橫紋肌肉瘤

患者，中學(xué)女生，兩年前在疫情期間因眼眶腫物來診，影像學(xué)特點與常見的兒童眼眶腫瘤，比如皮樣囊腫，血管淋巴管瘤等常見類型不同。這種“什么都不像”的腫瘤在兒童和青少年發(fā)生，尤其需要警惕橫紋肌肉瘤和轉(zhuǎn)移性腫瘤。前者高度惡性，可以危及生命，不容漏診。臨床醫(yī)生要有獨立判斷能力，讀片報告只能作為參考！病理最終證實術(shù)前判斷為橫紋肌肉瘤?；蛟S是受疫情影響，或許是患者家屬并沒有聽清楚醫(yī)生的囑咐，兩年后再次來診時發(fā)現(xiàn)腫物復(fù)發(fā)，術(shù)后未做任何規(guī)范的放化療。臨床上各種惡性腫瘤的后續(xù)治療并不一樣：1、多數(shù)眼瞼惡性腫瘤，切緣陰性，只需要定期復(fù)查即可；2、淚腺惡性腫瘤，即使完整切除，因為安全切緣不足，仍然需要補充放化療；3、對于視網(wǎng)膜母細胞瘤，是在術(shù)后根據(jù)病理切片有無高危因素決定是否需要補充化療或者放療；4、淚囊區(qū)惡性腫瘤，因為淚道是連續(xù)的粘膜管道，只要病理類型對放療敏感。即使切緣陰性，多數(shù)應(yīng)該補充放療；5、對于已經(jīng)明確有轉(zhuǎn)移擴散或者切不盡、切緣陽性者，后續(xù)治療必須盡快跟上。6、本例眼眶橫紋肌肉瘤非常特殊。其實眼眶和眼球內(nèi)只有平滑肌，為何會發(fā)生橫紋肌肉瘤，至今病因不明。術(shù)后即時完整摘除，也需要按照規(guī)范進行化療。因為該病高度惡性，容易復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的特點。術(shù)后根據(jù)疾病的病理類型分期，有無轉(zhuǎn)移，至少要完成12次以上的化療，部分患者還要接受放療，而且即使完整摘除的病例都需要每三個月完成增強核磁共振，堅持3-5年，以便早期發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)。第一次手術(shù)恢復(fù)良好，疤痕幾乎可以忽略不計。二次手術(shù)依舊超越腫瘤范圍完整摘除，術(shù)后出現(xiàn)的上瞼下垂仍有機會自行恢復(fù)，再次提醒患兒家長：克服一切困難，暫時擱置學(xué)習，務(wù)必按照惡性腫瘤治療規(guī)范完成全療程化療，以避免腫瘤轉(zhuǎn)移而危及生命。

橫紋肌肉瘤是兒童常見的一種惡性腫瘤，約35%的病例發(fā)生在頭頸部。?其病理組織類型多為化、放療敏感的胚胎型，因此化療和放療是頭頸部橫紋肌肉瘤的重要治療方法。由于根治性切除困難，手術(shù)多用于活檢確診。?經(jīng)綜合治療，目前頭頸部橫紋肌肉10年無事件生存率和總生存率分別為62.6%和66.1%。?由于橫紋肌肉瘤放療劑量較大，放療和化療可能影響小孩牙齒和頜面骨的發(fā)育，造成畸形，伴隨一生。?這些畸形發(fā)生率有多高，程度有多重？?最近，巴西InstitutoNacionaldeCancer的ValkiriaD'AiutodeMattos教授團隊回顧分析了頭頸部橫紋肌肉瘤患兒長期隨訪后牙齒和顏面的改變。?病例特征?該中心共有88例頭頸部橫紋肌肉瘤患兒，分析時有46例存活。有長期隨訪資料并配合本研究的病人有27例。?其中51.9%的患者治療時的年齡在0~5歲之間。74.0%的患者腫瘤發(fā)生于腦膜旁，其中位于鼻腔或鼻咽部位的占29.6%，眼眶部位占25.9%。?腫瘤治療情況?完成了原計劃放療總劑量50.4Gy的患者有51.9%，其余患者放療劑量為41.4~45.0Gy。?