混合性結(jié)締組織病

混合性結(jié)締組織病，是一種血清中有高滴度的（滴度是衡量抗體識(shí)別抗原所需的最低濃度）斑點(diǎn)型抗核抗體（ANA）和抗 u1RNP 抗體，表現(xiàn)為雷諾現(xiàn)象、雙手腫脹、多關(guān)節(jié)痛或關(guān)節(jié)炎、肢端硬化、肌炎、食管運(yùn)動(dòng)功能障礙、肺動(dòng)脈高壓等特征的臨床綜合征。

基本病因

本病的病因尚不明確，目前認(rèn)為，本病的發(fā)生與下列因素密切相關(guān)：

• 免疫功能紊亂：包括高滴度的抗 u1RNP 抗體、抑制性 T 細(xì)胞缺陷、B 細(xì)胞過度活化、高球蛋白血癥、循環(huán)免疫復(fù)合物存在和組織中有淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞浸潤等。
• 遺傳相關(guān)因素：包括與人類白細(xì)胞抗原（HLA）-DRB1*0401 基因相關(guān)等。
• 環(huán)境因素：包括病毒、細(xì)菌或寄生蟲的感染和一些化學(xué)物質(zhì)、藥物、吸煙以及紫外線等。感染則是最常見的環(huán)境誘發(fā)因素，可以模擬不同剪接體顆粒的多肽域促使免疫反應(yīng)的發(fā)生。

高危人群

下述人群更容易患混合性結(jié)締組織病，需加以注意：

• 發(fā)病年齡 4 ～ 80 歲，多數(shù)在 30 ～ 40 歲出現(xiàn)癥狀，女性多于男性，比例約為 4∶1。
• 既往有風(fēng)濕免疫性疾病家族史，包括系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性硬化癥、多肌炎、皮肌炎等。

混合性結(jié)締組織病，可表現(xiàn)出組成本疾病的各種結(jié)締組織病的癥狀，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、系統(tǒng)性硬化癥、多發(fā)性肌炎或皮肌炎、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等的癥狀?；颊卟⒉灰欢〞?huì)同時(shí)具備該病的多種癥狀，不同患者的表現(xiàn)也不盡相同。

典型癥狀

• 關(guān)節(jié)：關(guān)節(jié)疼痛和僵硬是大部分患者的早期癥狀之一，部分關(guān)節(jié)可能由于炎癥導(dǎo)致腫脹、變形和出現(xiàn)輕微的關(guān)節(jié)邊緣侵蝕破壞，其中約有 60％患者最終發(fā)展成典型的關(guān)節(jié)炎。

• 皮膚黏膜
  大多數(shù)患者在疾病的早期出現(xiàn)手指或足趾尖變蒼白，隨后發(fā)紫、變紅的現(xiàn)象（即雷諾現(xiàn)象），嚴(yán)重者可出現(xiàn)壞疽。

  有些患者出現(xiàn)面頰紅斑和盤狀紅斑等狼瘡樣皮疹。

  有些還會(huì)出現(xiàn)黏膜潰瘍、青斑、皮下結(jié)節(jié)、眼瞼變成紫色等。

• 肌肉：肌肉疼痛是常見的癥狀之一，大多數(shù)患者沒有明確的肌無力、肌電圖異?；蚣∶傅母淖?。

• 肺臟：75％的患者出現(xiàn)肺部受累，早期通常沒有癥狀。30％ ~ 50％的患者可發(fā)生間質(zhì)性肺病，導(dǎo)致肺纖維化，出現(xiàn)干咳、呼吸困難、胸痛等癥狀，部分患者還會(huì)出現(xiàn)肺動(dòng)脈高壓。

• 消化系統(tǒng)：約 60％ ~ 80％患者胃腸道受累，出現(xiàn)腹痛和動(dòng)力不足引起的消化不良等問題。

• 血液系統(tǒng)：75％的患者有貧血和白細(xì)胞減少癥。

其他癥狀

除了上述表現(xiàn)，本病還可能會(huì)出現(xiàn)下列癥狀：

• 心臟：患者可能出現(xiàn)心肌炎或心包炎，出現(xiàn)勞累性呼吸困難等癥狀。
• 腎臟：約 25％患者出現(xiàn)腎臟損害，有時(shí)會(huì)導(dǎo)致腎功能衰竭。
• 神經(jīng)系統(tǒng)：約有 10％的患者出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)的癥狀，例如血管狹窄導(dǎo)致“血管性”頭痛、腦膜炎、癲癇發(fā)作、腦血栓或腦出血等。
• 其他：1/3 患者出現(xiàn)發(fā)熱、全身淋巴結(jié)腫大、肝脾腫大；接近一半的患者出現(xiàn)聽力損傷；還有部分患者出現(xiàn)聲音沙啞等癥狀。

混合性結(jié)締組織病的預(yù)防需做到以下幾點(diǎn)：

• 預(yù)防各種病毒、細(xì)菌或真菌感染，保證規(guī)律的作息、生活方式和節(jié)奏，適度鍛煉提高身體素質(zhì)。
• 有結(jié)締組織病家族史者，要關(guān)注有無疾病早期表現(xiàn)，如關(guān)節(jié)紅腫熱痛、顏面部皮疹、反復(fù)口腔潰瘍及雙手遇冷變白等，以達(dá)到早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療的目的。

