橫紋肌肉瘤

患者，中學(xué)女生，兩年前在疫情期間因眼眶腫物來診，影像學(xué)特點(diǎn)與常見的兒童眼眶腫瘤，比如皮樣囊腫，血管淋巴管瘤等常見類型不同。這種“什么都不像”的腫瘤在兒童和青少年發(fā)生，尤其需要警惕橫紋肌肉瘤和轉(zhuǎn)移性腫瘤。前者高度惡性，可以危及生命，不容漏診。臨床醫(yī)生要有獨(dú)立判斷能力，讀片報(bào)告只能作為參考！病理最終證實(shí)術(shù)前判斷為橫紋肌肉瘤?；蛟S是受疫情影響，或許是患者家屬并沒有聽清楚醫(yī)生的囑咐，兩年后再次來診時(shí)發(fā)現(xiàn)腫物復(fù)發(fā)，術(shù)后未做任何規(guī)范的放化療。臨床上各種惡性腫瘤的后續(xù)治療并不一樣：1、多數(shù)眼瞼惡性腫瘤，切緣陰性，只需要定期復(fù)查即可；2、淚腺惡性腫瘤，即使完整切除，因?yàn)榘踩芯壊蛔?，仍然需要補(bǔ)充放化療；3、對(duì)于視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤，是在術(shù)后根據(jù)病理切片有無高危因素決定是否需要補(bǔ)充化療或者放療；4、淚囊區(qū)惡性腫瘤，因?yàn)闇I道是連續(xù)的粘膜管道，只要病理類型對(duì)放療敏感。即使切緣陰性，多數(shù)應(yīng)該補(bǔ)充放療；5、對(duì)于已經(jīng)明確有轉(zhuǎn)移擴(kuò)散或者切不盡、切緣陽性者，后續(xù)治療必須盡快跟上。6、本例眼眶橫紋肌肉瘤非常特殊。其實(shí)眼眶和眼球內(nèi)只有平滑肌，為何會(huì)發(fā)生橫紋肌肉瘤，至今病因不明。術(shù)后即時(shí)完整摘除，也需要按照規(guī)范進(jìn)行化療。因?yàn)樵摬「叨葠盒?，容易?fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的特點(diǎn)。術(shù)后根據(jù)疾病的病理類型分期，有無轉(zhuǎn)移，至少要完成12次以上的化療，部分患者還要接受放療，而且即使完整摘除的病例都需要每三個(gè)月完成增強(qiáng)核磁共振，堅(jiān)持3-5年，以便早期發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)。第一次手術(shù)恢復(fù)良好，疤痕幾乎可以忽略不計(jì)。二次手術(shù)依舊超越腫瘤范圍完整摘除，術(shù)后出現(xiàn)的上瞼下垂仍有機(jī)會(huì)自行恢復(fù)，再次提醒患兒家長：克服一切困難，暫時(shí)擱置學(xué)習(xí)，務(wù)必按照惡性腫瘤治療規(guī)范完成全療程化療，以避免腫瘤轉(zhuǎn)移而危及生命。

橫紋肌肉瘤是兒童常見的一種惡性腫瘤，約35%的病例發(fā)生在頭頸部。?其病理組織類型多為化、放療敏感的胚胎型，因此化療和放療是頭頸部橫紋肌肉瘤的重要治療方法。由于根治性切除困難，手術(shù)多用于活檢確診。?經(jīng)綜合治療，目前頭頸部橫紋肌肉10年無事件生存率和總生存率分別為62.6%和66.1%。?由于橫紋肌肉瘤放療劑量較大，放療和化療可能影響小孩牙齒和頜面骨的發(fā)育，造成畸形，伴隨一生。?這些畸形發(fā)生率有多高，程度有多重？?最近，巴西InstitutoNacionaldeCancer的ValkiriaD'AiutodeMattos教授團(tuán)隊(duì)回顧分析了頭頸部橫紋肌肉瘤患兒長期隨訪后牙齒和顏面的改變。?病例特征?該中心共有88例頭頸部橫紋肌肉瘤患兒，分析時(shí)有46例存活。有長期隨訪資料并配合本研究的病人有27例。?其中51.9%的患者治療時(shí)的年齡在0~5歲之間。