采用長春新堿、放線菌素D和環(huán)磷酰胺標準聯(lián)合化療的患者占51.9%。其余患者采用含阿霉素、異環(huán)磷酰胺或足葉乙甙等藥物的方案化療。?顏面改變?隨訪7~34年，中位隨訪時間為19年。?共觀察到603個牙齒改變，其中377個（62.7%）發(fā)生于診斷時年齡為0~5歲的患者。最常見的異常是牙根縮短，占24.2%。其他還有全部和部分無牙占17.7%，永久性牙根過早閉合占17.2%，延遲萌出占15.2%。?頜面骨方面，74.0%的患者有一定程度的面部不對稱，70.4%的患者面部塌陷，77.8%的患者面部高度降低，48.4%的患者下頜骨縮短。?為什么會這樣？?頭頸部橫紋肌肉瘤患兒經(jīng)規(guī)范治療，約三分之二獲得治愈，因此這種頜面部畸形的腫瘤康復(fù)者會越來越多。?年齡較小患者骨骼尚處于生長發(fā)育旺盛階段，易受輻射影響。腫瘤位于鼻咽或鼻腔的患者，放療方法特殊。這些病人放療后骨骼畸形更明顯。?高劑量的放療可殺死成釉細胞和成牙本質(zhì)細胞，化療則抑制成牙本質(zhì)細胞分泌牙本質(zhì)膠原基質(zhì)，因此放療聯(lián)合化療時牙齒畸形發(fā)生率更高。有其他研究顯示這種畸形發(fā)生率甚至高達47.0%。?頜面部這些畸形嚴重影響康復(fù)者顏面外觀和功能，影響生活質(zhì)量。?因此，仍需挖掘更多預(yù)后預(yù)測因子，對患者進行更精準分層和個體化治療，減少或改進放化療技術(shù)的應(yīng)用，以減少頜面部畸形的發(fā)生。?頜面畸形干預(yù)方法?放療后的頜面部畸形對患者來說是一個重要的功能和美觀問題。其干預(yù)方法包括：?外科手術(shù):根據(jù)畸形的類型和程度，可以采用矯形手術(shù)、骨移植、頜骨重建或組織擴張等手術(shù)方法。?正畸治療:對于牙齒錯位或咬合異常，可以通過正畸治療進行矯正。?義齒治療:對于喪失牙齒或牙齒功能的患者，可以采用義齒治療來恢復(fù)牙齒功能和美觀。?物理治療:通過物理治療和康復(fù)訓(xùn)練幫助患者恢復(fù)口腔功能。?心理支持:放療導(dǎo)致的頜面部畸形可能會影響患者的心理健康，因此提供心理支持和咨詢也是非常重要的。?總之，對治療后的患者加強隨訪，監(jiān)測頜面部畸形的出現(xiàn)，盡早干預(yù)，以減少其嚴重程度。

概述上皮樣肉瘤(epithelioidsarcoma，ES)是一種少見的、組織起源未定的軟組織惡性腫瘤。1970年由Enzinger首次命名，因瘤細胞具有上皮樣形態(tài)并表達某些上皮標記而得名。1997年Guillou又根據(jù)腫瘤發(fā)生部位的不同，命名了近端型上皮樣肉瘤(proximaltypevariant)，經(jīng)典的上皮樣肉瘤也被稱作遠端型(distal?typevariant)。近端型與遠端型(經(jīng)典型)在組織學(xué)特征和生物學(xué)行為等方面有著很大的差異。上皮樣肉瘤在軟組織肉瘤中發(fā)生率小于1％，美國報道ES的發(fā)病率為4.1/1000萬。中外文獻大部分為個案報道，少有大宗病例分析。因此，發(fā)病率很低，臨床及病理醫(yī)師對其認識欠缺，導(dǎo)致誤診、誤治非常常見。由于上皮樣肉瘤病早期缺乏明顯癥狀，且進展緩慢，因此容易被忽視。手術(shù)切除是上皮樣肉瘤的主要治療方式，但手術(shù)后容易復(fù)發(fā)，化放療效果不佳，往往導(dǎo)致較差預(yù)后。近年來，致病機制的進展和分子靶向藥的出現(xiàn)給疾病的治療提供一定幫助。