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駱文宗副主任醫(yī)師 浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院 心臟大血管外科 提到心臟大血管方面的先天性遺傳性結(jié)締組織疾病，包括很多臨床醫(yī)生的第一反應(yīng)是馬凡氏綜合癥。然而，實(shí)際上除了馬凡氏綜合癥，還有其他的一些重要的先天性結(jié)締組織異常會導(dǎo)致心臟和大血管病變，今天駱醫(yī)生就來科普另外一種在臨床上并不常見的疾病——Loyes-Dietz綜合癥。Loyes-Dietz綜合癥Loyes-Dietz綜合癥是一種和基因相關(guān)的結(jié)締組織疾病，常見的累及器官主要有心臟，血管，骨骼，關(guān)節(jié)，皮膚以及其他的一些內(nèi)臟器官諸如腸道，脾臟和子宮等。典型的病變包括有主動脈的瘤樣擴(kuò)張，如果不及時(shí)得到診斷和處理，會導(dǎo)致致命的后果。Loyes-Dietz綜合癥患者的特征臨床上，大多數(shù)醫(yī)生見到主動脈瘤樣擴(kuò)張的高個(gè)子，高度近視，骨骼異常，手指纖長的病人都會高度警惕是不是馬凡氏綜合癥。那么Loyes-Dietz綜合癥的患者都有哪些特征呢？作為基因性的疾病，和馬凡氏綜合癥一樣，Loyes-Dietz患者也有著鮮明的臨床特征：1.????雙眼距離很開，眼白看上去呈灰白色，唇腭裂或是懸雍垂的分裂，頸部的脊柱變形2.????皮膚容易挫傷，疤痕很寬大3.????骨質(zhì)酥松4.????大血管的瘤樣改變以及全身動脈的扭曲化如何診斷Loyes-Dietz綜合癥臨床醫(yī)生往往會通過一些臨床檢查的蛛絲馬跡來判斷患者是否可能是遺傳性的Loyes-Dietz綜合癥：首先是心臟超聲：超聲可以提示心臟里各個(gè)結(jié)構(gòu)主要是瓣膜以及主動脈是否有形態(tài)學(xué)上的改變和功能的異常；然后是CT和磁共振：3—D重建的CT以及磁共振可以比超聲更加準(zhǔn)確地反映升主動脈的改變以及其他一些分支血管是否存在著嚴(yán)重的卷曲和變形。當(dāng)然，最明確診斷的方式還是要通過基因?qū)W的檢查來判斷。通常和Loyes-Dietz綜合癥相關(guān)聯(lián)的基因包括轉(zhuǎn)化生長因子貝塔，該基因家族中的一種發(fā)生了變異就可以被高度懷疑是Loyes-Dietz綜合癥患者。Loyes-Dietz綜合癥的治療對Loyez-Dietz綜合癥患者生命最大的威脅還是主動脈的擴(kuò)張和瘤樣改變，因此從這個(gè)角度說，Loyes-Dietz綜合癥的患者的治療原則上和馬凡氏綜合癥患者一致。除了定期進(jìn)行心血管檢查以跟蹤心臟和大血管形態(tài)上的變化以外，服用一些可以控制心率和血壓的藥物，首選貝塔受體阻滯劑例如美托洛爾，比索洛爾等，另外一些血管緊張素受體的拮抗劑也是對延緩血管擴(kuò)張速度和降低血管破裂風(fēng)險(xiǎn)有效的治療手段。????當(dāng)然，對于主動脈嚴(yán)重?cái)U(kuò)張，以及家族中已經(jīng)有因?yàn)檠芷屏砚赖母呶Ｈ巳簛碚f，必要的手術(shù)治療還是避免血管破裂猝死的主要方式。和馬凡氏綜合癥患者類似，主動脈瓣+主動脈根部置換（Bentall）手術(shù)是對于這類病人最常用的手術(shù)方式，但隨著外科技術(shù)水平的提高以及這部分年輕病人對生活質(zhì)量的追求，保留主動脈瓣的主動脈根部重建（Reimplantation）手術(shù)在有條件的醫(yī)院也越來越成為一種受醫(yī)生和患者歡迎的手術(shù)方式。女性Loyes-Dietz患者與懷孕懷孕和生育是人與生俱來的權(quán)力，并不能因?yàn)榇嬖谙忍煨缘幕騿栴}就剝奪這類患者生育的權(quán)力。當(dāng)然，在懷孕之前，如果您明確您的身上帶有Loyes-Dietz基因，您應(yīng)該仔細(xì)和慎重地決定是否要懷孕和生育，因?yàn)槟赡軐⑦@種疾病基因帶給您的后代。????