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曹衛(wèi)主任醫(yī)師 武漢協(xié)和醫(yī)院 核醫(yī)學(xué)科 甲狀腺髓樣癌診斷與治療中國(guó)專家共識(shí)（2020版）中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)外科醫(yī)師分會(huì)甲狀腺外科醫(yī)師委員會(huì)中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)甲狀腺癌專業(yè)委員會(huì)中國(guó)研究型醫(yī)院學(xué)會(huì)甲狀腺疾病專業(yè)委員會(huì)中國(guó)實(shí)用外科雜志,2020,40(9):1012-1020 甲狀腺癌病人中，90%以上為分化型甲狀腺癌（differentiated thyroid cancer，DTC），而甲狀腺髓樣癌（medullary thyroid carcinoma，MTC）的發(fā)病率較低，且有其獨(dú)特的臨床病理特征，故而誤診、漏診和不規(guī)范治療現(xiàn)象仍然普遍存在。 MTC是起源于甲狀腺濾泡旁細(xì)胞（C細(xì)胞）的惡性腫瘤。C細(xì)胞屬于APUD系統(tǒng)，具有合成分泌降鈣素（calcitonin，Ctn）及降鈣素基因相關(guān)肽的作用，因此，MTC亦被認(rèn)為是神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤之一。MTC在臨床分型、診斷、治療、隨訪及預(yù)后等多個(gè)方面與DTC均有所差異，故包括美國(guó)甲狀腺協(xié)會(huì)（ATA）在內(nèi)的多個(gè)機(jī)構(gòu)都針對(duì)MTC制訂了獨(dú)立的臨床診治指南。為進(jìn)一步提高我國(guó)MTC的診治水平并提供更加合理及規(guī)范的診治方案，中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)外科醫(yī)師分會(huì)甲狀腺外科醫(yī)師委員會(huì)、中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)甲狀腺癌專業(yè)委員會(huì)、中國(guó)研究型醫(yī)院學(xué)會(huì)甲狀腺疾病專業(yè)委員會(huì)結(jié)合近年來MTC領(lǐng)域的最新臨床研究成果和國(guó)內(nèi)實(shí)際的診治現(xiàn)狀，特制定本共識(shí)。1 MTC的分類及流行病學(xué)根據(jù)疾病的遺傳特性，將MTC分為遺傳性和散發(fā)性兩大類。幾乎所有的遺傳性MTC（hereditary medullary thyroid cancer，HMTC）都伴有RET基因的胚系突變，50%的散發(fā)性MTC有RET基因的體細(xì)胞突變［1］。散發(fā)性MTC發(fā)病率較高，占發(fā)病總數(shù)的75%～80%；遺傳性MTC則多以多發(fā)性內(nèi)分泌腫瘤綜合征2型（MEN2）中的一部分發(fā)病，根據(jù)最新的ATA甲狀腺髓樣癌臨床指南描述，可分為多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤2A（MEN2A）和多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤2B（MEN2B）。1.1 MEN2A 約占所有MEN2病人的95%，又可分為4個(gè)亞型。1.1.1 經(jīng)典型MEN2A 最為常見，除了MTC外還可并發(fā)嗜鉻細(xì)胞瘤和（或）甲狀旁腺功能亢進(jìn)（hyperparathyroidism，HPTH）。95%的病人RET基因突變?cè)?0號(hào)外顯子的第609、611、618、620以及11號(hào)外顯子的第634密碼子［2］。1.1.2 MEN2A伴皮膚苔蘚淀粉樣變（CLA） CLA的典型臨床表現(xiàn)為脊柱T2-T6對(duì)應(yīng)的背部肩胛區(qū)皮膚病損和瘙癢［3］，幾乎所有該類病人均攜帶RET基因第634密碼子突變［4］。1.1.3 MEN2A伴先天性巨結(jié)腸（HD） 約占MEN2A的7%［5］，一般由于RET基因10號(hào)外顯子突變所致［6］。1.1.4 家族非多發(fā)性內(nèi)分泌腫瘤性MTC（FMTC） 即攜帶RET基因胚系突變但不合并嗜鉻細(xì)胞瘤或HPTH的FMTC。1.2 MEN2B 以MTC并發(fā)黏膜多發(fā)性神經(jīng)瘤為特點(diǎn)，50%的病人還可伴有腎上腺嗜鉻細(xì)胞瘤（pheochromocytoma，PHEO），一般不伴有HPTH。除此之外大部分病人還可表現(xiàn)為Marfan征外貌、眼部異常、骨骼畸形、消化道梗阻及其他臨床表現(xiàn)。該類型惡性程度最高，早期即可發(fā)生淋巴結(jié)甚至遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。95%的MEN2B病人攜帶RET基因第16號(hào)外顯子M918T突變，不足5%的病人攜帶15號(hào)外顯子A883F突變［7］。2 RET基因篩查、遺傳咨詢及干預(yù)時(shí)機(jī)2.1 RET基因篩查和遺傳咨詢 臨床上1%～7%的散發(fā)性MTC病人實(shí)際具有遺傳性MTC的基因背景，因此，散發(fā)性病例行基因篩查可進(jìn)一步明確疾病分型［8］。對(duì)于MTC基因篩查的目的主要有兩方面：（1）在家系成員中排查特定種類的遺傳性MTC。（2）根據(jù)不同的突變位點(diǎn)進(jìn)行危險(xiǎn)分層，以期有針對(duì)性地制定治療策略。對(duì)于遺傳性MTC病人，應(yīng)常規(guī)告知病人，遺傳性RET突變可能給家庭成員帶來的風(fēng)險(xiǎn)，育齡的RET突變攜帶者，尤其是MEN2B型，建議進(jìn)行孕前或產(chǎn)前的遺傳咨詢。推薦1：對(duì)于以下人群可推薦進(jìn)行RET基因篩查和遺傳咨詢：（1）散發(fā)性MTC病人本人。（2）遺傳性MTC病人本人及一級(jí)親屬。（3）在兒童或嬰兒期出現(xiàn)MEN2B表現(xiàn)病人的父母。（4）皮膚苔蘚淀粉樣變的病人。（5）先天性巨結(jié)腸病病人，攜帶RET基因10號(hào)外顯子突變。（證據(jù)等級(jí)：D；推薦等級(jí)：B）推薦2：進(jìn)行RET基因篩查的具體目標(biāo)位點(diǎn)包括：（1）MEN2A的基因篩查。需要檢查的RET基因突變位點(diǎn)主要包括10號(hào)外顯子的第609、611、618、620密碼子、11號(hào)外顯子的第630、634密碼子。若上述檢查未發(fā)現(xiàn)明確的突變位點(diǎn)，或臨床表型與檢查結(jié)果不一致時(shí)，應(yīng)進(jìn)一步采用RET基因編碼區(qū)全測(cè)序進(jìn)行篩查。（2）MEN2B的基因篩查：需要檢查的RET基因突變位點(diǎn)主要包括16號(hào)外顯子的M918T突變和15號(hào)外顯子的A883F突變，若結(jié)果為陰性則行需要RET基因編碼區(qū)全測(cè)序。（證據(jù)等級(jí)：D；推薦等級(jí)：A）推薦3：除計(jì)劃使用選擇性RET抑制劑治療晚期MTC外，不常規(guī)篩查MTC病人的體系RET突變。（證據(jù)等級(jí)：D；推薦等級(jí)：B）推薦4：在十分罕見的家系中，會(huì)出現(xiàn)受檢者符合MEN2A或MEN2B臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)，但整個(gè)RET編碼區(qū)均沒有基因突變的情況。這種情況下有風(fēng)險(xiǎn)的親屬應(yīng)當(dāng)采用傳統(tǒng)的篩查MTC、嗜鉻細(xì)胞瘤以及HPTH的方法來進(jìn)行階段性檢查。（證據(jù)等級(jí)：D；推薦等級(jí)：B）2.2 基于RET突變位點(diǎn)的危險(xiǎn)度分層 目前發(fā)現(xiàn)與遺傳性MTC有關(guān)的RET基因突變、插入、缺失位點(diǎn)＞100個(gè)，而導(dǎo)致腫瘤發(fā)病的常為單點(diǎn)突變，少見雙點(diǎn)甚至多點(diǎn)突變。不同類型的MTC對(duì)應(yīng)不同的RET基因突變位點(diǎn)，不同的突變位點(diǎn)所致腫瘤的惡性程度亦不相同。推薦5：對(duì)于遺傳性MTC根據(jù)不同的突變位點(diǎn)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分層?？煞譃?級(jí)：（1）最高風(fēng)險(xiǎn)（HST）。包括MEN2B病人和RET密碼子M918T突變。（2）高風(fēng)險(xiǎn)（H）。包括RET密碼子C634突變和A883F突變。（3）中等風(fēng)險(xiǎn)（MOD）。包括遺傳性MTC病人中除M918T、C634、A883F突變之外的病人。（證據(jù)等級(jí)：D；推薦等級(jí)：B）2.3 遺傳性MTC的干預(yù)時(shí)機(jī)2.3.1 MEN2A兒童遺傳性MTC的預(yù)防性甲狀腺切除 高風(fēng)險(xiǎn)類別兒童通常在出生后幾年就發(fā)展為MTC，因此，應(yīng)從3歲開始每年進(jìn)行查體、頸部超聲和血清Ctn水平檢查［9］。中風(fēng)險(xiǎn)類別的兒童通常稍年長(zhǎng)時(shí)發(fā)展出侵襲性較低的MTC［10］，因此，建議中風(fēng)險(xiǎn)類別兒童從5歲起每年進(jìn)行體檢，行頸部超聲和Ctn檢查。高風(fēng)險(xiǎn)類別兒童應(yīng)在5歲之前進(jìn)行甲狀腺切除術(shù)，并根據(jù)Ctn水平指導(dǎo)手術(shù)時(shí)間和范圍。中風(fēng)險(xiǎn)類別的兒童應(yīng)在兒童期或成年期進(jìn)行甲狀腺切除術(shù)，手術(shù)時(shí)間主要取決于Ctn水平。一項(xiàng)納入14例MEN2A患兒的回顧性研究表明，即使患兒已出現(xiàn)微?。ā? cm）的MTC病灶，預(yù)防性全甲狀腺切除術(shù)一般已足夠安全可靠［11］。2.3.2 MEN2B兒童遺傳性MTC的預(yù)防性甲狀腺切除 對(duì)于MEN2B和攜帶RET密碼子M918T突變的極高風(fēng)險(xiǎn)病人，應(yīng)盡早行甲狀腺切除術(shù)。最近的一項(xiàng)納入345例MEN2B病人的全球多中心回顧性研究顯示，在1歲以前行甲狀腺切除術(shù)能夠顯著降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)［12］。