74.0%的患者腫瘤發(fā)生于腦膜旁，其中位于鼻腔或鼻咽部位的占29.6%，眼眶部位占25.9%。?腫瘤治療情況?完成了原計(jì)劃放療總劑量50.4Gy的患者有51.9%，其余患者放療劑量為41.4~45.0Gy。?采用長春新堿、放線菌素D和環(huán)磷酰胺標(biāo)準(zhǔn)聯(lián)合化療的患者占51.9%。其余患者采用含阿霉素、異環(huán)磷酰胺或足葉乙甙等藥物的方案化療。?顏面改變?隨訪7~34年，中位隨訪時(shí)間為19年。?共觀察到603個(gè)牙齒改變，其中377個(gè)（62.7%）發(fā)生于診斷時(shí)年齡為0~5歲的患者。最常見的異常是牙根縮短，占24.2%。其他還有全部和部分無牙占17.7%，永久性牙根過早閉合占17.2%，延遲萌出占15.2%。?頜面骨方面，74.0%的患者有一定程度的面部不對(duì)稱，70.4%的患者面部塌陷，77.8%的患者面部高度降低，48.4%的患者下頜骨縮短。?為什么會(huì)這樣？?頭頸部橫紋肌肉瘤患兒經(jīng)規(guī)范治療，約三分之二獲得治愈，因此這種頜面部畸形的腫瘤康復(fù)者會(huì)越來越多。?年齡較小患者骨骼尚處于生長發(fā)育旺盛階段，易受輻射影響。腫瘤位于鼻咽或鼻腔的患者，放療方法特殊。這些病人放療后骨骼畸形更明顯。?高劑量的放療可殺死成釉細(xì)胞和成牙本質(zhì)細(xì)胞，化療則抑制成牙本質(zhì)細(xì)胞分泌牙本質(zhì)膠原基質(zhì)，因此放療聯(lián)合化療時(shí)牙齒畸形發(fā)生率更高。有其他研究顯示這種畸形發(fā)生率甚至高達(dá)47.0%。?頜面部這些畸形嚴(yán)重影響康復(fù)者顏面外觀和功能，影響生活質(zhì)量。?因此，仍需挖掘更多預(yù)后預(yù)測(cè)因子，對(duì)患者進(jìn)行更精準(zhǔn)分層和個(gè)體化治療，減少或改進(jìn)放化療技術(shù)的應(yīng)用，以減少頜面部畸形的發(fā)生。?頜面畸形干預(yù)方法?放療后的頜面部畸形對(duì)患者來說是一個(gè)重要的功能和美觀問題。其干預(yù)方法包括：?外科手術(shù):根據(jù)畸形的類型和程度，可以采用矯形手術(shù)、骨移植、頜骨重建或組織擴(kuò)張等手術(shù)方法。?正畸治療:對(duì)于牙齒錯(cuò)位或咬合異常，可以通過正畸治療進(jìn)行矯正。?義齒治療:對(duì)于喪失牙齒或牙齒功能的患者，可以采用義齒治療來恢復(fù)牙齒功能和美觀。?物理治療:通過物理治療和康復(fù)訓(xùn)練幫助患者恢復(fù)口腔功能。?心理支持:放療導(dǎo)致的頜面部畸形可能會(huì)影響患者的心理健康，因此提供心理支持和咨詢也是非常重要的。?總之，對(duì)治療后的患者加強(qiáng)隨訪，監(jiān)測(cè)頜面部畸形的出現(xiàn)，盡早干預(yù)，以減少其嚴(yán)重程度。

概述上皮樣肉瘤(epithelioidsarcoma，ES)是一種少見的、組織起源未定的軟組織惡性腫瘤。1970年由Enzinger首次命名，因瘤細(xì)胞具有上皮樣形態(tài)并表達(dá)某些上皮標(biāo)記而得名。1997年Guillou又根據(jù)腫瘤發(fā)生部位的不同，命名了近端型上皮樣肉瘤(proximaltypevariant)，經(jīng)典的上皮樣肉瘤也被稱作遠(yuǎn)端型(distal?typevariant)。近端型與遠(yuǎn)端型(經(jīng)典型)在組織學(xué)特征和生物學(xué)行為等方面有著很大的差異。上皮樣肉瘤在軟組織肉瘤中發(fā)生率小于1％，美國報(bào)道ES的發(fā)病率為4.1/1000萬。中外文獻(xiàn)大部分為個(gè)案報(bào)道，少有大宗病例分析。