異常增殖所引起的一組疾病統(tǒng)稱，而不是一個獨立的疾病。臨床見有一種或多種血細胞質(zhì)和量的異常，脾腫大、出血傾向以及血栓形成。本組疾病原因未明，多見于中老年人。這些疾病的流行病學人群的發(fā)病率約為每年6~9/10萬。本組疾病臨床上根據(jù)增生為主細胞系列的不同分為：真性紅細胞增多癥（PV）、原發(fā)性血小板增多癥（ET）、慢性特發(fā)性骨髓纖維化（CIMF）、慢性粒細胞白血?。–ML）、慢性嗜酸性粒細胞白血?。–EL）/高嗜酸性粒細胞綜合征（HES）、系統(tǒng)性肥大細胞增多癥（SM），慢性中性粒細胞白血病（CNL），和8P11骨髓增殖綜合征（MPS）等。2. 骨髓增殖性疾?。∕PD）患者檢測JAK2基因有何意義？MPD患者中JAK2基因（V617F）突變發(fā)生率非常高，約80%的PV，以及50%的ET和IMF患者含有該突變。JAK2蛋白是一種細胞質(zhì)酪氨酸蛋白激酶，促進細胞內(nèi)信號的級聯(lián)放大。JAK2基因發(fā)生V617F突變后，使JAK2蛋白持續(xù)磷酸化和活化，被認為增加了紅細胞生成素的敏感性，以及不依賴紅細胞生成素的髓系造血干細胞的存活，進而導致不受控制的細胞增殖。JAK2基因V617F突變檢測是MPD可靠的鑒別診斷方法，將MPD與其它先天性或獲得性紅細胞增多癥，原因不明血小板增加，起源不明的骨髓纖維化等疾病區(qū)別開。JAK2基因V617F突變水平變異較大，有報道JAK2基因突變水平與疾病的癥狀和預后存在一定相關(guān)性。3. 真性紅細胞增多癥的有哪些臨床癥狀與體征？ （1）一般癥狀：發(fā)作隱潛，癥狀多變，有時可無明顯自覺癥狀，僅于體檢時才被發(fā)現(xiàn)，或疲乏無力，頭暈，眩暈。 （2）多血癥狀：如頭痛，頭脹，眼花，耳鳴和手足發(fā)麻。半數(shù)可伴高血壓，少數(shù)可有靜脈栓塞和腦出血。 （3）出血癥狀：皮膚瘀斑，鼻衄和齒衄出血較常見，還有顱內(nèi)，子宮，腸道出血及創(chuàng)傷，術(shù)后大出血等。除以上癥狀外，常兼有肢端動脈痙攣及腸胃道癥狀如腹脹、噯氣、便秘或汗出增多，體重減輕等癥狀。 （4）肝脾腫大：約75%患者有輕至中度脾腫大，質(zhì)較硬；1/3~1/2有肝腫大。 （5）皮膚粘膜呈暗紅色，以口唇、鼻尖、耳垂、手掌和眼結(jié)膜最為明顯，外觀如酒醉狀。4.真性紅細胞增多癥應如何進行中醫(yī)治療？ 本病早期或不愿用西藥者，可選擇單用中醫(yī)藥治療。中期可配合化療增效減毒。晚期化療藥療效不好，全身情況差，中藥可選以扶正、增強免疫、改善機體一般狀況，以求延長生存期或提高生存質(zhì)量。由于本病的基本病理改變?yōu)轲鲅獌?nèi)停，故宜以活血化瘀為基本治則，且應貫穿于疾病的始終。若兼見肝膽火盛者，應配合清肝瀉火之法；兼氣滯者宜配合行氣止痛；兼熱入營血者，宜配合清熱涼血之法；兼肝脾腫大、堅硬著，則直配合軟堅散結(jié)之法；若出現(xiàn)中風、胸痹等又應按各自主癥進行辯治；晚期患者屬正虛邪實之證者，則應采用攻補兼施之法。5.什么是原發(fā)性血小板增多癥？原發(fā)性血小板增多癥是一種原因不明的以巨核細胞異常增生伴血小板持續(xù)增多為主的出血血栓性疾病，好發(fā)于老年人，男女比率相近，其臨床特征為血小板持續(xù)增多，高于1000×109／L，有自發(fā)出血傾向，血栓形成，半數(shù)以上患者可有脾臟腫大。本病與慢性粒細胞白血病，真性紅細胞增多癥及骨髓纖維化關(guān)系密切，常合稱為“骨髓增殖性疾病”，它們可以互相轉(zhuǎn)化，亦可合并發(fā)生。其血液學特點為血小板質(zhì)與量的改變，骨髓中巨核細胞增生，多數(shù)患者有脾臟腫大及白細胞增多。6.