因此，極高危類別嬰兒出生后應(yīng)立即進(jìn)行基因檢測(cè)，具體干預(yù)時(shí)間由外科醫(yī)生或兒科醫(yī)生與患兒父母溝通決定。推薦6：MEN2A/B患兒在充分評(píng)估手術(shù)獲益與并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)的基礎(chǔ)上，可考慮早期手術(shù)干預(yù)。具體治療措施應(yīng)與患兒監(jiān)護(hù)人充分溝通。（證據(jù)等級(jí)：C；推薦等級(jí)：C）推薦7：極高風(fēng)險(xiǎn)類別中具有RET密碼子M918T突變的患兒，推薦干預(yù)時(shí)間為出生的第一年內(nèi)進(jìn)行甲狀腺切除術(shù)。術(shù)者應(yīng)與患兒監(jiān)護(hù)人協(xié)商，決定行甲狀腺切除術(shù)的時(shí)機(jī)。開展首例手術(shù)時(shí)，應(yīng)獲得所在醫(yī)院倫理委員會(huì)審批通過。（證據(jù)等級(jí)：C；推薦等級(jí)：C）推薦8：高風(fēng)險(xiǎn)類患兒推薦干預(yù)時(shí)間為5歲或更早時(shí)行甲狀腺切除術(shù)，具體時(shí)機(jī)取決于是否發(fā)現(xiàn)腫瘤形成及血清Ctn升高的水平。（證據(jù)等級(jí)：C；推薦等級(jí)：B）推薦9：中風(fēng)險(xiǎn)類別的患兒推薦從5歲開始進(jìn)行體格檢查，頸部超聲和血清Ctn水平檢測(cè)。行甲狀腺切除術(shù)的時(shí)機(jī)應(yīng)取決于是否發(fā)現(xiàn)腫瘤形成及血清Ctn升高的水平。（證據(jù)等級(jí)：C；推薦等級(jí)：B）注：以上與預(yù)防性手術(shù)的相關(guān)推薦，因國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)極少，主要參考國(guó)外MTC指南?？紤]中國(guó)實(shí)際國(guó)情，國(guó)內(nèi)缺乏相關(guān)經(jīng)驗(yàn)，亦缺乏相關(guān)的法律條文指引，建議在與患兒監(jiān)護(hù)人充分溝通后方可參考。3 MTC的初始診斷評(píng)估3.1 MTC的生物標(biāo)記物檢測(cè)3.1.1 Ctn Ctn是一類多肽類激素，主要由甲狀腺濾泡旁C細(xì)胞表達(dá)并分泌釋放，故在MTC病人中特征性地表達(dá)。多個(gè)大樣本前瞻性非隨機(jī)對(duì)照研究證實(shí)，對(duì)甲狀腺結(jié)節(jié)病人常規(guī)篩查血清Ctn能提高M(jìn)TC的檢出率及總體存活率［13］。我國(guó)學(xué)者的一項(xiàng)大型回顧性研究顯示血清Ctn對(duì)于診斷MTC的靈敏度、特異度均較高，同時(shí)其檢測(cè)費(fèi)用相對(duì)較低［14］。我國(guó)于2017年發(fā)布的《甲狀腺癌血清標(biāo)志物臨床應(yīng)用專家共識(shí)》［15］推薦對(duì)于懷疑惡性的甲狀腺腫瘤病人，術(shù)前應(yīng)常規(guī)行血清Ctn檢測(cè)?？紤]檢測(cè)方法的差別及更新，血清Ctn尚無統(tǒng)一的參考范圍。2015年ATA頒布的MTC診治指南建議各診療單位可根據(jù)大樣本對(duì)比研究確定各自的參考值范圍，并強(qiáng)調(diào)對(duì)于同一病人病情判斷，應(yīng)采用與基線一致的檢測(cè)方法（注：考慮到不同文獻(xiàn)報(bào)道中Ctn的檢測(cè)方法與參考范圍亦存在差異，因此本共識(shí)中所有提及的Ctn具體數(shù)值均以相關(guān)的參考文獻(xiàn)為準(zhǔn)）。Ctn在肝臟和腎臟中代謝，其表達(dá)水平主要受血鈣濃度的調(diào)節(jié)。須注意的是，血清Ctn水平可以受生理作用、病理作用、藥理作用等多方面因素的影響。另外，對(duì)于腫瘤負(fù)荷較大，而血清Ctn陰性的病人，須注意免疫分析法的“脫鉤現(xiàn)象”導(dǎo)致的假陰性可能。推薦10：對(duì)于懷疑惡性的甲狀腺腫瘤病人，術(shù)前可考慮常規(guī)檢測(cè)血清Ctn以對(duì)MTC進(jìn)行篩查。（證據(jù)等級(jí)：C；推薦等級(jí)：A）推薦11：由于各大中心采用的檢測(cè)方法不同，在對(duì)同一MTC病人進(jìn)行血清Ctn監(jiān)測(cè)時(shí)，建議采用與基線相同的檢測(cè)方法。（證據(jù)等級(jí)：C；推薦等級(jí)：B）推薦12：國(guó)人對(duì)于預(yù)防性甲狀腺手術(shù)接受率低，基因篩查普及率低。因此，對(duì)HMTC 家系突變基因攜帶者需采取密切影像學(xué)及血清Ctn變化隨訪。（證據(jù)等級(jí)：C；推薦等級(jí)：B）推薦13：術(shù)前血清Ctn的升高水平與MTC病人體內(nèi)腫瘤負(fù)荷相關(guān)，結(jié)合影像學(xué)檢查有助于評(píng)估病情及制定治療決策。（證據(jù)等級(jí)：C；推薦等級(jí)：C）3.1.2 癌胚抗原 除Ctn外，C細(xì)胞也能分泌癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA），因此，MTC病人的CEA水平也可能升高。盡管CEA的特異性不強(qiáng)，無法作為一個(gè)理想的MTC篩查指標(biāo)，但一經(jīng)診斷為MTC，仍建議同時(shí)檢測(cè)血清Ctn和CEA濃度作為診斷和隨訪指標(biāo)。部分MTC病人可表現(xiàn)為血清Ctn和CEA均低表達(dá)（非分泌型MTC）。一項(xiàng)納入839例散發(fā)型MTC病人的研究中，非分泌型MTC病人占0.83%。該類病人腫瘤分化差、Ki-67較高、M918T突變更多見［16］。推薦14：對(duì)于MTC診斷明確的病人，建議在術(shù)前同時(shí)檢測(cè)血清Ctn和CEA水平。以CEA升高為首發(fā)癥狀就診的病人，在排除消化道腫瘤后，建議補(bǔ)充Ctn及頸部超聲檢查。（證據(jù)等級(jí)：C；推薦等級(jí)：A）推薦15：CEA升高程度與腫瘤外侵、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移呈正相關(guān)，可與 Ctn一起用于評(píng)估疾病風(fēng)險(xiǎn)。（證據(jù)等級(jí)：C；推薦等級(jí)：B）推薦16：CEA升高與MTC腫瘤去分化相關(guān)，可作為根治術(shù)后監(jiān)測(cè)腫瘤進(jìn)展指標(biāo)。（證據(jù)等級(jí)：C；推薦等級(jí)：B）3.2 輔助檢查3.2.1 頸部超聲檢查 超聲檢查是評(píng)估甲狀腺惡性腫瘤最重要的影像學(xué)手段，首選用于甲狀腺結(jié)節(jié)和頸部淋巴結(jié)的定性診斷。超聲下MTC和轉(zhuǎn)移性頸淋巴結(jié)的聲像圖特征大多和DTC類似。盡管超聲檢查與操作者的經(jīng)驗(yàn)密切相關(guān)，但與增強(qiáng)CT相比，超聲檢查的敏感度、特異度和準(zhǔn)確率均高于增強(qiáng)CT。推薦17：建議對(duì)所有的MTC可疑病人進(jìn)行全面的病史收集、體格檢查和頸部超聲檢查。（證據(jù)等級(jí)：C；推薦等級(jí)：A）。3.2.2 MTC的細(xì)針穿刺活檢 B超引導(dǎo)下細(xì)針穿刺活檢（fine needle aspiration，F(xiàn)NA）是重要的術(shù)前病理學(xué)診斷手段［17］。國(guó)內(nèi)外相關(guān)指南中，甲狀腺結(jié)節(jié)的穿刺指征類似，可參考我國(guó)發(fā)布的《超聲引導(dǎo)下甲狀腺結(jié)節(jié)細(xì)針穿刺活檢專家共識(shí)及操作指南（2018 版）》［18］。在此基礎(chǔ)上，若出現(xiàn)血清Ctn/CEA水平異常升高，穿刺指針可更加積極。穿刺沖洗液的Ctn檢測(cè)以及免疫組化染色有助于提高M(jìn)TC的確診率［19］。推薦18：在現(xiàn)有各大指南針對(duì)甲狀腺結(jié)節(jié)的穿刺指征基礎(chǔ)上，當(dāng)出現(xiàn)CEA、Ctn升高時(shí)，細(xì)胞學(xué)檢查應(yīng)更為積極。（證據(jù)等級(jí)：C；推薦等級(jí)：C）3.2.3 RET突變檢測(cè) MTC病人中RET基因突變最為常見，且不同突變位點(diǎn)對(duì)應(yīng)不同的臨床行為和預(yù)后特點(diǎn)。前文已述，可根據(jù)RET基因突變位點(diǎn)的不同，對(duì)HMTC進(jìn)行基因篩選、遺傳咨詢并據(jù)此確立早期干預(yù)策略（詳見“分子檢測(cè)與遺傳咨詢”部分）。而對(duì)于散發(fā)性MTC，目前已有觀點(diǎn)認(rèn)為，基于不同突變位點(diǎn)的危險(xiǎn)分層體系在將來同樣可應(yīng)用于散發(fā)性MTC的精細(xì)化診治，但現(xiàn)階段證據(jù)仍然不足。高選擇性RET抑制劑的出現(xiàn)，顯然將加速該觀點(diǎn)的推進(jìn)。推薦19：RET基因檢測(cè)對(duì)散發(fā)型MTC病人危險(xiǎn)分層以指導(dǎo)診治具有重要價(jià)值?？梢越Y(jié)合病人個(gè)體化需求及操作可行性，實(shí)施MTC基因分型檢測(cè)。（證據(jù)等級(jí)：C；推薦等級(jí)：C）3.2.4 其他輔助檢查 多數(shù)研究者及指南認(rèn)為應(yīng)在術(shù)前對(duì)MTC病人進(jìn)行系統(tǒng)性的影像學(xué)評(píng)估。CT對(duì)頸部、縱隔淋巴結(jié)病變及肺轉(zhuǎn)移灶敏感［20］。MRI對(duì)判斷肝臟轉(zhuǎn)移灶更為有效，同時(shí)軸位MRI和骨顯像是最常用且最敏感的骨轉(zhuǎn)移評(píng)估方法。核醫(yī)學(xué)顯像方面，99mTc-MDP骨顯像可用于骨轉(zhuǎn)移灶的排查。另外，18F-FDG PET-CT和18F-DOPA也可用于MTC轉(zhuǎn)移灶的評(píng)估，但由于檢測(cè)靈敏度較低且價(jià)格昂貴，ATA指南不推薦兩者作為遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的常規(guī)檢查手段。但當(dāng)血清Ctn升高或血清Ctn倍增時(shí)間縮短時(shí)，18F-FDG、18F-DOPA和68Ga-生長(zhǎng)抑素受體顯像可考慮用于評(píng)估MTC病人的復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移［21］。除評(píng)估腫瘤累及范圍外，還須仔細(xì)檢查MTC病人是否合并PHEO和HPTH，尤其是對(duì)HMTC病人，避免手術(shù)麻醉風(fēng)險(xiǎn)。