對于尚未手術(shù)的女性患者，在計(jì)劃懷孕之前和心臟大血管外科的醫(yī)生進(jìn)行充分的交流是必要的。醫(yī)生會根據(jù)您的心血管情況來建議您是先手術(shù)還是先懷孕。如果醫(yī)生建議先懷孕，那么非常嚴(yán)密的心血管檢查應(yīng)該貫穿整個(gè)孕期始終；如果醫(yī)生建議先手術(shù)，那么應(yīng)該優(yōu)先選擇保留自體瓣膜的主動脈根部重建術(shù)來規(guī)避華法林對懷孕帶來的可能的風(fēng)險(xiǎn)。作者簡介：作者駱文宗醫(yī)生2007年畢業(yè)于浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)七年制專業(yè)，畢業(yè)后一直從事心臟大血管外科專業(yè)，于2018年至2020年赴加拿大蒙特利爾大學(xué)附屬心臟病中心進(jìn)行臨床治療的培訓(xùn)，參與門診，會診，值班，病例討論等所有臨床治療決策，自己主刀以及參與了近1000臺各種成人心臟外科手術(shù)，對于保留主動脈瓣的主動脈根部重建(AorticValveSparing)，升主動脈瘤以及主動脈竇部瘤（Remodeling/Yacoub以及Reimplantation/TironeDavid），自體主肺動脈置換術(shù)（ROSSProcedure）和冠狀動脈粥樣硬化性心臟病的外科治療等方面有著獨(dú)立的見解和豐富的經(jīng)驗(yàn)。2022年08月25日
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2019年02月13日
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栗占國主任醫(yī)師 北京大學(xué)人民醫(yī)院 風(fēng)濕免疫科 混合性結(jié)締組織?。╩ixed connective tissue disease, MCTD）具有系統(tǒng)性紅斑狼瘡、硬皮病、皮肌炎/多肌炎或類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等風(fēng)濕病的特征，而不符合這些疾病的診斷條件。其本身是否一種獨(dú)立的風(fēng)濕病尚有不少爭議。自1972年Sharp等首次報(bào)道了混合性結(jié)締組織病之后，不少研究發(fā)現(xiàn)本病的臨床表現(xiàn)、免疫學(xué)改變以及遺傳特征均不同于其它疾病。然而，本病隨病程進(jìn)展可發(fā)展成某一種彌漫性風(fēng)濕病或持續(xù)多年不變。有人將其歸納為未分化型結(jié)締組織病的一個(gè)特殊類型。 [病因和發(fā)病機(jī)理] 混合性結(jié)締組織病的病因仍不清楚。有報(bào)道提示聚氯乙烯和硅可能與混合性結(jié)締組織病的發(fā)生有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)逆轉(zhuǎn)錄病毒及流感病毒攜帶與混合性結(jié)締組織病的主要自身免疫原U1RNP相同的氨基酸序列。B細(xì)胞可識別這些病毒的氨基酸片段，將其呈遞給T細(xì)胞，并由此介導(dǎo)自身反應(yīng)性T細(xì)胞產(chǎn)生。這些T細(xì)胞可產(chǎn)生對U1RNP及上述病毒的免疫反應(yīng)。 混合性結(jié)締組織病自身免疫異常表現(xiàn)在兩個(gè)方面：1、血清中出現(xiàn)抗U1RNP等多種自身抗體，免疫球蛋白及免疫復(fù)合物增高；2、血管壁、腎臟、肌肉及唾液腺等組織中淋巴細(xì)胞及漿細(xì)胞浸潤、免疫復(fù)合物及補(bǔ)體沉積。 混合性結(jié)締組織病的發(fā)病可能與遺傳因素有關(guān)。