因此，發(fā)病率很低，臨床及病理醫(yī)師對(duì)其認(rèn)識(shí)欠缺，導(dǎo)致誤診、誤治非常常見。由于上皮樣肉瘤病早期缺乏明顯癥狀，且進(jìn)展緩慢，因此容易被忽視。手術(shù)切除是上皮樣肉瘤的主要治療方式，但手術(shù)后容易復(fù)發(fā)，化放療效果不佳，往往導(dǎo)致較差預(yù)后。近年來，致病機(jī)制的進(jìn)展和分子靶向藥的出現(xiàn)給疾病的治療提供一定幫助。臨床表現(xiàn)遠(yuǎn)端型(經(jīng)典型)上皮樣肉瘤好發(fā)于中青年，年齡為10—35歲。主要發(fā)病部位在四肢，以手部或前臂最多見，其次為膝關(guān)節(jié)周圍、臀、下肢或足部。臨床表現(xiàn)表現(xiàn)為無痛性緩慢生長的的單發(fā)質(zhì)硬結(jié)，主要位于真皮、皮下組織或深部軟組織，結(jié)節(jié)表面可出現(xiàn)破潰、出血和壞死?？膳c肌腱、神經(jīng)或骨膜粘連，可延神經(jīng)束或血管生長和浸潤，引起引起疼痛或壓迫癥狀。近端型上皮樣肉瘤在發(fā)病年齡和生物學(xué)行為方面和經(jīng)典型有明顯的差異。多見于中老年，主要發(fā)病部位在骨盆、會(huì)陰和生殖器，通常表現(xiàn)為深部多發(fā)的軟組織腫塊，可體積較大引起壓迫癥狀，可侵犯深部組織，當(dāng)侵蝕淋巴管或血管時(shí)，可引起遠(yuǎn)隔淋巴結(jié)或肺轉(zhuǎn)移。對(duì)比經(jīng)典型上皮樣肉瘤，近端型侵襲性更強(qiáng)，惡性程度更高，更易早期復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。上皮樣肉瘤局部生長相對(duì)緩慢，但容易發(fā)生淋巴結(jié)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，特別是近端型，早期切除后仍容易復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。近年來研究報(bào)道：初次就診為M0的患者，經(jīng)過手術(shù)等綜合治療，隨訪5年的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移發(fā)生率也高達(dá)33％。最常見的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移部位為肺，可以表現(xiàn)為雙肺結(jié)節(jié)、氣胸、胸腔積液、雙肺囊泡等，易誤診。病理學(xué)特點(diǎn)上皮樣肉瘤發(fā)病率低，臨床表現(xiàn)不具特異性，因此極易誤診和漏診。病理是診斷上皮樣肉瘤的重要標(biāo)準(zhǔn)。遠(yuǎn)端型上皮樣肉瘤低倍鏡下表現(xiàn)為腫瘤結(jié)節(jié)狀彌漫性生長，中央有明顯壞死；高倍鏡下可以見到嗜酸性上皮樣細(xì)胞和梭形細(xì)胞兩種形態(tài)。近端型上皮樣肉瘤的腫瘤細(xì)胞主要由上皮樣細(xì)胞構(gòu)成，細(xì)胞體積較大，異形明顯，核呈空泡狀，常有橫紋肌樣細(xì)胞的特征，可見腫瘤性壞死。近端型和遠(yuǎn)端型在免疫組織化學(xué)檢測(cè)上表現(xiàn)基本相同。ES具有間葉和上皮雙向分化的特點(diǎn)，因此上皮標(biāo)記(如CK、EMA)和間葉標(biāo)記(如Vimentin、CD34)常同時(shí)陽性，但ES一般不表達(dá)CD68、CD31、S100、HMB-45和Desmin。INI陰性是診斷ES的有力證據(jù)，但需要與惡性橫紋肌樣瘤進(jìn)行鑒別。腫瘤標(biāo)記物CA125在上皮樣肉瘤病例中陽性表達(dá)率高，可作為診斷和檢測(cè)此病的有效指標(biāo)，對(duì)于判斷腫瘤療效評(píng)估和隨訪觀察具有重要的臨床意義。