推薦20：MTC病人術(shù)前須接受系統(tǒng)性的影像學(xué)評(píng)估，明確腫瘤累及范圍，為后續(xù)治療提供客觀依據(jù)。（證據(jù)等級(jí)：C；推薦等級(jí)：B）推薦21：PET-CT對(duì)術(shù)前分期的作用有限，當(dāng)血清Ctn濃度較高或血清Ctn倍增時(shí)間較快時(shí)，18F-FDG、18F-DOPA和68Ga-生長(zhǎng)抑素受體顯像可用于評(píng)估MTC病人的復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移。（證據(jù)等級(jí)：C；推薦等級(jí)：C）推薦22：對(duì)于確診MTC者，應(yīng)常規(guī)篩查是否合并腎上腺嗜鉻細(xì)胞瘤和甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥。（證據(jù)等級(jí)：C；推薦等級(jí)：B）4 初治可手術(shù)MTC的臨床治療4.1 MTC的外科治療 手術(shù)是目前首選且惟一被證明可以治愈MTC的方法，傳統(tǒng)的放化療則對(duì)本病療效不佳。針對(duì)DTC的放射性碘治療同樣不適用于本病病人。對(duì)于合并甲狀腺外病變的病人，相關(guān)治療應(yīng)同步進(jìn)行。4.1.1 原發(fā)灶手術(shù)治療 目前國(guó)內(nèi)外對(duì)HMTC的原發(fā)灶治療的意見趨于統(tǒng)一。即無論是否存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移病灶，對(duì)于原發(fā)灶可手術(shù)的病人，全甲狀腺切除術(shù)均應(yīng)作為初始的手術(shù)治療方式。而對(duì)于散發(fā)性MTC病人，由于其較高的多灶和雙側(cè)發(fā)病概率，主流意見仍推薦將全甲狀腺切除作為初始的手術(shù)治療方式。少部分中心認(rèn)為對(duì)于術(shù)前彩超及影像學(xué)檢查僅考慮單側(cè)且病灶較小的散發(fā)性病人，可考慮行患側(cè)腺葉加峽部切除術(shù)［22］。針對(duì)此種意見，目前尚缺少足夠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，需要大樣本臨床研究數(shù)據(jù)支持。推薦23：對(duì)于基因檢測(cè)已明確或有明確家族史的HMTC，無論腫瘤大小，單側(cè)還是雙側(cè)病灶，均應(yīng)行全甲狀腺切除術(shù)。（證據(jù)等級(jí)：C；推薦等級(jí)：A）推薦24：對(duì)于基因檢測(cè)已明確的散發(fā)性MTC，可行全甲狀腺切除術(shù)；此類病人若病灶局限于單側(cè)甲狀腺，且無其他危險(xiǎn)因素時(shí)可行腺葉切除術(shù)全甲狀腺切除術(shù)。（證據(jù)等級(jí)：D；推薦等級(jí)：B）推薦25：對(duì)于未行基因檢測(cè)、無明確家族史的MTC，建議行全甲狀腺切除術(shù)。（證據(jù)等級(jí)：C；推薦等級(jí)：C）4.1.2 頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶手術(shù)治療4.1.2.1 中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃的指征 無論是散發(fā)性或HMTC，cN1a病人均應(yīng)行治療性中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃。對(duì)于cN0病人，目前國(guó)外各大指南均推薦在全甲狀腺切除的基礎(chǔ)上行雙側(cè)預(yù)防性中央?yún)^(qū)清掃術(shù)（prophylactic central neck dissection，PCND）。這一結(jié)論基于：（1）無論腫瘤大小，MTC的中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生率均較高（50％～75％）。（2）術(shù)前和術(shù)中對(duì)于中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)評(píng)估的準(zhǔn)確率并不令人滿意［23］。（3）回顧性研究顯示PCND有助于改善病人預(yù)后。4.1.2.2 側(cè)頸淋巴結(jié)清掃的指征 對(duì)于所有MTC病人，cN1b均提示須行治療性側(cè)頸淋巴結(jié)清掃，而對(duì)于cN0病人的預(yù)防性側(cè)頸清掃，則仍存在爭(zhēng)議。有研究表明，側(cè)頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率與頸中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)量密切相關(guān)，≥4枚中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移時(shí)，同側(cè)側(cè)頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率最高可達(dá)到98％［24］。術(shù)前基礎(chǔ)血清Ctn水平也可部分反應(yīng)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移程度［25］。推薦26：cN0的MTC病人建議行預(yù)防性中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃。（證據(jù)等級(jí)：C；推薦等級(jí)：A）推薦27：大多數(shù)cN0的MTC病人無須行預(yù)防性側(cè)頸淋巴結(jié)清掃，但仍須結(jié)合中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、血清Ctn水平和原發(fā)灶負(fù)荷等因素綜合考慮。（證據(jù)等級(jí)：C；推薦等級(jí)：D）推薦28：（1）對(duì)于術(shù)前淋巴結(jié)分期為cN1a的MTC病人，應(yīng)行中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃。（2）對(duì)于術(shù)前淋巴結(jié)分期為cN1b的MTC病人，應(yīng)行側(cè)頸區(qū)和中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃。（證據(jù)等級(jí)：C；推薦等級(jí)：A）4.1.2.3 上縱隔淋巴結(jié)清掃推薦29：對(duì)于中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)較大或較多者建議行選擇性上縱隔清掃，對(duì)于有明確的上縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移證據(jù)的病人，須根據(jù)臨床特征進(jìn)行區(qū)別處理。（證據(jù)等級(jí)：C；推薦等級(jí)：B）4.2 MTC的外放射治療 MTC局部復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素主要包括甲狀腺外侵犯、術(shù)后病灶殘留、臨床分期晚、淋巴結(jié)陽(yáng)性和縱隔受侵［26］。當(dāng)初始手術(shù)治療無法達(dá)到根治目的時(shí)，可以考慮應(yīng)用外放射療法（EBRT）進(jìn)行治療以提高局部控制率。但目前尚無令人信服的證據(jù)證明術(shù)后EBRT對(duì) MTC病人的總存活率的影響。與此同時(shí)，適當(dāng)?shù)腅BRT可應(yīng)用于轉(zhuǎn)移性MTC的姑息治療，例如疼痛性骨轉(zhuǎn)移、縱隔或肺部轉(zhuǎn)移引起的呼吸困難或咯血癥狀、保護(hù)頸部重要結(jié)構(gòu)等。推薦30：當(dāng)病人局部復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較高時(shí)，可考慮對(duì)頸部和（或）縱隔區(qū)進(jìn)行外照射放療。做出EBRT治療決策前，應(yīng)綜合考慮治療帶來的獲益和副反應(yīng)。（證據(jù)等級(jí)：C；推薦等級(jí)：C）4.3 術(shù)后激素替代治療 全甲狀腺切除術(shù)后病人應(yīng)常規(guī)給予甲狀腺素替代治療。由于濾泡旁細(xì)胞腫瘤不依賴促甲狀腺激素，并且沒有證據(jù)顯示TSH抑制療法可降低MTC病人術(shù)后的復(fù)發(fā)率或提高存活率，所以MTC行全甲狀腺切除術(shù)后無須對(duì)TSH水平進(jìn)行過度抑制。推薦31：術(shù)后采用左旋甲狀腺素行甲狀腺功能的替代治療，僅當(dāng)合并DTC時(shí)，按照DTC風(fēng)險(xiǎn)分層進(jìn)行TSH抑制處理。（證據(jù)等級(jí)：C；推薦等級(jí)：C）4.4 術(shù)后放射性碘治療 MTC病灶并不攝碘，有研究認(rèn)為術(shù)后131I可以通過攝碘的甲狀腺組織對(duì)MTC細(xì)胞達(dá)到間接輻射作用，或通過消除殘余的甲狀腺組織來達(dá)到減少?gòu)?fù)發(fā)的目的［27］，但近期研究顯示MTC病人的術(shù)后131I治療并未降低其疾病特異性死亡風(fēng)險(xiǎn)，不推薦MTC病人行術(shù)后131I治療。然而，對(duì)于MTC同時(shí)伴有DTC的病人，應(yīng)結(jié)合其DTC部分的臨床病理特征決定是否使用131I治療。推薦32：對(duì)于不伴有DTC的MTC，不推薦行131I同位素治療。（證據(jù)等級(jí)：C；推薦等級(jí)：B）4.5 伴有PHEO的MEN2A和MEN2B病人的治療推薦33：MEN2病人一經(jīng)確診，建議盡早行PHEO的篩查，篩查方法可包括血漿腎上腺素和去甲腎上腺素檢測(cè)，24 h尿兒茶酚胺檢測(cè)，以及腎上腺CT和（或）MRI等。（證據(jù)等級(jí)：C；推薦等級(jí)：C）推薦34：MEN2A和MEN2B病人在行任何手術(shù)之前，均應(yīng)行相關(guān)檢查排除PHEO。女性病人備孕前，應(yīng)排除PHEO；若孕期檢查發(fā)現(xiàn)已有PHEO病灶，應(yīng)盡可能在妊娠期第3個(gè)月之前手術(shù)切除。（證據(jù)等級(jí)：D；推薦等級(jí)：C）4.6 MEN2A病人HPTH的處理推薦35：MEN2A病人一經(jīng)確診，應(yīng)在行PHEO篩查的同時(shí)篩查HPTH。