臨床表現(xiàn)遠端型(經(jīng)典型)上皮樣肉瘤好發(fā)于中青年，年齡為10—35歲。主要發(fā)病部位在四肢，以手部或前臂最多見，其次為膝關(guān)節(jié)周圍、臀、下肢或足部。臨床表現(xiàn)表現(xiàn)為無痛性緩慢生長的的單發(fā)質(zhì)硬結(jié)，主要位于真皮、皮下組織或深部軟組織，結(jié)節(jié)表面可出現(xiàn)破潰、出血和壞死?？膳c肌腱、神經(jīng)或骨膜粘連，可延神經(jīng)束或血管生長和浸潤，引起引起疼痛或壓迫癥狀。近端型上皮樣肉瘤在發(fā)病年齡和生物學(xué)行為方面和經(jīng)典型有明顯的差異。多見于中老年，主要發(fā)病部位在骨盆、會陰和生殖器，通常表現(xiàn)為深部多發(fā)的軟組織腫塊，可體積較大引起壓迫癥狀，可侵犯深部組織，當侵蝕淋巴管或血管時，可引起遠隔淋巴結(jié)或肺轉(zhuǎn)移。對比經(jīng)典型上皮樣肉瘤，近端型侵襲性更強，惡性程度更高，更易早期復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。上皮樣肉瘤局部生長相對緩慢，但容易發(fā)生淋巴結(jié)和遠處轉(zhuǎn)移，特別是近端型，早期切除后仍容易復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。近年來研究報道：初次就診為M0的患者，經(jīng)過手術(shù)等綜合治療，隨訪5年的遠處轉(zhuǎn)移發(fā)生率也高達33％。最常見的遠處轉(zhuǎn)移部位為肺，可以表現(xiàn)為雙肺結(jié)節(jié)、氣胸、胸腔積液、雙肺囊泡等，易誤診。病理學(xué)特點上皮樣肉瘤發(fā)病率低，臨床表現(xiàn)不具特異性，因此極易誤診和漏診。病理是診斷上皮樣肉瘤的重要標準。遠端型上皮樣肉瘤低倍鏡下表現(xiàn)為腫瘤結(jié)節(jié)狀彌漫性生長，中央有明顯壞死；高倍鏡下可以見到嗜酸性上皮樣細胞和梭形細胞兩種形態(tài)。近端型上皮樣肉瘤的腫瘤細胞主要由上皮樣細胞構(gòu)成，細胞體積較大，異形明顯，核呈空泡狀，常有橫紋肌樣細胞的特征，可見腫瘤性壞死。近端型和遠端型在免疫組織化學(xué)檢測上表現(xiàn)基本相同。ES具有間葉和上皮雙向分化的特點，因此上皮標記(如CK、EMA)和間葉標記(如Vimentin、CD34)常同時陽性，但ES一般不表達CD68、CD31、S100、HMB-45和Desmin。INI陰性是診斷ES的有力證據(jù)，但需要與惡性橫紋肌樣瘤進行鑒別。腫瘤標記物CA125在上皮樣肉瘤病例中陽性表達率高，可作為診斷和檢測此病的有效指標，對于判斷腫瘤療效評估和隨訪觀察具有重要的臨床意義。常見陽性EMAKLICKI9CAMVimetin?CD34CK7常見陰性S-100desminFil-1CK20CEAHMB-45SMA?LCACD31INI鑒別診斷上皮樣肉瘤因為疾病特點和表現(xiàn)，極易誤診和漏診，因此，鑒別診斷非常重要。1.上皮肉瘤樣血管內(nèi)皮細胞瘤：與上皮樣肉瘤的主要診斷區(qū)別為病理檢測可以發(fā)現(xiàn)胞質(zhì)內(nèi)空泡，細胞核異型性不明顯，且缺少壞死。腫瘤細胞表達CD31、FLl-1，而不表達CD34。上皮肉瘤樣血管內(nèi)皮細胞瘤缺少遠處轉(zhuǎn)移，預(yù)后較好。2.?上皮樣惡性周圍神經(jīng)鞘膜瘤：其臨床表現(xiàn)常伴發(fā)神經(jīng)癥狀，如麻痹、疼痛、肌肉功能障礙。腫瘤與周圍界限清楚，不侵犯表皮組織。