本病主要依靠實(shí)驗(yàn)室檢查以及影像學(xué)檢查等診斷混合性結(jié)締組織病。但應(yīng)排除其他疾病如下：

• 其他明確診斷的結(jié)締組織?。喝珙愶L(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、系統(tǒng)性硬化癥、多發(fā)性肌炎、皮肌炎、干燥綜合征等。
• 腫瘤性疾?。翰糠帜[瘤性疾病容易表現(xiàn)出發(fā)熱、關(guān)節(jié)疼痛、皮疹等問題，通過腫瘤標(biāo)志物的篩查以及其他血清學(xué)或影像學(xué)篩查可以和該病鑒別。

具體檢查方法如下：

• 血常規(guī)：觀察患者是否出現(xiàn)貧血或白細(xì)胞減少。
• 特異性血液檢查項(xiàng)目：包括抗核抗體、免疫球蛋白和補(bǔ)體、血沉、類風(fēng)濕因子、抗磷脂抗體、抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體等免疫學(xué)檢查，其中高滴度抗核抗體及抗 U1RNP 抗體提示混合性結(jié)締組織病的可能性較大。
• 影像學(xué)檢查：可行肺部高分辨 CT、心臟彩超、食管造影、頭顱核磁共振、腹部 B 超等檢查，明確是否出現(xiàn)肺部、心臟、消化系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、肝臟、腎臟等重要臟器的病變。

混合型結(jié)締組織病的治療原則是，緩解疾病癥狀，保護(hù)器官功能，提高生活質(zhì)量。治療一般以對(duì)癥藥物治療和控制病情發(fā)展為主。

藥物治療

常用的藥物包括：

• 非甾體抗炎藥：如阿司匹林、對(duì)乙酰氨基酚、吲哚美辛、萘普生、萘普酮、雙氯芬酸、布洛芬、塞來昔布和依托考昔等，這類藥物能夠減少前列腺素的合成，有效緩解肌肉或關(guān)節(jié)的炎癥和疼痛，還具有退熱的作用。主要不良反應(yīng)包括胃腸道、肝和腎功能損害以及可能增加心血管不良事件。
• 抗瘧藥：如羥氯喹等，具有抗炎和免疫抑制的作用，可以治療輕度混合性結(jié)締組織疾病，并可以預(yù)防發(fā)作。主要不良反應(yīng)有頭痛、肌無力、皮疹及白細(xì)胞減少，偶有黃斑或視網(wǎng)膜病變。
• 糖皮質(zhì)激素：如潑尼松等，可幫助防止免疫系統(tǒng)攻擊健康細(xì)胞并抑制炎癥。主要不良反應(yīng)包括情緒波動(dòng)、體重增加、高血糖、血壓升高、骨質(zhì)疏松和白內(nèi)障等。
• 免疫抑制劑：對(duì)于糖皮質(zhì)激素療效不佳、累及重要臟器或疾病進(jìn)展較快的患者，可以選用免疫抑制劑如環(huán)磷酰胺、霉酚酸酯、硫唑嘌呤等，常與糖皮質(zhì)激素連用，減少激素長期使用的不良反應(yīng)。主要不良反應(yīng)包括胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制、肝腎功能損傷、致畸等。
• 鈣通道阻滯劑：如硝苯地平和氨氯地平，可擴(kuò)張血管，改善雷諾現(xiàn)象，但對(duì)于肺動(dòng)脈高壓療效欠佳。
• 肺動(dòng)脈高壓治療藥物：前列腺素制劑（如依諾前列腺）、內(nèi)皮素受體拮抗劑（波生坦、安立生坦）、磷酸二酯酶 5 抑制劑（西地那非）等。

根據(jù)疾病的癥狀和嚴(yán)重程度選用相應(yīng)的藥物治療：

• 疲勞、關(guān)節(jié)和肌肉疼痛者，可用非甾體抗炎藥、抗瘧藥、小劑量糖皮質(zhì)激素。
• 關(guān)節(jié)炎癥狀輕者可用非甾體抗炎藥，重者加抗瘧藥或免疫抑制劑。
• 出現(xiàn)雷諾現(xiàn)象者，可用鈣通道阻滯劑。
• 以肌炎為主要表現(xiàn)者，可用糖皮質(zhì)激素，難治者加用免疫抑制劑，靜脈滴注免疫球蛋白。
• 肺動(dòng)脈高壓但無癥狀者，可用糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑、非甾體抗炎藥和血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑，并酌情使用內(nèi)皮素受體拮抗劑；若伴有癥狀，則靜脈注射前列腺素制劑，應(yīng)用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、內(nèi)皮素受體拮抗劑，酌情使用磷酸二酯酶 5 抑制劑。
• 出現(xiàn)心肌炎者，可用糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑，但避免應(yīng)用地高辛。

• 避免過度疲勞，避免紫外線或日光長時(shí)間照射，注意保暖，保證充足的睡眠和休息。
• 健康、均衡飲食。病情緩解期注意適度的運(yùn)動(dòng)，注意循序漸進(jìn)的規(guī)律鍛煉，勞逸結(jié)合。
• 禁用可能誘發(fā)疾病的藥物，如青霉胺、磺胺類藥物、避孕藥等。
• 長期服用抗瘧藥（如氯喹、硫酸羥氯喹），需定期檢查眼底；服用糖皮質(zhì)激素需密切觀察激素的副反應(yīng)，服用其他風(fēng)濕病緩解病情藥物的，需定期復(fù)查血常規(guī)及肝腎功能。

混合性結(jié)締組織病治療后相對(duì)恢復(fù)良好，且對(duì)皮質(zhì)激素治療有效，但進(jìn)展性肺動(dòng)脈高壓和心臟并發(fā)癥，是混合性結(jié)締組織病患者死亡的主要原因。