研究證明，人類白細(xì)胞抗原（HLA）-DRb1*0401、DRb4*0101、DQA1*0103及DQb1*0301亞型攜帶者的混合性結(jié)締組織病發(fā)病率增加。U1RNP抗體陽性率與HLA-DR4和DR2亞型有密切關(guān)系。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)HLA-DR4/DR2分子b鏈抗原結(jié)合槽的第26，28，30，31，32，70和73位氨其酸完全相同，可能通過結(jié)合相同或結(jié)構(gòu)相似的抗原誘導(dǎo)混合性結(jié)締組織病的發(fā)生。本病的基本病理改變是中小血管內(nèi)膜的增殖及炎細(xì)胞浸潤。 [臨床表現(xiàn)] 混合性結(jié)締組織病可發(fā)生于任何年齡，30-50歲多發(fā)。多數(shù)患者為女性，男女之比為1:7。小樣本調(diào)查提示混合性結(jié)締組織病的發(fā)病率約10/10,000。本病的早期表現(xiàn)為雷諾現(xiàn)象、手指腫脹、肌痛、關(guān)節(jié)炎及血清中抗U1RNP抗體陽性等。隨病情進(jìn)展可出現(xiàn)漿膜炎、發(fā)熱、肌無力及內(nèi)臟受累的表現(xiàn)。 一、 雷諾現(xiàn)象 見于90%以上的混合性結(jié)締組織病患者，而且，多為本病最早期癥狀之一。少部分患者因雷諾現(xiàn)象嚴(yán)重出現(xiàn)指尖潰瘍、指趾壞死、因骨質(zhì)吸收使末節(jié)指（趾）變短。二、 皮膚受累 皮膚受累是本病早期常見的表現(xiàn)。其特點(diǎn)是手指彌漫性腫脹呈臘腸樣外觀。部分患者出現(xiàn)手背彌漫性腫脹。指腹變平是本病的另一特征性表現(xiàn)。少數(shù)患者出現(xiàn)顴部紅斑、紫紅色眼瞼、脫發(fā)及光過敏等。三、 關(guān)節(jié)痛及關(guān)節(jié)炎 大約93%的患者出現(xiàn)關(guān)節(jié)疼痛，60%發(fā)生關(guān)節(jié)炎，其程度往往重于系統(tǒng)性紅斑狼瘡。部分患者出現(xiàn)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎樣關(guān)節(jié)受累，甚至關(guān)節(jié)畸形。四、 肌炎 肌痛是混合性結(jié)締組織病的常見癥狀之一。肌無力一般較輕。在少數(shù)患者，肌電圖檢查可見典型肌源性損害、肌酶增高及肌肉組織中炎性細(xì)胞浸潤等。五、 肺受累 肺受累見于85%的混合性結(jié)締組織病患者。其中僅27%出現(xiàn)臨床癥狀，主要表現(xiàn)為氣短、胸痛及干咳。少數(shù)患者發(fā)生肺間質(zhì)纖維化、胸腔積液、胸膜肥厚或肺動脈高壓。六、 腎受累 本病患者的腎受累占25-65%，其中膜性腎小球腎炎最為常見。個(gè)別病例出現(xiàn)腎病綜合征的表現(xiàn)，而彌漫增殖型及間質(zhì)性腎炎很少見于混合性結(jié)締組織病。七、 心臟受累 約見于4%的混合性結(jié)締組織病患者。其中心包炎最為常見，其次為心肌病變及心律失常。八、 消化道受累 消化道受累在本病比較常見。尤其食道功能減退者可達(dá)60-80%。此外，尚可出現(xiàn)腸系膜血管炎、結(jié)腸炎及胰腺炎等。九、 神經(jīng)系統(tǒng)病變 混合性結(jié)締組織病患者最常見的神經(jīng)系統(tǒng)受累的表現(xiàn)是三叉神經(jīng)痛，此外，還可出現(xiàn)癲癇、多發(fā)性周圍神經(jīng)病變、腦梗塞和腦出血等。十、 其它 少數(shù)患者可有發(fā)熱、淋巴結(jié)腫大、肝脾腫大、口、眼干燥及甲狀腺功能異常等。 [實(shí)驗(yàn)室檢查] 一、 一般化驗(yàn)：約75%的混合性結(jié)締組織病患者出現(xiàn)血液系統(tǒng)異常，如貧血、白細(xì)胞減少及血小板減少。腎受累者常出現(xiàn)蛋白尿、血尿及管型尿。