病理診斷光鏡下可見梭形細胞，伴間質(zhì)黏液變；電鏡下顯示神經(jīng)細胞特征性的雪旺細胞分化。免疫組化表達PGP9.5、S-100蛋白、Vim、NSE和NF，不表達CK。3.無色素型惡性黑色素瘤腫瘤多累及表皮和黏膜，免疫組化表達HMB-45、S-100，以上在上皮樣肉瘤成陰性表達；黑色素瘤不表達CK，且在電鏡下可發(fā)現(xiàn)黑色素小體。4.多形性橫紋肌肉瘤該腫瘤好發(fā)年齡50-60歲，一般只發(fā)生于下肢深部軟組織，臨床表現(xiàn)為快速發(fā)展的疼痛性腫塊，由未分化圓形至梭形細胞及胞質(zhì)明顯嗜酸的梭形、蝌蚪形和球拍樣多邊形細胞構(gòu)成，瘤細胞表達MyoD、desmin，不表達CK和EMA。5.滑膜肉瘤滑膜肉瘤大多發(fā)生于下肢大關(guān)節(jié)附近，如膝關(guān)節(jié)。其中雙相性滑膜肉瘤有上皮樣成分，但鏡下可見梭形細胞成分。近端型上皮樣肉瘤多數(shù)缺少梭形細胞成分，可鑒別。但是，單相上皮樣滑膜肉瘤及上皮樣肉瘤伴經(jīng)典型特征時，鑒別相對困難，常導(dǎo)致混淆和誤診。免疫組化有助于鑒別?；と饬鰪浡磉_Bcl-2，部分表達CD99、CD56，一般不表達CD34。單相上皮樣滑膜肉瘤可出現(xiàn)CK陽性表達，但是比較近端性上皮樣肉瘤，相對局限。6.上皮樣組織細胞瘤為一種少見的良性纖維組織細胞瘤，與近端型上皮樣肉瘤鑒別，腫瘤表淺，主要位于真皮層，呈膨脹性生長，境界清楚。組織學(xué)細胞分布均勻，大小一致，鏡下可鑒別。7.低分化鱗癌和腺癌原發(fā)性癌可與表皮及皮下附屬組織存在關(guān)聯(lián)，呈鱗狀細胞或腺樣分化。免疫組化vimentin、CD34陰性表達，可作為鑒別。轉(zhuǎn)移性癌可與表皮及皮下附屬組織無關(guān)聯(lián)，鑒別主要依賴免疫組化，vimentin、CD34陰性表達及臨床上存在原發(fā)病灶。另外，vimentin陽性的癌為肉瘤樣癌，可見梭形細胞成分有助鑒別。8.其他此外，多形性橫紋肌肉瘤、上皮樣平滑肌肉瘤、上皮樣間皮瘤、間變性大細胞淋巴瘤等，也需與上皮樣肉瘤進行鑒別。免疫組化檢測MyoDl、CDll7、MSA、SMA、desmin、calretinin、CK5/6和CIM5等多數(shù)陰性表達有助于鑒別。治療1.手術(shù)治療手術(shù)行腫瘤切除是上皮樣肉瘤的首選治療方法。綜合腫瘤的大小、部位、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和患者的意愿等情況，可選擇局部切除、擴大切除、淋巴結(jié)清掃和截肢等術(shù)式。對比切除范圍和重建效果滿意的保肢手術(shù)，截肢并不能提高總生存率。但如果出現(xiàn)局部切除不完整、邊界腫瘤殘余等，腫瘤復(fù)發(fā)率和轉(zhuǎn)移率均會增加。另外，腫瘤出現(xiàn)復(fù)發(fā)后，再次手術(shù)切除仍然是行之有效的治療方法。2.化療上皮樣肉瘤易發(fā)生轉(zhuǎn)移，當出現(xiàn)遠處淋巴或血性轉(zhuǎn)移，化療被認為是主要治療方式。目前公認有效的化療方案中，蒽環(huán)類藥物單用或聯(lián)合異環(huán)磷酰胺治療晚期上皮樣肉瘤有效。另外，吉西他濱聯(lián)合多西他賽同樣對上皮樣肉瘤治療有一定療效。3.放療對于手術(shù)邊界難以保證或不可切除的上皮樣肉瘤，可考慮進行放療作為輔助治療手段。4.