（證據(jù)等級(jí)：D；推薦等級(jí)：B）推薦36：術(shù)中僅需切除肉眼可見的增生甲狀旁腺，如果4個(gè)甲狀旁腺均有增生，則可取一小塊甲狀旁腺腺體帶血管蒂原位保留，其余旁腺切除；或者行全甲狀旁腺切除術(shù)，將旁腺異位移植。（證據(jù)等級(jí)：D；推薦等級(jí)：B）推薦37：MEN2A病人行甲狀腺切除術(shù)后如果發(fā)現(xiàn)HPTH，再次手術(shù)之前，應(yīng)進(jìn)行增生旁腺的定位檢查。再次手術(shù)時(shí)，應(yīng)切除所有肉眼增生的甲狀旁腺，并將正常大小的旁腺原位保留。若術(shù)中發(fā)現(xiàn)單個(gè)甲狀旁腺增大，并且有病理學(xué)證據(jù)表明先前已切除了3個(gè)甲狀旁腺腺體，則應(yīng)將一部分腺體帶血管蒂原位保留，或者將腺體切除后將其異位移植。（證據(jù)等級(jí)：D；推薦等級(jí)：B）5 局部晚期不可手術(shù)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移性MTC的臨床治療5.1 局部晚期不可手術(shù)MTC的治療 總體上MTC的侵襲性高于DTC，因此，臨床上可以觀察到更多MTC病人在初次就診時(shí)原發(fā)灶或區(qū)域淋巴結(jié)即已進(jìn)展至局部晚期，R0切除的機(jī)會(huì)極低，且需要付出多種器官功能喪失的代價(jià)。對(duì)于此類病人，傳統(tǒng)的外科/放療/化療多學(xué)科治療模式所能獲得的療效有限，預(yù)后較差。近年來，隨著靶向藥物的發(fā)展，目前已有多種多靶點(diǎn)的小分子酪氨酸激酶抑制劑，被報(bào)道對(duì)不可切除的局部晚期MTC有效，包括凡德他尼、卡博替尼、樂伐替尼、安羅替尼、索凡替尼、阿西替尼等［28-32］，其中凡德他尼和卡博替尼已被歐美批準(zhǔn)用于局部晚期或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移性MTC的臨床治療。值得一提的是，以上臨床試驗(yàn)均以總體的有效率、無病存活率或總存活率作為研究終點(diǎn)。那么應(yīng)用靶向藥物后，原局部晚期不可切除的病灶是否可降期為可手術(shù)病灶，或在原手術(shù)范圍基礎(chǔ)上提高器官保留率，當(dāng)前的報(bào)道仍然缺乏，但類似的臨床試驗(yàn)招募已在國(guó)內(nèi)和歐美的各大癌癥中心逐漸開始。另一方面，亦有研究顯示傳統(tǒng)外放射治療對(duì)部分局部晚期MTC有效，Rowell等［33］在對(duì)27個(gè)回顧性研究進(jìn)行系統(tǒng)綜述后發(fā)現(xiàn)，約有21%（13/63）的病人在接受外放療后，局部病灶達(dá)到完全緩解，但該研究未涉及MTC的預(yù)后評(píng)估。推薦38：對(duì)局部晚期不可手術(shù)的MTC病人可考慮參加相關(guān)臨床試驗(yàn)，或行系統(tǒng)治療。對(duì)于復(fù)發(fā)性髓樣癌，也可考慮放療，參見推薦53。（證據(jù)等級(jí)：C；推薦等級(jí)：B）5.2 全身系統(tǒng)治療 轉(zhuǎn)移性MTC尚無法治愈，總體治療目標(biāo)是提高局部控制率、緩解全身癥狀與轉(zhuǎn)移灶癥狀、減少疾病相關(guān)死亡。部分晚期病人疾病進(jìn)展緩慢，因此，目前不推薦對(duì)無癥狀且無明確病灶的病人進(jìn)行治療。當(dāng)出現(xiàn)明確病灶時(shí)，醫(yī)生需要衡量腫瘤生長(zhǎng)速度、生活質(zhì)量與治療毒性之間的關(guān)系，合理選擇治療方案。5.2.1 靶向治療 MTC具有眾多基因突變，是系統(tǒng)治療的潛在靶點(diǎn)。幾乎所有MEN2和半數(shù)的散發(fā)性MTC病人中都存在體細(xì)胞RET突變。在RET野生型的病人中，18％～80％具有體細(xì)胞RAS突變。另外，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）也在MTC腫瘤細(xì)胞中高表達(dá)［34］。眾多酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitors，TKI）藥物涵蓋了MTC的治療靶點(diǎn)，并在晚期MTC中進(jìn)行了多項(xiàng)臨床試驗(yàn)。然而，目前有Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)證據(jù)的靶向藥物凡德他尼、卡博替尼均未在中國(guó)上市，部分有Ⅱ期臨床試驗(yàn)證據(jù)的藥物在MTC中的適應(yīng)證也未獲批。近期文獻(xiàn)報(bào)道，MTC伴隨大量免疫細(xì)胞浸潤(rùn)與免疫分子表達(dá)，其中PD-L1表達(dá)與腫瘤復(fù)發(fā)相關(guān)，提示免疫檢查點(diǎn)抑制劑在晚期MTC中有潛在治療價(jià)值［35］。推薦39：影像學(xué)評(píng)估病灶穩(wěn)定、腫瘤負(fù)荷小且血清Ctn和CEA倍增時(shí)間＞2年的晚期MTC病人，不應(yīng)給予系統(tǒng)治療。（證據(jù)等級(jí)：C；推薦等級(jí)：B）推薦40：進(jìn)展性、晚期MTC病人首選加入設(shè)計(jì)良好的臨床試驗(yàn)。（證據(jù)等級(jí)：D；推薦等級(jí)：C）5.2.1.1 多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑 凡德他尼是一個(gè)口服的小分子多靶點(diǎn)TKI，其主要作用靶點(diǎn)為RET、EGFR和VEGFR?；谝豁?xiàng)前瞻性、隨機(jī)雙盲、對(duì)比凡德他尼和安慰劑治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性MTC的Ⅲ期臨床試驗(yàn)（ZETA）的結(jié)果，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）和歐洲藥品管理局（EMA）于2011年批準(zhǔn)凡德他尼用于治療進(jìn)展性、有癥狀的、不可手術(shù)的局部晚期或轉(zhuǎn)移性MTC?？ú┨婺岬闹饕委煱悬c(diǎn)為RET，MET和VEGFR2，也是一個(gè)口服的小分子多靶點(diǎn)TKI?；谝豁?xiàng)前瞻性、隨機(jī)雙盲、對(duì)比卡博替尼和安慰劑治療影像學(xué)進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性MTC的Ⅲ期臨床試驗(yàn)（EXAM）的結(jié)果［36］。目前已被FDA和EMA批準(zhǔn)上市，用于治療晚期轉(zhuǎn)移性MTC。鹽酸安羅替尼是我國(guó)自主研發(fā)的多靶點(diǎn)TKI，主要作用于VEGFR2/3、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體1-4（FGFR1-4）及血小板源生長(zhǎng)因子受體（PDGFR）。在單臂、多中心的Ⅱ期的臨床研究中，共有58例局部晚期或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的MTC入組，56.9% 達(dá)到部分緩解。48周的PFS率為85.5%，45例病人的Ctn較基線下降＞50%［31］。目前安羅替尼已向SFDA遞交申請(qǐng)用于無法手術(shù)的局部晚期或轉(zhuǎn)移性甲狀腺髓樣癌病人的治療。索拉非尼用于碘治療抵抗的DTC的適應(yīng)證已經(jīng)在國(guó)內(nèi)獲批，其在晚期MTC中也有一定療效［37］。日本的小樣本Ⅱ期研究報(bào)道，索拉非尼治療MTC的客觀緩解率為25%，疾病控制率為75%，其安全性與既往報(bào)道一致［38］。索凡替尼的作用靶點(diǎn)為VEGFR，F(xiàn)GFR-1以及集落刺激因子1受體（colony-stimulating factor-1 receptor，CSF1R）。在我國(guó)的多中心Ⅱ期臨床研究中，納入了27例MTC病人，客觀緩解率為22.2%，中位PFS為11.1個(gè)月。樂伐替尼在歐美國(guó)家已獲批用于碘治療抵抗的DTC，但在MTC中只有Ⅱ期臨床研究的結(jié)果。在一項(xiàng)納入58例晚期、進(jìn)展性MTC的臨床試驗(yàn)中，樂伐替尼的客觀緩解率為36%，中位反應(yīng)時(shí)間為3.5個(gè)月，中位PFS為9個(gè)月，疾病控制率達(dá)80%［30］。5.2.1.2 高選擇性RET抑制劑 RET是MTC的主要驅(qū)動(dòng)基因，也是治療MTC潛在最有效的靶點(diǎn)。高選擇性的RET抑制劑與之前的多靶點(diǎn)TKI不同，其對(duì)RET的親和力高，對(duì)于RET的融合突變及點(diǎn)突變均有效。目前已有兩個(gè)小分子高選擇性RET抑制劑，分別為BLU-667和LOXO-292，均在臨床試驗(yàn)階段。初步研究報(bào)道，兩個(gè)藥物對(duì)既往接受過TKI治療、或TKI耐藥的MTC也有一定療效，不良反應(yīng)可控［39-40］。其中LOXO-292因其在Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)中表現(xiàn)出的良好療效，已被美國(guó)FDA加速獲批上市。推薦41：靶向治療是晚期遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移性MTC的一線系統(tǒng)治療方案。（證據(jù)等級(jí)：A；推薦等級(jí)：A）5.2.2 化療 單藥或聯(lián)合化療治療MTC的反應(yīng)率較低，且維持時(shí)間較短。其中，最有效的方案是5-氟尿嘧啶和達(dá)卡巴嗪聯(lián)合治療，小規(guī)模病例報(bào)道中ORR為60%～75%，緩解時(shí)間約維持9個(gè)月［41］。另有阿霉素聯(lián)合5-氟尿嘧啶、達(dá)卡巴嗪的化療方案，在20例病人的隊(duì)列中，3例部分緩解，10例病情穩(wěn)定［42］。5.2.3 放射性同位素治療 應(yīng)用放射性核素標(biāo)記的分子治療晚期MTC的經(jīng)驗(yàn)有限。在一項(xiàng)應(yīng)用［90Y-DOTA］-TOC治療晚期MTC的Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，18例（58.1％）Ctn的倍增時(shí)間較前延長(zhǎng)1倍，9例（29％）Ctn水平較前降低。Ctn水平降低者的中位生存期顯著延長(zhǎng)［43］。在核素顯像陽(yáng)性的病人中，應(yīng)用131I-MIBG和111In-奧曲肽和177Lu-生長(zhǎng)抑素類似物治療可以使部分病人疾病穩(wěn)定甚至緩解，可作為姑息治療的選擇［44-46］。