常見陽性EMAKLICKI9CAMVimetin?CD34CK7常見陰性S-100desminFil-1CK20CEAHMB-45SMA?LCACD31INI鑒別診斷上皮樣肉瘤因?yàn)榧膊√攸c(diǎn)和表現(xiàn)，極易誤診和漏診，因此，鑒別診斷非常重要。1.上皮肉瘤樣血管內(nèi)皮細(xì)胞瘤：與上皮樣肉瘤的主要診斷區(qū)別為病理檢測(cè)可以發(fā)現(xiàn)胞質(zhì)內(nèi)空泡，細(xì)胞核異型性不明顯，且缺少壞死。腫瘤細(xì)胞表達(dá)CD31、FLl-1，而不表達(dá)CD34。上皮肉瘤樣血管內(nèi)皮細(xì)胞瘤缺少遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，預(yù)后較好。2.?上皮樣惡性周圍神經(jīng)鞘膜瘤：其臨床表現(xiàn)常伴發(fā)神經(jīng)癥狀，如麻痹、疼痛、肌肉功能障礙。腫瘤與周圍界限清楚，不侵犯表皮組織。病理診斷光鏡下可見梭形細(xì)胞，伴間質(zhì)黏液變；電鏡下顯示神經(jīng)細(xì)胞特征性的雪旺細(xì)胞分化。免疫組化表達(dá)PGP9.5、S-100蛋白、Vim、NSE和NF，不表達(dá)CK。3.無色素型惡性黑色素瘤腫瘤多累及表皮和黏膜，免疫組化表達(dá)HMB-45、S-100，以上在上皮樣肉瘤成陰性表達(dá)；黑色素瘤不表達(dá)CK，且在電鏡下可發(fā)現(xiàn)黑色素小體。4.多形性橫紋肌肉瘤該腫瘤好發(fā)年齡50-60歲，一般只發(fā)生于下肢深部軟組織，臨床表現(xiàn)為快速發(fā)展的疼痛性腫塊，由未分化圓形至梭形細(xì)胞及胞質(zhì)明顯嗜酸的梭形、蝌蚪形和球拍樣多邊形細(xì)胞構(gòu)成，瘤細(xì)胞表達(dá)MyoD、desmin，不表達(dá)CK和EMA。5.滑膜肉瘤滑膜肉瘤大多發(fā)生于下肢大關(guān)節(jié)附近，如膝關(guān)節(jié)。其中雙相性滑膜肉瘤有上皮樣成分，但鏡下可見梭形細(xì)胞成分。近端型上皮樣肉瘤多數(shù)缺少梭形細(xì)胞成分，可鑒別。但是，單相上皮樣滑膜肉瘤及上皮樣肉瘤伴經(jīng)典型特征時(shí)，鑒別相對(duì)困難，常導(dǎo)致混淆和誤診。免疫組化有助于鑒別?；と饬鰪浡磉_(dá)Bcl-2，部分表達(dá)CD99、CD56，一般不表達(dá)CD34。單相上皮樣滑膜肉瘤可出現(xiàn)CK陽性表達(dá)，但是比較近端性上皮樣肉瘤，相對(duì)局限。6.上皮樣組織細(xì)胞瘤為一種少見的良性纖維組織細(xì)胞瘤，與近端型上皮樣肉瘤鑒別，腫瘤表淺，主要位于真皮層，呈膨脹性生長，境界清楚。組織學(xué)細(xì)胞分布均勻，大小一致，鏡下可鑒別。7.低分化鱗癌和腺癌原發(fā)性癌可與表皮及皮下附屬組織存在關(guān)聯(lián)，呈鱗狀細(xì)胞或腺樣分化。免疫組化vimentin、CD34陰性表達(dá)，可作為鑒別。轉(zhuǎn)移性癌可與表皮及皮下附屬組織無關(guān)聯(lián)，鑒別主要依賴免疫組化，vimentin、CD34陰性表達(dá)及臨床上存在原發(fā)病灶。另外，vimentin陽性的癌為肉瘤樣癌，可見梭形細(xì)胞成分有助鑒別。8.其他此外，多形性橫紋肌肉瘤、上皮樣平滑肌肉瘤、上皮樣間皮瘤、間變性大細(xì)胞淋巴瘤等，也需與上皮樣肉瘤進(jìn)行鑒別。免疫組化檢測(cè)MyoDl、CDll7、MSA、SMA、desmin、calretinin、CK5/6和CIM5等多數(shù)陰性表達(dá)有助于鑒別。治療1.手術(shù)治療手術(shù)行腫瘤切除是上皮樣肉瘤的首選治療方法。