靶向治療目前針對上皮樣肉瘤的靶向藥尚在研究和實驗階段：首先，血管內(nèi)皮生長因子受體(VEGFR)抑制藥，作為目前已應(yīng)用于多數(shù)軟組織肉瘤二線治療的靶向藥物，如帕唑帕尼、安羅替尼等，被報道對上皮樣肉瘤治療有效。根據(jù)分子機制，INll基因缺失的上皮樣肉瘤存在P13K/AKT/mToR、c-MET信號通路的活化，可嘗試應(yīng)用mTOR抑制藥單藥或聯(lián)合c-MET抑制藥治療。EGFR酪氨酸激酶抑制藥和mTOR抑制藥聯(lián)合也可嘗試作為靶向治療選擇。通過抑制組蛋白去乙?；福{(diào)節(jié)蛋白的乙?；?，達到調(diào)控基因表達的目的，進而抑制腫瘤細胞增殖、誘導(dǎo)凋亡。因此，各類組蛋白去乙酰化酶抑制藥可嘗試進行治療選擇。另外，有研究報道發(fā)現(xiàn)Tazemetostat對上皮樣肉瘤治療有效，其作用機制為阻滯甲基化轉(zhuǎn)移酶EZH2的活性，從而抑制腫瘤生長。目前是FDA批準的首種用于治療上皮樣肉瘤的藥物。預(yù)后上皮樣肉瘤的總體5年生存率為60％～75％。其中處于局限期，年齡相對較小，可手術(shù)達到完整切除的上皮樣肉瘤患者，預(yù)后相對較好；發(fā)生了淋巴結(jié)或遠處轉(zhuǎn)移的患者，總體預(yù)后較差?？偨Y(jié)綜上，上皮樣肉瘤是一種罕見的惡性腫瘤，臨床表現(xiàn)不典型，預(yù)后相對一般。有遠端型和近端型之分，遠端型好發(fā)于青壯年，近端型好發(fā)于中老年。上皮樣肉瘤需與多種腫瘤進行鑒別診斷，其中病理檢測和免疫組化可助于鑒別。INI基因失活是ES的重要發(fā)病機制，同時包括其他一些分子或信號通路機制。腫瘤早期以手術(shù)治療為主，但術(shù)后容易復(fù)發(fā)，中晚期可以考慮化療、放療和靶向治療。【參考文獻】EnzingerFM．Epithelioidsarcoma：asarcomasimulatingagranulomaoracarcinoma.?Cancer,1970,2:26．HenryB.Armah,AnilV.Parwani.?EpithelioidSarcoma.?ArchPatholLabMed.?2009,133(5):814-9.NoemiSimeone,AnnaMariaFrezza,?NadiaZaffaroni,?SilviaStacchiotti.Tazemetostatforadvancedepithelioidsarcoma:currentstatusandfutureperspectives.FutureOncol.?2021,17(10):1253-1263.AsanoN,?YoshidaA,?OguraK,?etal.?Prognosticvalueofrelevantclinicopathologicvariablesinepithelioidsarcoma：amulti-institutionalretrospectivestudyof44patients.?AnnSurgOncol,2015,22(8)：2624-2632．IrimuraS，NishimotoK，KikutaK，eta1．Successfultreatmentwithpazopanibformultiplelungmetastasesofinguinalepithelioidsarcoma：acasereport．Oncol,?2015,?8(3):378-384．GuillouL，KanekoY．EpithelioidSar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