由于缺乏高質(zhì)量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，目前僅推薦在設(shè)計(jì)良好的臨床試驗(yàn)中利用放射性同位素治療晚期MTC。5.3 遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移病灶的局部治療 MTC病人較DTC更易出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，常見的轉(zhuǎn)移部位包括肺、骨、腦、肝等，根據(jù)轉(zhuǎn)移部位不同，可采取相應(yīng)的局部治療方式。推薦42：MTC單發(fā)腦轉(zhuǎn)移可進(jìn)行手術(shù)切除或立體定向放射外科治療；多發(fā)腦轉(zhuǎn)移可進(jìn)行全腦放療。（證據(jù)等級(jí)：D；推薦等級(jí)：C）推薦43：骨轉(zhuǎn)移病人出現(xiàn)脊髓壓迫癥狀可進(jìn)行激素沖擊治療和手術(shù)減壓。放療可緩解骨轉(zhuǎn)移導(dǎo)致的骨痛癥狀。（證據(jù)等級(jí)：D；推薦等級(jí)：C）推薦44：骨轉(zhuǎn)移病人可從雙膦酸鹽或地舒單抗的治療中獲益。（證據(jù)等級(jí)：D；推薦等級(jí)：B）推薦45：局限性、有癥狀的肺及縱隔轉(zhuǎn)移可考慮局部治療；多發(fā)、進(jìn)展性的肺及縱隔轉(zhuǎn)移首選系統(tǒng)治療。（證據(jù)等級(jí)：D；推薦等級(jí)：C）推薦46：多發(fā)肝轉(zhuǎn)移可行肝動(dòng)脈栓塞化療。（證據(jù)等級(jí)：C；推薦等級(jí)：B）5.4 激素相關(guān)癥狀的治療5.4.1 腹瀉 晚期MTC病人往往伴隨腹瀉，腹瀉可影響病人的生活質(zhì)量和營(yíng)養(yǎng)狀況，故腹瀉嚴(yán)重者應(yīng)予對(duì)癥治療。一般治療包括禁酒、限制高纖維食物的攝入，如無改善，則考慮藥物治療。腹瀉的一線治療藥物包括抗胃腸動(dòng)力藥物洛哌丁胺、阿托品及可待因，其副反應(yīng)較小。5.4.2 異位Cushing綜合征 除Ctn外，MTC偶爾可分泌其他激素，如CRH或ACTH，導(dǎo)致異位Cushing綜合征的發(fā)生。降低皮質(zhì)醇的方法包括：治療肝臟轉(zhuǎn)移灶（手術(shù)或化療栓塞）、藥物治療（酮康唑、米非司酮、氨基谷氨酰胺、甲吡酮或米托坦）、及雙側(cè)腎上腺切除術(shù)［47］。推薦47：MTC病人合并Cushing綜合征者預(yù)后差，應(yīng)予積極治療。治療策略包括藥物治療及雙側(cè)腎上腺切除等。（證據(jù)等級(jí)：D；推薦等級(jí)：C）6 MTC的隨訪監(jiān)測(cè)6.1 初次手術(shù)療效及復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估 MTC初次手術(shù)后，應(yīng)對(duì)病人的手術(shù)治療效果和復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估，以便于制定進(jìn)一步的治療隨訪計(jì)劃。MTC的預(yù)后主要與病人初次診斷時(shí)的腫瘤分期以及手術(shù)切除效果有關(guān)，另外，病人的年齡，基因突變位點(diǎn)，術(shù)后Ctn倍增時(shí)間等因素也與預(yù)后密切相關(guān)。初次手術(shù)治療效果是預(yù)后的關(guān)鍵因素，2013年Tuttle和 Ganly仿照DTC提出MTC的動(dòng)態(tài)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)分層，將MTC初次術(shù)后的病人分為4類：（1）生化治愈。手術(shù)完整切除腫瘤，Ctn降至檢測(cè)水平以下。（2）解剖治愈。腫瘤標(biāo)記物（Ctn素和CEA）升高，但無影像學(xué)可見病灶。（3）解剖殘留。持續(xù)存在的解剖殘留或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。（4）疾病狀態(tài)不確定。非特異的影像學(xué)異常、生化異常、或無法檢測(cè)的解剖殘留。生化治愈的病人10年存活率為95%～97%［48］，Ctn持續(xù)升高的病人5年和10年存活率分別為80%～86%和70%［49］。推薦48：所有MTC病人均應(yīng)進(jìn)行終生隨訪，應(yīng)根據(jù)基因突變，TNM分期，手術(shù)切除效果，術(shù)后Ctn及CEA水平以及倍增時(shí)間，確定隨訪內(nèi)容和隨訪間隔。（證據(jù)等級(jí)：C；推薦等級(jí)：B）6.2 Ctn和CEA倍增時(shí)間 對(duì)于MTC來說，無論是術(shù)前診斷還是術(shù)后判斷復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，Ctn的靈敏度和特異度都是最高的。由于Ctn半衰期長(zhǎng)，術(shù)后過早檢測(cè)Ctn可能對(duì)手術(shù)療效評(píng)估不準(zhǔn)確，尤其是當(dāng)病人存在肝腎基礎(chǔ)疾病或術(shù)前Ctn水平較高的情況下［50］。一項(xiàng)研究提示，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移程度不同的病人，術(shù)后Ctn降至正常范圍的時(shí)間存在差異，伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移且術(shù)前Ctn＞1000 ng/L的病人，Ctn降至正常的平均時(shí)間為57.7 d［51］。術(shù)后持續(xù)性Ctn升高并不一定提示腫瘤復(fù)發(fā)，但進(jìn)行性升高的Ctn則與復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移相關(guān)［52］。在一項(xiàng)包含65例病人的回顧性研究中，血清Ctn倍增時(shí)間＜6個(gè)月的病人其5年和10年存活率分別為25%和8%，而倍增時(shí)間為6到24個(gè)月的病人其5年和10年存活率分別為92%和37%，倍增時(shí)間＞24個(gè)月的病人在研究結(jié)束時(shí)均存活，且Ctn倍增時(shí)間是該研究多因素分析中惟一可作為獨(dú)立預(yù)后因素的指標(biāo)。對(duì)于MTC復(fù)發(fā)預(yù)測(cè)，CEA的特異度低于Ctn，在一項(xiàng)研究中，55例病人中，有80%Ctn和CEA倍增時(shí)間是一致的，因此，臨床醫(yī)生應(yīng)當(dāng)同時(shí)檢測(cè)兩項(xiàng)指標(biāo)的倍增時(shí)間［53］。推薦49：初次手術(shù)后3個(gè)月應(yīng)檢測(cè)Ctn及CEA水平，評(píng)估手術(shù)療效，腫瘤標(biāo)記物低于檢測(cè)水平以下的病人，可隨訪觀察，隨訪間隔可設(shè)為6～12個(gè)月。（證據(jù)等級(jí)：C；推薦等級(jí)：B）推薦50：對(duì)于術(shù)后Ctn及CEA水平持續(xù)升高，或降至正常后再次升高的病人，應(yīng)計(jì)算Ctn倍增時(shí)間，應(yīng)至少連續(xù)檢測(cè)4次，每次間隔至少6個(gè)月，病人隨訪間隔為3~6個(gè)月。（證據(jù)等級(jí)：C；推薦等級(jí)：B）6.3 Ctn升高病人的影像學(xué)檢查推薦51：術(shù)后Ctn和CEA高于正常范圍的病人應(yīng)進(jìn)行影像學(xué)檢查積極尋找持續(xù)或復(fù)發(fā)病灶。初步的檢查手段包括全身體格檢查，頸部超聲，頸胸部CT，腹部MRI，骨掃描，脊椎骨盆MRI，如仍未發(fā)現(xiàn)病灶，可進(jìn)一步行18F-FDG，18F-DOPA和68Ga生長(zhǎng)抑素受體為顯像劑的PET-CT。（證據(jù)等級(jí)：C；推薦等級(jí)：C）7 復(fù)發(fā)性MTC的治療7.1 二次手術(shù) 對(duì)于明確甲狀腺局部或區(qū)域淋巴結(jié)殘留/復(fù)發(fā)者，應(yīng)考慮二次手術(shù)。淋巴結(jié)的清掃范圍可涉及中央?yún)^(qū)、側(cè)頸部及上縱隔淋巴結(jié)。約1/3的病人二次手術(shù)后Ctn可降至正常水平，且Ctn明顯降低者后續(xù)發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的概率較小。但尚無前瞻性臨床研究對(duì)比二次手術(shù)與觀察隨訪的優(yōu)劣。對(duì)于術(shù)前未診斷出MTC，行單側(cè)腺葉切除術(shù)后病理確診為MTC的病人，建議詳細(xì)追問病史，有條件的單位可進(jìn)一步行基因檢測(cè)，若懷疑為HMTC，則建議行補(bǔ)充性對(duì)側(cè)腺葉切除術(shù)和預(yù)防性中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃。若考慮為散發(fā)性MTC，且無明顯危險(xiǎn)因素，則無需常規(guī)行補(bǔ)充性對(duì)側(cè)腺葉切除術(shù)。推薦52：對(duì)于僅有局部區(qū)域殘留/復(fù)發(fā)，且可手術(shù)切除的病人應(yīng)考慮二次手術(shù)。（證據(jù)等級(jí)：C；推薦等級(jí)：A）7.2 放射治療 目前尚無隨機(jī)對(duì)照臨床研究評(píng)價(jià)放療在局部區(qū)域復(fù)發(fā)MTC中的價(jià)值。2019年的一篇Meta分析顯示，單純放療治療局部區(qū)域殘留/復(fù)發(fā)髓樣的完全緩解率為21%，部分緩解率為41%，且29%的病人5年無局部區(qū)域復(fù)發(fā)。二次手術(shù)后的輔助放療處理原則可參考初始治療，并基于外科醫(yī)生和放療科醫(yī)生的個(gè)體化選擇?？傮w來講，放療可以改善高危病人的腫瘤局部控制率，但無法改善總生存，放療在低危病人中療效有限［54］。推薦53：對(duì)于無法手術(shù)的局部區(qū)域殘留/復(fù)發(fā)病人，在權(quán)衡療效和不良反應(yīng)后，可考慮放療。（證據(jù)等級(jí)：B；推薦等級(jí)：C）8 總結(jié)與展望基于RET基因突變位點(diǎn)的基因篩查對(duì)于HMTC的預(yù)防性干預(yù)和晚期MTC的個(gè)體化治療具有重要意義，相關(guān)的遺傳咨詢和治療策略在國(guó)內(nèi)仍然有待發(fā)展。MTC的診斷仍以病史詢問、體格檢查、影像學(xué)檢查（彩超、CT、MRI）、實(shí)驗(yàn)室檢查（Ctn、CEA）和FNA病理為主。