原發(fā)性血小板增多癥患者如何選擇治療方法？盡管大多數(shù)專家認為當病人血小板計數(shù)超過1000×109／L和存在出血或栓塞并發(fā)癥時要給予治療，然而原發(fā)性血小板增多癥治療的適應證尚不大明確。骨髓抑制療法包括羥基脲（每天劑量為10~15mg/kg，每周一定要檢查血細胞數(shù)，劑量可參照前面治療真性紅細胞增多癥的規(guī)定進行調(diào)整），32磷亦已成功地用于對原發(fā)性血小板增多癥的治療(劑量為2.7mCi/m２靜脈注射，但總量可達到但不超過7mCi。治療的目的在于使血小板數(shù)＜600000/μl,而無明顯臨床毒性或抑制其他骨髓成分的現(xiàn)象。無論是羥基脲，還是32磷,顯效期都相當長，需要2~6周。因而當急需立即降低血小板數(shù)時(例如嚴重出血或栓塞或急癥手術(shù)前)可應用血小板單采(置換)法處理。小劑量阿司匹林(即80mg/d口服)是常用作抗血小板的藥物，可防止血栓形成，但其效果不如減少血小板數(shù)量的療效。最近幾年有人提出用α-干擾素治療原發(fā)性血小板增多癥，它可對巨核細胞生成抑制及血小板生存期縮短，可用于維持治療以控制血小板數(shù)。7.如何早期發(fā)現(xiàn)骨髓纖維化？其診斷標準是什么？典型的骨髓纖維化病例在診斷上并不困難。但針對臨床上骨髓纖維化早期，起病隱匿，癥狀不典型，尤其是白細胞不增高，脾臟腫大不明顯者，由于此為少見的疾病，一般醫(yī)院缺乏實驗室檢查條件，且醫(yī)師也缺乏較多的經(jīng)驗，此時對本病要作出明確的診斷就成了難題，如何盡快給予明確診斷，我們認為為應強調(diào)對該病的認識，熟悉該病的診斷要點，只要臨床提示多次骨穿干抽或稀釋，且骨質(zhì)堅硬者，應注意該病的可能性，要及時常規(guī)行骨髓活檢，以免延誤診斷、耽誤治療，造成不良后果。國內(nèi)原發(fā)性骨髓纖維化的參考診斷標準如下：（1）脾明顯腫大。（2）外周血象出現(xiàn)幼稚粒細胞和/或有核紅細胞，有數(shù)量不一的淚滴狀紅細胞，病程中可有紅細胞。白細胞及血小板的增多或減少。（3）骨髓穿刺多次“干抽”或呈“增生低下”。（4）肝、脾、淋巴結(jié)病理檢查示造血灶。（5）骨髓活檢病理切片示纖維組織明顯增生。上述第（5）項為必備條件，加其他任何兩項，并能排除繼發(fā)性骨髓纖維化及急性骨髓纖維化者，可診斷為慢性原發(fā)性骨髓纖維化。8. 骨髓纖維化脾臟明顯腫大者如何緩解巨脾引發(fā)的癥狀？能否進行脾切除術(shù)？大多數(shù)骨髓纖維化患者病情進一步發(fā)展，可因巨脾而誘發(fā)脾周圍炎，機械性腸梗阻，脾梗塞等而誘發(fā)脾區(qū)劇烈疼痛及發(fā)熱等癥狀，易并發(fā)食管或胃底靜脈曲張破裂出血，可危及生命。此時采取中西醫(yī)結(jié)合救治，中醫(yī)內(nèi)外兼治有一定效果，從瘀、毒、氣滯等論治，可應用活血破瘀、解毒軟堅、理血順氣中藥內(nèi)服，及脾區(qū)外敷治療，有良好療效，在上述藥物基礎(chǔ)上可重用蟲類藥物等。脾切除對本癥從理論上來說是禁忌的，而通過近年來的實踐，切除脾臟后對本癥病程大多未帶來不良后果。由于脾臟腫大，可造成脾內(nèi)溶血及血小板破裂增多，故主張脾切除。適用于以下3種情況者：①巨脾引起的疼痛、壓迫梗死、破壞等并發(fā)癥者。②脾腫大造成脾亢，嚴重血小板減少，有出血傾向者或嚴重貧血需反復輸血，常用于，腎上腺皮質(zhì)激素及難治性溶血性貧血。③脾腫大在出現(xiàn)門脈高壓癥者、血小板過低者，宜先輸血小板后再手術(shù)。有DIC者禁忌手術(shù)?！陨蠟槲以凇堆嘹w都市報·健康互動專家答疑》2009年9月4日徐文江 廊坊市中醫(yī)醫(yī)院血液科 副主任中醫(yī)師