疾病活動期常出現(xiàn)血沉增快及C反應(yīng)蛋白增高。二、 免疫學(xué)化驗(yàn)：幾乎所有混合性結(jié)締組織病患者血清中均有高滴度的U1RNP抗體。多數(shù)患者有高g-球蛋白血癥及循環(huán)免疫復(fù)合物增高。血清補(bǔ)體減低僅見于少數(shù)重癥患者。部分病例可出現(xiàn)類風(fēng)濕因子及抗內(nèi)皮細(xì)胞抗體陽性。一般抗Sm、抗雙鏈DNA抗體陰性。 [診斷及鑒別診斷] 混合性結(jié)締組織病的診斷主要根據(jù)手指腫脹、雷諾現(xiàn)象、肌炎等典型的臨床特征及血清中抗U1RNP抗體陽性，并除外其它彌漫性風(fēng)濕病。國際上先后提出了幾個(gè)混合性結(jié)締組織病的診斷標(biāo)準(zhǔn)。但從臨床實(shí)踐及文獻(xiàn)引用的情況分析，1992年提出的Kasukawa診斷標(biāo)準(zhǔn)（表2）較為適用。 表2 Kasukawa診斷標(biāo)準(zhǔn) (1992年) 1、 常見癥狀: (1) 雷諾現(xiàn)象；(2) 手指或手腫脹。2、抗U1RNP抗體陽性3、混合表現(xiàn)(1) SLE樣表現(xiàn)：多關(guān)節(jié)炎，淋巴結(jié)病變，面部紅斑，心包炎或胸膜炎，白細(xì)胞減少或血小板減少。(2) 硬皮病樣表現(xiàn)：指端硬化，肺纖維化，肺限制性通氣障礙或彌散漫功能下降，食道蠕動功能障礙或食管擴(kuò)張。 (3) 多肌炎樣表現(xiàn)：肌無力，血清肌酶譜增高，肌電圖示肌源性損害。 符合下列三條即可診斷混合性結(jié)締組織病：⑴ 常見癥狀中的一項(xiàng)或兩項(xiàng)；⑵ 抗U1RNP抗體陽性；⑶ 三項(xiàng)混合表現(xiàn)中，任何兩項(xiàng)內(nèi)各具有一種以上的癥狀。此標(biāo)準(zhǔn)的敏感性為87%，而特異性達(dá)94%。 [鑒別診斷] 混合性結(jié)締組織病主要應(yīng)與系統(tǒng)性紅斑狼瘡、皮肌炎、多肌炎及硬皮病等彌漫性結(jié)締組織病相鑒別：1、 系統(tǒng)性紅斑狼瘡：本病的主要表現(xiàn)為面部紅斑、關(guān)節(jié)炎、脫發(fā)、漿膜炎、腎、中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累、抗雙鏈DNA抗體、抗Sm抗體陽性。而混合性結(jié)締組織病則以手指、手腫脹、雷諾現(xiàn)象、肌炎及血清中高滴度U1RNP抗體為特征。2、 皮肌炎和多肌炎：皮肌炎和多肌炎的突出表現(xiàn)是全身性肌無力、以四肢近端尤著，部分病例伴肌肉疼痛及壓痛。皮肌炎患者尚可出現(xiàn)眼瞼或四肢關(guān)節(jié)伸側(cè)的暗紫色皮疹，并可出現(xiàn)血清肌酶增高、肌電圖示肌源性損害，肌肉活檢可見炎性肌病的特點(diǎn)。血清Jo-1抗體、PM-1抗體可陽性。這些特點(diǎn)一般不見于混合性結(jié)締組織病。3、 硬皮病：本病的主要表現(xiàn)為皮膚的水腫、增厚及變硬，如指趾硬化。晚期則皮膚萎縮。血清抗Scl-70、抗著絲點(diǎn)抗體陽性。這種特征性皮膚變化及血清抗體很少見于混合性結(jié)締組織病。而且后者常伴有血清高滴度U1RNP抗體、糖皮質(zhì)激素治療反應(yīng)良好。臨床上，混合性結(jié)締組織病可多年保持不變，或發(fā)展成上述任何一種風(fēng)濕病。 [治療] 本病應(yīng)強(qiáng)調(diào)早期治療、聯(lián)合用藥及方案個(gè)體化的原則。一、 一般治療 重癥患者應(yīng)臥床休息。關(guān)節(jié)疼痛及腫脹者應(yīng)給予非甾體類抗炎藥（如雙氯芬酸等）。有雷諾現(xiàn)象者應(yīng)給予血管擴(kuò)張劑，如緩釋硝苯地平30mg，2次/日或卡托普利25mg，3次/日。重癥病例可用前列環(huán)素。