在此基礎(chǔ)上，核醫(yī)學(xué)科檢查的意義主要在于為生化復(fù)發(fā)的MTC病人尋找潛在復(fù)發(fā)病灶，診斷準(zhǔn)確率的提升依賴于新型顯像劑和檢測(cè)模式的研究。外科手術(shù)是MTC惟一的根治性治療方式，手術(shù)指征近年來無明顯變化，主要的爭(zhēng)議集中于預(yù)防性頸部淋巴結(jié)清掃的指征和范圍。此外，散發(fā)性和HMTC的手術(shù)范圍略有不同。散發(fā)性和HMTC均可伴有多種甲狀腺外器官病變，包括腎上腺、甲狀旁腺、激素異常分泌相關(guān)癥狀等，因此，完善的MTC治療策略是一種綜合治療，建立在詳細(xì)的全身評(píng)估基礎(chǔ)上，需要在合適的治療時(shí)機(jī)聯(lián)合應(yīng)用多種治療手段。局部晚期不可手術(shù)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移性MTC是當(dāng)前MTC治療中的主要挑戰(zhàn)，靶向治療是其主要的治療選擇。多個(gè)藥物已于歐美獲批進(jìn)入臨床應(yīng)用，但未在國(guó)內(nèi)上市。對(duì)于此類病人均建議篩選參加相關(guān)的臨床試驗(yàn)。當(dāng)前MTC靶向治療模式主要有兩個(gè)方向：（1）圍繞免疫抑制靶點(diǎn)的聯(lián)合用藥方案。（2）針對(duì)局部晚期不可手術(shù)病人的新輔助治療模式，前者已在其他腫瘤中有較多報(bào)道，且已具備豐富的機(jī)制研究基礎(chǔ)，后者主要以臨床試驗(yàn)的形式展開，值得期待。聲明：（1）本共識(shí)參考了2013年后國(guó)外現(xiàn)有的各大臨床指南，在此基礎(chǔ)上加入國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)和證據(jù)。但對(duì)于部分內(nèi)容，國(guó)內(nèi)尚無相關(guān)報(bào)道或尚未臨床普及，因此，使用時(shí)首先應(yīng)從自身所在地區(qū)的實(shí)際情況出發(fā)，酌情進(jìn)行參考。（2）實(shí)驗(yàn)室檢查的檢查方法和參考范圍，各國(guó)各地區(qū)、各時(shí)間段均可存在差異，因此，本共識(shí)中的具體數(shù)值均為客觀表述，以參考文獻(xiàn)為準(zhǔn)。使用時(shí)請(qǐng)根據(jù)實(shí)際情況進(jìn)行轉(zhuǎn)換，并且對(duì)比時(shí)盡量以同單位檢查結(jié)果為參照。參考文獻(xiàn)［1］ 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劉安陽(yáng)主治醫(yī)師 北京清華長(zhǎng)庚醫(yī)院 甲狀腺乳腺疝外科 CEA升高的少見病例-甲狀腺髓樣癌的處理一、病例摘要男性，43歲，體檢發(fā)現(xiàn)CEA升高1月患者于1月前體檢時(shí)查CEA升高：216.9ng/ml，無腹痛，無腹脹，無腹瀉，無大便習(xí)慣改變，就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行胃鏡、腸鏡未見明顯異常，腹部增強(qiáng)CT提示：左側(cè)腎上腺腺瘤。1周前自行就診于北京協(xié)和醫(yī)院泌尿外科，查血醛固酮、尿24小時(shí)腎上腺素、去甲腎上腺素、多巴胺、皮質(zhì)醇未見明顯升高，泌乳素、促甲狀腺素/生長(zhǎng)激素等正常，降鈣素明顯升高。行甲狀腺超聲提示雙側(cè)甲狀腺結(jié)節(jié)，惡性可能性大。家族史：父親健在，母親56歲因糖尿病合并癥去世，舅舅因高血壓去世，小姨55歲左右去世，死因不詳，姐姐50歲時(shí)行甲狀腺髓樣癌手術(shù)。既往：體健，無高血壓病史。查體：體溫：37℃，脈搏：92次/分鐘，呼吸：19次/分鐘，血壓：116/63mmHg。雙側(cè)甲狀腺對(duì)稱，未觸及明顯腫大及結(jié)節(jié)，頸軟無抵抗，未見頸動(dòng)脈異常搏動(dòng)或頸靜脈怒張。氣管居中未受壓，雙側(cè)頸部未明顯腫大淋巴結(jié)。 輔助檢查： 甲狀腺B超（北京協(xié)和醫(yī)院）：甲狀腺左側(cè)結(jié)節(jié)大小約1.6*1.1*1.4cm，右側(cè)葉結(jié)節(jié)大小為2.0*1.4*1.6cm，邊界不清，形態(tài)不規(guī)則，其內(nèi)可見多個(gè)點(diǎn)狀強(qiáng)回聲。腹部增強(qiáng)CT（北京協(xié)和醫(yī)院）：左側(cè)腎上腺結(jié)合部13mm*10mm結(jié)節(jié)，腺瘤可能。余無異常。降鈣素（北京協(xié)和醫(yī)院）：＞1500 pg/ml.尿24小時(shí)腎上腺素/去甲/多巴胺（北京協(xié)和醫(yī)院）：正常。泌乳素、促甲狀腺素、生長(zhǎng)激素（北京協(xié)和醫(yī)院）：正常二、臨床決策1.診斷：雙側(cè)甲狀腺髓樣癌依據(jù)：CEA及降鈣素升高；胃腸道檢查未見異常； 頸部超聲特點(diǎn)：甲狀腺多發(fā)結(jié)節(jié)，實(shí)性、低回聲、微小鈣化等特點(diǎn)，淋巴結(jié)惡性特點(diǎn)；以上可診斷為甲狀腺髓樣癌。2.鑒別診斷：1）散發(fā)型髓樣癌：散發(fā)性髓樣癌主要是指散發(fā)型甲狀腺髓樣癌多數(shù)為單側(cè)發(fā)病，且沒有家族史。該患者目前髓樣癌合并腎上腺瘤，到底是同時(shí)存在兩種疾病還是一種病的表現(xiàn)。因該患者髓樣癌多發(fā)，有家族史，同時(shí)合并腎上腺腫瘤，故偏向考慮MEN-2的可能性大。2）MEN-2：MEN-2分為兩種類型，MEN-2A相對(duì)較多，占95%，其特征是髓樣癌（90%），腎上腺腫瘤（50%），甲狀旁腺瘤（50%）。MEN-2B相對(duì)較少:特征是 髓樣癌（＞90%），嗜鉻細(xì)胞瘤瘤（40%~50%），沒有甲狀旁腺瘤，但可能有其他表現(xiàn)。該患者雙側(cè)甲狀腺同時(shí)發(fā)病，加上腹部CT左側(cè)腎上腺腺瘤，另外一級(jí)親屬姐姐有髓樣癌病史，母親舅舅姨媽因病早逝，受當(dāng)時(shí)醫(yī)療條件限制，死因不詳，但考慮可能跟家族遺傳病相關(guān)。3.術(shù)前評(píng)估：術(shù)前完善影像學(xué)檢查，評(píng)估腫瘤分期及可切除性：頸部增強(qiáng)CT：雙側(cè)甲狀腺腫瘤，未見累積氣管，中央?yún)^(qū)及雙側(cè)II/III/IV區(qū)多發(fā)腫大淋巴結(jié)，有強(qiáng)化。如圖。甲狀腺超聲及周圍淋巴結(jié)超聲：雙側(cè)甲狀腺結(jié)節(jié)，甲狀腺左側(cè)結(jié)節(jié)大小約1.6*1.1*1.4cm，右側(cè)葉結(jié)節(jié)大小為2.0*1.4*1.6cm，伴低回聲，點(diǎn)狀強(qiáng)回聲、縱橫比大于1。雙側(cè)頸內(nèi)靜脈外側(cè)多發(fā)腫大淋巴結(jié)，大者約3cm，皮髓質(zhì)結(jié)構(gòu)不清。胸部CT：胸部及縱隔未見占位及腫大淋巴結(jié)。腹部增強(qiáng)CT：肝膽及胃腸未見異常。左側(cè)腎上腺可見約1.cm占位。骨掃描：未見異常放射性濃聚病灶。因不能除外MEN2A，我們安排血樣RET基因檢測(cè)，結(jié)果：RET基因中檢測(cè)出一個(gè)錯(cuò)義突變c.1902C＞G（p.Cys634Trp）。為MEN-2A較為特異的基因突變。其他手術(shù)常規(guī)檢查：無明顯異常。綜上:術(shù)前診斷：MEN-2A：髓樣癌 cT1N1bM0，左側(cè)腎上腺瘤（無功能）4.手術(shù)決策：患者M(jìn)EN2A，目前甲狀腺髓樣癌及腎上腺瘤發(fā)病，但腎上腺瘤尚無生化表現(xiàn)，可先行甲狀腺手術(shù)。因頸部增強(qiáng)CT提示雙側(cè)甲狀腺腫瘤， 雙側(cè)中央?yún)^(qū)及側(cè)頸區(qū)均有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，降鈣素＞1500pg/ml,腫瘤負(fù)荷較大，手術(shù)范圍：雙側(cè)甲狀腺全切+雙側(cè)VI區(qū)+雙側(cè)II~IV區(qū)淋巴結(jié)清掃。具體過程不詳敘。對(duì)于旁腺，因目前尚未發(fā)病，術(shù)前PTH正常范圍，盡量保護(hù)。 術(shù)后病理:雙側(cè)均為甲狀腺髓樣癌，左側(cè)腫瘤呈兩灶分布，大者1.6*1*1cm，小者0.5*0.4*0.3cm，侵透甲狀腺被膜。右側(cè)腫瘤呈兩灶分布，大者2*1.5*1cm，小者0.4*0.4*0.5cm，癌組織局灶鈣化，侵透甲狀腺被膜。雙側(cè)中央?yún)^(qū)及側(cè)頸區(qū)均有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（38/91）。pT1N1bM0，IVa期。（AJCC第8版分期）。5.術(shù)后治療及隨訪：術(shù)后通常定期化驗(yàn)CEA及降鈣素來反映體內(nèi)腫瘤負(fù)荷。術(shù)后50天復(fù)查：降鈣素降至30pg/ml，CEA降至11pg/ml.三、討論與總結(jié)在成人中，CEA升高常見原因是胃腸道腫瘤， 尤其是結(jié)直腸腫瘤，但在另外一些腫瘤，比如甲狀腺髓樣癌、乳腺癌、胰腺癌、肺癌中也可以升高。如果體檢發(fā)現(xiàn)CEA升高，男性患者要考慮到甲狀腺髓樣癌，通過查體/頸部B超/降鈣素等簡(jiǎn)單的檢查可快速診斷，可避免很多不必要的有創(chuàng)檢查。甲狀腺髓樣癌診斷并不難，結(jié)合CEA、降鈣素及B超基本可確診，但患者發(fā)病相對(duì)較年輕，且雙側(cè)多發(fā)，結(jié)合其家族史要想到MEN的可能。臨床表現(xiàn)主要是多發(fā)內(nèi)分泌器官（甲狀腺、腎上腺、甲狀旁腺）同時(shí)受累，因?yàn)樵摬槌Ｈ旧w顯性遺傳病，通常累及10號(hào)染色體上的RET原癌基因，該患者基因監(jiān)測(cè)結(jié)果是 RET基因中檢測(cè)出一個(gè)錯(cuò)義突變c.1902C＞G（p.Cys634Trp）,該突變導(dǎo)致RET基因編碼蛋白第634位氨基酸由半胱氨酸突變?yōu)樯彼? 為高危致病突變，有文獻(xiàn)報(bào)道該位點(diǎn)突變髓樣癌的外顯率90%以上，嗜鉻細(xì)胞瘤及甲狀旁腺的外顯率在20%左右[1-3]。治療上需要根據(jù)各器官的病情考慮患病器官的處理順序。通常如果髓樣癌及嗜鉻細(xì)胞瘤同時(shí)發(fā)病，通常先處理嗜鉻細(xì)胞瘤。但該患者影像學(xué)發(fā)現(xiàn)甲狀腺雙側(cè)腫瘤及單側(cè)腎上腺瘤，但該患者無高血壓，生化檢查兒茶酚胺及皮質(zhì)醇均在正常范圍，可先行甲狀腺手術(shù)。對(duì)于甲狀腺的手術(shù)方式采用全切，對(duì)于淋巴結(jié)的清掃范圍需要結(jié)合降鈣素水平及影像學(xué)表現(xiàn)。