綜合腫瘤的大小、部位、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和患者的意愿等情況，可選擇局部切除、擴(kuò)大切除、淋巴結(jié)清掃和截肢等術(shù)式。對(duì)比切除范圍和重建效果滿意的保肢手術(shù)，截肢并不能提高總生存率。但如果出現(xiàn)局部切除不完整、邊界腫瘤殘余等，腫瘤復(fù)發(fā)率和轉(zhuǎn)移率均會(huì)增加。另外，腫瘤出現(xiàn)復(fù)發(fā)后，再次手術(shù)切除仍然是行之有效的治療方法。2.化療上皮樣肉瘤易發(fā)生轉(zhuǎn)移，當(dāng)出現(xiàn)遠(yuǎn)處淋巴或血性轉(zhuǎn)移，化療被認(rèn)為是主要治療方式。目前公認(rèn)有效的化療方案中，蒽環(huán)類藥物單用或聯(lián)合異環(huán)磷酰胺治療晚期上皮樣肉瘤有效。另外，吉西他濱聯(lián)合多西他賽同樣對(duì)上皮樣肉瘤治療有一定療效。3.放療對(duì)于手術(shù)邊界難以保證或不可切除的上皮樣肉瘤，可考慮進(jìn)行放療作為輔助治療手段。4.靶向治療目前針對(duì)上皮樣肉瘤的靶向藥尚在研究和實(shí)驗(yàn)階段：首先，血管內(nèi)皮生長因子受體(VEGFR)抑制藥，作為目前已應(yīng)用于多數(shù)軟組織肉瘤二線治療的靶向藥物，如帕唑帕尼、安羅替尼等，被報(bào)道對(duì)上皮樣肉瘤治療有效。根據(jù)分子機(jī)制，INll基因缺失的上皮樣肉瘤存在P13K/AKT/mToR、c-MET信號(hào)通路的活化，可嘗試應(yīng)用mTOR抑制藥單藥或聯(lián)合c-MET抑制藥治療。EGFR酪氨酸激酶抑制藥和mTOR抑制藥聯(lián)合也可嘗試作為靶向治療選擇。通過抑制組蛋白去乙?；福{(diào)節(jié)蛋白的乙?；剑_(dá)到調(diào)控基因表達(dá)的目的，進(jìn)而抑制腫瘤細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)凋亡。因此，各類組蛋白去乙?；敢种扑幙蓢L試進(jìn)行治療選擇。另外，有研究報(bào)道發(fā)現(xiàn)Tazemetostat對(duì)上皮樣肉瘤治療有效，其作用機(jī)制為阻滯甲基化轉(zhuǎn)移酶EZH2的活性，從而抑制腫瘤生長。目前是FDA批準(zhǔn)的首種用于治療上皮樣肉瘤的藥物。預(yù)后上皮樣肉瘤的總體5年生存率為60％～75％。其中處于局限期，年齡相對(duì)較小，可手術(shù)達(dá)到完整切除的上皮樣肉瘤患者，預(yù)后相對(duì)較好；發(fā)生了淋巴結(jié)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者，總體預(yù)后較差?？偨Y(jié)綜上，上皮樣肉瘤是一種罕見的惡性腫瘤，臨床表現(xiàn)不典型，預(yù)后相對(duì)一般。有遠(yuǎn)端型和近端型之分，遠(yuǎn)端型好發(fā)于青壯年，近端型好發(fā)于中老年。上皮樣肉瘤需與多種腫瘤進(jìn)行鑒別診斷，其中病理檢測(cè)和免疫組化可助于鑒別。INI基因失活是ES的重要發(fā)病機(jī)制，同時(shí)包括其他一些分子或信號(hào)通路機(jī)制。腫瘤早期以手術(shù)治療為主，但術(shù)后容易復(fù)發(fā)，中晚期可以考慮化療、放療和靶向治療?！緟⒖嘉墨I(xiàn)】EnzingerFM．Epithelioidsarcoma：asarcomasimulatingagranulomaoracarcinoma.?Cancer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