二、 皮質(zhì)激素（激素） 一般可用強(qiáng)的松15-30mg/d。對皮肌炎、心包炎、胸膜炎及腎臟損害及肌痛明顯者可加大激素用量至1mg/kg/d。心要時(shí)可以給等量氫化考的松靜脈輸入往往有較好的效果。當(dāng)病情緩解后將激素逐漸減量。一般每周將激素用量減10-15%，以7.5-10mg/日維持。三、 免疫抑制劑 對于重癥或激素療效欠佳的患者可給予免疫抑制劑治療，如環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨喋呤及環(huán)孢菌素A等。 [預(yù)后] 混合性結(jié)締組織病的預(yù)后依受累器官不同及受累程度而異。若能早期診斷，并根據(jù)病情予以正規(guī)治療，大多數(shù)患者的病情可得到控制或完全緩解。2011年11月15日17546
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王寶崇主任醫(yī)師 陽泉市第一人民醫(yī)院 皮膚性病科 本病系1972年Sharp等提出，特征是同時(shí)或不同時(shí)具有SLE（系統(tǒng)性紅斑狼瘡）、PSS（硬皮病）及PM（多發(fā)性肌炎）或DM（皮肌炎）等混合表現(xiàn)，血清中出現(xiàn)高滴度的 RNP（核糖核蛋白）抗體，糖皮質(zhì)激素有顯著療效，預(yù)后良好?！九R床表現(xiàn)】本病女性多見，平均年齡為30歲左右，部分患者可有發(fā)熱，淺表淋巴結(jié)腫大。最多見的是多發(fā)性關(guān)節(jié)痛或關(guān)節(jié)炎，一般無關(guān)節(jié)畸形。雷諾現(xiàn)象多為首發(fā)癥狀。手部彌漫腫脹伴有指端變細(xì)呈臘腸樣，手部皮膚緊張、肥厚，毛細(xì)血管擴(kuò)張常見，但一般不發(fā)生壞死及潰瘍。面部可有LE（狼瘡）樣蝶形紅斑，以及類似皮肌炎所見的手指關(guān)節(jié)背部的萎縮性紅斑性皮疹、眼瞼紫紅色水腫等，四肢近端肌肉乏力疼痛和壓痛，部分患者可見與PSS相同的食管蠕動降低，心肺等多臟器受累，但病變程度輕。【診斷及鑒別診斷】1.根據(jù)Sharpl983年提出該病的診斷標(biāo)準(zhǔn)是①雷諾現(xiàn)象或食管蠕動功能低下；②重度肌炎；③肺CO2彌散功能<70%；④手腫脹；⑤手指硬化；⑥抗ENAC核抗原，抗體滴度≥1:10000。上述有4項(xiàng)，加上血清抗 nRNP（核糖核蛋白）抗體滴度≥1:4000陽性，抗Sm（平滑肌）抗體陰性可以確診。2.實(shí)驗(yàn)室檢查（1）中度貧血，白細(xì)胞減少，血沉增快，重癥者有溶血性貧血，RF（類風(fēng)濕因子）陽性。（2）免疫學(xué)檢查幾乎100%患者抗RNP抗體陽性，滴度>1∶4000；ANA（抗核抗體）為高滴度斑點(diǎn)型；抗Sm抗體陰性，CIC（循環(huán)免疫復(fù)合體）增高，補(bǔ)體正?；蚵愿?；表皮棘細(xì)胞核熒光染色陽性，以IgG沉積多見，部分患者真表皮交界處可有IgM沉積?！局委煛?.糖皮質(zhì)激素治療是最好的方法，一般用潑尼松1mg/kg/d，本療法對發(fā)熱、關(guān)節(jié)炎、皮疹、漿膜炎、腎炎、肌炎療效顯著，而對手硬化、食管蠕動遲緩、肺部病變療效差。施守義采用潑尼松20～30mg/d，治療11例，結(jié)果發(fā)熱、關(guān)節(jié)痛、手部腫脹和肌炎等癥狀有好轉(zhuǎn)，貧血、白細(xì)胞降低和蛋白尿等亦有改善，但對雷諾現(xiàn)象和指硬化效果不顯著。2.雷公藤或昆明山海棠，劑量同SLE。3.應(yīng)用硝苯吡啶、硫氮革酮和血管擴(kuò)張劑能減少或減輕雷諾現(xiàn)象的發(fā)作。 4.非甾體類抗炎藥，如阿斯匹林、消炎痛等可以改善關(guān)節(jié)炎癥狀。2011年04月24日4823
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