因髓樣癌對(duì)化療及放療均不敏感，無需化療及放療，另區(qū)別于分化型甲狀腺癌，碘131治療及TSH抑制治療無效，術(shù)后僅需給予甲狀腺素替代治療。術(shù)后隨訪：CEA及降鈣素可反映體內(nèi)腫瘤負(fù)荷，可評(píng)價(jià)手術(shù)效果及判斷預(yù)后，按照甲狀腺髓樣癌ATA指南[4]，術(shù)后需要根據(jù)病情進(jìn)行每3個(gè)月到半年復(fù)查CEA、降鈣素及頸部超聲。降鈣素術(shù)后最低值在3個(gè)月左右，通常選擇此時(shí)間復(fù)查作為評(píng)價(jià)腫瘤療效指標(biāo)，并作為基線值，CEA和降鈣素倍增時(shí)間是預(yù)后不良的評(píng)價(jià)指標(biāo)。另因該患者存在嗜鉻細(xì)胞瘤及甲狀旁腺功能亢進(jìn)的風(fēng)險(xiǎn)，在隨訪過程中需要同時(shí)要監(jiān)測(cè)腎上腺相關(guān)激素水平及PTH水平。因該病為常染色體顯性遺傳，該患者又為雜合突變，故其子女有同樣基因突變的概率為50%，故應(yīng)該對(duì)其子女進(jìn)行RET基因檢測(cè)，因該突變患者髓樣癌患病概率很高，若其子女有突變，可預(yù)防性甲狀腺切除。四、專家點(diǎn)評(píng)本文講述的是一例因CEA異常升高意外診斷MEN-2A患者，臨床上并不常見，同時(shí)發(fā)現(xiàn)甲狀腺髓樣癌、旁腺瘤、腎上腺瘤時(shí)要考慮該病，本患通過RET基因檢測(cè)P.Cys634Tyr 突變確診，治療主要靠手術(shù)治療。該患者合并髓樣癌及無功能性腎上腺瘤，先行甲狀腺癌手術(shù)。根據(jù)術(shù)前評(píng)估腫瘤范圍，對(duì)該患者進(jìn)行甲狀腺全切、雙側(cè)中央?yún)^(qū)及雙側(cè)II~IV淋巴結(jié)清掃。術(shù)后降鈣素明顯降低，反映治療效良好。因患者RET基因檢測(cè)P.Cys634Tyr突變，嗜鉻細(xì)胞瘤和甲旁亢外顯率在20%左右，今后仍需要對(duì)旁腺及腎上腺定期隨訪。另其子女也要檢查RET基因，如有突變，需要密切隨訪。該患者是一例典型的MEN-2A病例，診斷思路邏輯性強(qiáng)，治療比較規(guī)范。References[1] Puales MK, Graf H, Gross JL, Maia AL. 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李朋副主任醫(yī)師 北京大學(xué)深圳醫(yī)院 乳腺、甲狀腺外科 甲狀腺髓樣癌雖然來源于甲狀腺，但與最常見的甲狀腺乳頭狀癌截然不同，在診斷和治療上具有其獨(dú)特性。1、甲狀腺髓樣癌來源于甲狀腺濾泡旁細(xì)胞，屬于神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，所以對(duì)TSH抑制治療（口服優(yōu)甲樂）和碘131治療無效。2、甲狀腺髓樣癌也表現(xiàn)為甲狀腺腫塊，但缺乏特異性形態(tài)特征，單獨(dú)靠細(xì)針穿刺和術(shù)中冰凍檢查比較困難，但它擁有兩個(gè)特異性的血清標(biāo)志物，降鈣素（CT）和癌胚抗原（CEA）。甲狀腺腫塊，同時(shí)存在降鈣素和癌胚抗原升高，基本可以診斷髓樣癌。3、雖然目前有一些治療甲狀腺髓樣癌的靶向藥物，但主要用于晚期甲狀腺髓樣癌，早期甲狀腺髓樣癌的主要治療手段就是手術(shù)。4、由于早期甲狀腺髓樣癌的治療方法就是手術(shù)，所以一般手術(shù)范圍比甲狀腺乳頭狀癌大，比如說：?jiǎn)蝹?cè)單發(fā)腫瘤也需要做甲狀腺全切除，降鈣素和癌胚抗原較高，還需要行預(yù)防性頸部淋巴結(jié)廣泛清掃。5、甲狀腺髓樣癌惡性程度高于甲狀腺乳頭狀癌，雖然做了大范圍的手術(shù)，但仍然有可能復(fù)發(fā)，所以手術(shù)后需要長(zhǎng)期定期復(fù)查，復(fù)查時(shí)需要查降鈣素（CT）和癌胚抗原（CEA）兩個(gè)指標(biāo)。6、25%的甲狀腺髓樣癌具有遺傳性，是多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤2型（MEN2）的一部分，所以甲狀腺髓樣癌建議查RET基因，全身影像學(xué)檢查。（腦垂體，腎上腺，胰腺，甲狀腺和甲狀旁腺等）2019年08月04日8660
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何向輝主任醫(yī)師 天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院 普通外科 什么是癌胚抗原？癌胚抗原（carcinoembryonic antigen， CEA），是臨床體檢癌癥篩查中常用的一種廣譜腫瘤標(biāo)志物，CEA值升高（正常值參考范圍<5.0ng/ml）往往提示有惡性腫瘤的可能，CEA在惡性腫瘤的鑒別診斷、病情監(jiān)測(cè)、療效評(píng)價(jià)等方面，具有重要臨床意義。癌胚抗原升高最常見于消化道的惡性腫瘤，如胃癌、結(jié)直腸癌，但在乳腺癌、肺癌及甲狀腺髓樣癌等他惡性腫瘤的病人的血清中也有升高。什么是甲狀腺髓樣癌？甲狀腺髓樣癌（MTC）是起源于甲狀腺濾泡分泌細(xì)胞的惡性腫瘤，是甲狀腺腫瘤中比較少見的一種腫瘤，髓樣癌細(xì)胞分泌降鈣素， MTC病人血清降鈣素會(huì)升高，同時(shí)約有50%的MTC病人血清癌胚抗原（CEA）會(huì)增高。何時(shí)警惕甲狀腺髓樣癌的可能？對(duì)于健康查體發(fā)現(xiàn)癌胚抗原（CEA）升高的患者，臨床醫(yī)生一般會(huì)優(yōu)先考慮進(jìn)行消化道腫瘤篩查項(xiàng)目，通過一系列的輔助檢查比如胃腸鏡，腹部超聲、胸腹部CT 等來明確診斷。當(dāng)檢查結(jié)果排除消化道腫瘤和肺部腫瘤后，臨床醫(yī)生應(yīng)該想到甲狀腺髓樣癌的可能性，應(yīng)該進(jìn)行甲狀腺超聲和血清降鈣素的篩查。 如果患者降鈣素明顯升高同時(shí)伴有甲狀腺結(jié)節(jié)，提示病人患有甲狀腺髓樣癌， CEA升高是甲狀腺髓樣癌引起。應(yīng)該找甲狀腺外科?？漆t(yī)生進(jìn)行診治。2019年06月10日7772
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王培松副主任醫(yī)師 吉林大學(xué)第一醫(yī)院 甲狀腺外科 張浩，張大林.甲狀腺髓樣癌診治難點(diǎn)及對(duì)策[J]. 中國(guó)實(shí)用外科雜志,2019,39(3):225-230.作者單位：中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院甲狀腺外科，遼寧沈陽(yáng)110001通信作者：張浩E-mail：haozhang@cmu.edu.cn 摘 要甲狀腺髓樣癌預(yù)后較差，早期易發(fā)生轉(zhuǎn)移。遺傳性和散發(fā)性髓樣癌具有不同臨床特征和預(yù)后。超聲、CT、MRI、骨顯像具有特定的診斷價(jià)值。降鈣素具有診斷特異性，而癌胚抗原有助于評(píng)估病情進(jìn)展。無論遺傳性還是散發(fā)性髓樣癌，均應(yīng)重視后續(xù)的基因檢測(cè)。遺傳性和散發(fā)性髓樣癌需制定不同的手術(shù)策略。頸部局部復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的病人應(yīng)積極手術(shù)治療。晚期進(jìn)展性髓樣癌可進(jìn)行姑息性手術(shù)、外放射治療或采用酪氨酸激酶抑制劑的全身性治療。術(shù)后監(jiān)測(cè)降鈣素和癌胚抗原的倍增時(shí)間評(píng)估復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。甲狀腺髓樣癌（medullary thyroid carcinoma，MTC）是源于甲狀腺濾泡旁細(xì)胞或 C 細(xì)胞的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，占全世界甲狀腺癌的 5%～10% 。根據(jù)目前的流行病學(xué)和最終預(yù)后（SEER）數(shù)據(jù)庫(kù)，近年來，隨著甲狀腺乳頭狀癌相對(duì)發(fā)病率的顯著上升，美國(guó)甲狀腺癌中 MTC 比例降至 1%～2% 。75%～80% 的 MTC 為散發(fā)性，20%～25% 為遺傳性，遺傳性 MTC 通常是多發(fā)內(nèi)分泌腫瘤 2 型（multiple endocrine neoplasia，MEN2）綜合征的組成部分或是家族性 MTC（familial medullary thyroid cancer，F(xiàn)MTC）。MEN2 綜合征可分為 MEN2A 和 MEN2B，這些綜合征由 RET 原癌基因不同突變所致，均為常染色體顯性遺傳且與 MTC 有關(guān)，特定的 RET 突變決定著 MTC 的臨床表現(xiàn)和預(yù)后。其中，MEN2A 約占 95%，MEN2B 約占 5%，典型 MEN2A 與 MTC、嗜鉻細(xì)胞瘤（pheochromocytoma，PHEO）及原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)（hyperparathyroidism，HPTH）有關(guān)，MTC 外顯率接近 100%；MEN2B 同樣具有 MTC 和 PHEO 遺傳易感性，但無 HPTH 易感性，常伴有馬方樣體型、黏膜神經(jīng)瘤和腸道節(jié)細(xì)胞神經(jīng)瘤，幾乎所有 MEN2B 都存在 MTC；FMTC 則僅存在 MTC 而無 HPTH 和 PHEO 的遺傳性，曾被視為單獨(dú)疾病，2015 年美國(guó)甲狀腺學(xué)會(huì)（American Thyroid Association，ATA）指南將其歸于 MEN2A 變異型。研究表明，MEN2B 比 MEN2A 發(fā)病更早，侵襲性更強(qiáng)。相對(duì)于分化型甲狀腺癌（differentiated thyroid cancer，DTC），MTC 相對(duì)少見，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移更早，侵襲性更強(qiáng)，預(yù)后更差，卻占所有甲狀腺癌相關(guān)死亡的 13% 。針對(duì) MTC 診治過程中的各種復(fù)雜情況，盡管 ATA 及美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）均制定相關(guān)診治指南，仍然存在著一些爭(zhēng)議和困擾。本文旨在結(jié)合 ATA 和 NCCN 指南及相關(guān)文獻(xiàn)，結(jié)合我國(guó)國(guó)情，探討 MTC 診治過程中的難點(diǎn)及對(duì)應(yīng)的策略。診斷難點(diǎn)及策略影像學(xué)的評(píng)估MTC 影像學(xué)特征基于解剖及疾病的特點(diǎn)。C 細(xì)胞來源于胚胎時(shí)期的神經(jīng)嵴，位于甲狀腺的各處，但主要分布在腺葉上 1/3 和下 2/3 的交界處，MTC 也因此多位于此區(qū)域。在散發(fā)性 MTC 中，典型發(fā)病年齡為 30～60 歲，孤立性甲狀腺結(jié)節(jié)是最常見表現(xiàn)，發(fā)生率為 75%～95%，雙側(cè) MTC 的發(fā)生率僅為 0～9%；而遺傳性 MTC 中，腺葉常雙側(cè)受累，且病灶呈多中心型。可觸診甲狀腺結(jié)節(jié)的 MTC 病人 70% 有頸部轉(zhuǎn)移，15% 出現(xiàn)上呼吸道消化道壓迫或侵襲癥狀（如吞咽困難、聲音嘶?。?0% 有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移 ，遠(yuǎn)處常轉(zhuǎn)移至肝、肺、骨，偶累及腦和皮膚。甲狀腺結(jié)節(jié)的頸部超聲特征與甲狀腺癌風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)，目前評(píng)估結(jié)節(jié)可疑超聲特征的研究多側(cè)重于 PTC，一項(xiàng)回顧性研究比較 MTC 與 PTC 及良性結(jié)節(jié)的超聲特征，結(jié)果提示 50% 的 MTC 實(shí)性低回聲，16% 存在微鈣化，75% 邊界規(guī)則，而 PTC 對(duì)應(yīng)的比例分別為 69.2%、69.2%、13.3%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。至少有一項(xiàng)可疑超聲特征的發(fā)生率在 MTC（58.3%）和良性結(jié)節(jié)（55.5%）中幾乎相等，在 PTC 中明顯增高（100%）。Kim 等研究表明 MTC 組與 PTC 組惟一有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義指標(biāo)為縱橫比，PTC 中 A/T＞1，而 MTC 更趨向于圓形。Lee 等研究發(fā)現(xiàn)囊性改變、均勻回聲結(jié)構(gòu)和邊緣邊界清晰與 MTC 顯著相關(guān)。筆者認(rèn)為 MTC 與 PTC 超聲表現(xiàn)存在差異，當(dāng)出現(xiàn)上述某些特殊征象時(shí)，應(yīng)警惕 MTC 的發(fā)生。CT 對(duì) MTC 的診斷特異性并不高，但 MTC 多位于中上極，易侵襲喉返神經(jīng)、喉上神經(jīng)外支等周圍重要組織器官，早期即出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，CT 能夠明確腫瘤與周圍組織結(jié)構(gòu)關(guān)系，對(duì)肺及縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的評(píng)估具有超聲無法比擬的優(yōu)勢(shì)，可為外科手術(shù)范圍及策略提供幫助。此外，除了腹腔鏡和肝血管造影等創(chuàng)傷性檢查外，增強(qiáng) CT 也是 MTC 肝轉(zhuǎn)移最敏感的影像評(píng)估手段。MRI 在 MTC 中應(yīng)用并不廣泛，僅應(yīng)用于 MTC 晚期轉(zhuǎn)移病人，增強(qiáng) MRI 同樣可精確評(píng)估肝轉(zhuǎn)移病灶，軸向骨 MRI 與骨顯像互為補(bǔ)充是評(píng)估 MTC 骨轉(zhuǎn)移最精確的檢查手段。綜上所述，MTC 的影像學(xué)表現(xiàn)與 PTC 不同，應(yīng)結(jié)合疾病特點(diǎn)及進(jìn)展情況，尤其是廣泛的頸部疾病和局部或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的體征或癥狀的病人，聯(lián)合應(yīng)用不同的檢查手段精確評(píng)估病情。生化檢查的特異性甲狀腺 C 細(xì)胞分泌多種激素或生物胺，包括降鈣素（calcitonin，Ctn）、癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、促腎上腺皮質(zhì)激素、嗜鉻素、組胺酶、神經(jīng)降壓素和生長(zhǎng)抑素等。在這些分泌產(chǎn)物中，Ctn 和 CEA 是 MTC 病人有價(jià)值的腫瘤標(biāo)記物，其血清濃度與 C 細(xì)胞團(tuán)塊直接相關(guān)。Basuyau 等報(bào)告血清 Ctn 濃度在出生第 1 周和低出生體重兒童及早產(chǎn)兒中較高，3 歲以上兒童與成人類似，男性高于女性，因其 C 細(xì)胞數(shù)量多所致。目前修訂的 MTC 相關(guān)指南并未規(guī)定基礎(chǔ)或刺激血清 Ctn 水平的參考范圍，各實(shí)驗(yàn)室可制定自己的標(biāo)準(zhǔn)，Basuyau 等推薦血清 Ctn 水平的第 95 百分位數(shù)為女性 5.2 ng/L，男性為 11.7 ng/L。血清基線 Ctn 濃度常與腫瘤體積和腫瘤分化程度有關(guān)，在腫瘤可觸及的病人中偏高。Ctn 水平在以下疾病中可能異常升高，如慢性腎功能衰竭、甲狀旁腺增生、自身免疫性甲狀腺炎、小細(xì)胞和大細(xì)胞肺癌、前列腺癌、肥大細(xì)胞增多癥以及各種腸和肺的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤。鈣或五肽胃泌素刺激試驗(yàn)可用來鑒別 MTC 與異常 Ctn 增高疾病。此外，有研究表明降鈣素原對(duì) MTC 診斷亦有幫助，盡管 Ctn 比降鈣素原具有相同或更高的診斷準(zhǔn)確性，但降鈣素原與 Ctn 比值升高與累進(jìn)性疾病的風(fēng)險(xiǎn)增加和無進(jìn)展生存期（Pfs）縮短有關(guān)，有助于預(yù)測(cè)預(yù)后。然而，在美國(guó)甲狀腺結(jié)節(jié)常規(guī)評(píng)估中不包括 Ctn 檢測(cè)，為輔助超聲和細(xì)針穿刺（FNA）活體組織檢查（FNAB）而加用血清降鈣素常規(guī)篩查仍存在爭(zhēng)議，這一點(diǎn)不同于可以進(jìn)行鈣或五肽胃泌素刺激試驗(yàn)的歐洲國(guó)家。ATA 甲狀腺癌指南對(duì) Ctn 的篩查既不支持也不反對(duì)，源于以下原因：Ctn 假性增高概率較大、美國(guó)不能開展五肽胃泌素刺激試驗(yàn)、FNA 十分準(zhǔn)確以及少數(shù)區(qū)域轉(zhuǎn)移和局部侵襲 MTC 病人不受刺激時(shí) Ctn 正常。CEA 不是 MTC 的特異性生物標(biāo)記物，其升高也可能是由于嗜異型抗體、吸煙、胃腸道炎癥、肺良性疾病或其他非甲狀腺惡性腫瘤所致，對(duì) MTC 的早期診斷沒有幫助，但血清 CEA 水平的測(cè)定有助于臨床明確 MTC 病人病情進(jìn)展的評(píng)估和術(shù)后病情的監(jiān)測(cè)。CEA 和 Ctn 水平同時(shí)升高，提示 MTC 病情進(jìn)展；部分病人病情惡化時(shí)血清 CEA 水平不斷升高，但血清 Ctn 水平保持不變或者降低，通常被認(rèn)為是甲狀腺髓樣癌低分化的表現(xiàn)。筆者所在中心的經(jīng)驗(yàn)是：門診病人不做常規(guī)篩查，但對(duì)于可疑 MTC 病例及術(shù)前無 FNAB 診斷但懷疑惡性擬入院手術(shù)病人常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢查 Ctn 以排除 MTC。只有當(dāng)血清 Ctn 升高時(shí)進(jìn)一步完善血清 CEA 監(jiān)測(cè)，以便兩者結(jié)合評(píng)估 MTC 病人病情進(jìn)展情況并為術(shù)后監(jiān)測(cè)留存初始測(cè)量數(shù)值。目前尚未開展降鈣素原測(cè)定及鈣或五肽胃泌素刺激試驗(yàn)，對(duì)于特殊疑難病例可作為備選方案。FNA 的局限性MTC 病人細(xì)胞學(xué)鏡下有著不同的表現(xiàn)和外觀，其 FNA 準(zhǔn)確率并不高，一項(xiàng) 15 篇文獻(xiàn)的 Meta 分析中，單純 FNA 診斷 MTC 結(jié)節(jié)的準(zhǔn)確率＜50%，但通過對(duì) FNA 標(biāo)本的 IHC 分析和對(duì) FNA 洗脫液中 Ctn 水平的測(cè)定，可以明顯提高 FNA 診斷準(zhǔn)確率。對(duì)于穿刺結(jié)果不確定或疑似 MTC 病人，筆者建議嚴(yán)格遵守指南測(cè)量標(biāo)本的降鈣素及進(jìn)行免疫組織化學(xué)染色檢測(cè)降鈣素、CEA 以及甲狀腺球蛋白的缺失，必要時(shí)測(cè)定洗脫液 Ctn 水平?；蚝Y查的重要性對(duì)于遺傳性 MTC 的檢測(cè)策略比較固定，許多實(shí)驗(yàn)室能提供分子遺傳檢測(cè)、生化測(cè)試、細(xì)胞遺傳學(xué)測(cè)試以及產(chǎn)前診斷。當(dāng)明確家族中攜帶的 RET 突變種系時(shí)，可對(duì)有風(fēng)險(xiǎn)的家庭成員針對(duì)性檢測(cè)特定的突變 RET 等位基因。對(duì)于未知突變的遺傳性 MTC 新家系，采用以下策略：多發(fā)性內(nèi)分泌腫瘤 2A 型最初推薦檢測(cè)外顯子 10（密碼子 609、611、618、620）、外顯子 11（密碼子 630 和 634）和外顯子 8、13、14、15 和 16。多發(fā)性內(nèi)分泌腫瘤 2B 型的病人應(yīng)檢測(cè) RET 密碼子 M918T 突變（外顯子 16），若為陰性，還應(yīng)檢測(cè) RET 密碼子 A883F 突變（外顯子 15），若未檢測(cè)出這兩個(gè)外顯子的突變，則推薦對(duì)整個(gè) RET 編碼區(qū)進(jìn)行測(cè)序。須注意，1%～7% 看似散發(fā)性的 MTC 病人實(shí)際上患有遺傳性疾病。因此，散發(fā)性 MTC 病人應(yīng)進(jìn)行遺傳咨詢和基因檢測(cè)生殖細(xì)胞 RET 突變。有 RET 突變的病人的一級(jí)親屬同樣需要基因檢測(cè)。目前散發(fā)性 MTC 病人甲狀腺腫瘤中并無體細(xì)胞 HRAS、KRAS、NRAS 突變或 RET 密碼子 M918T 突變。由于目前國(guó)內(nèi)此類實(shí)驗(yàn)室并未普及且相關(guān)費(fèi)用較為昂貴，臨床醫(yī)生并未重視散發(fā)性 MTC 病人的后續(xù)基因檢測(cè)，筆者認(rèn)為，隨著精準(zhǔn)醫(yī)療的推進(jìn)，專科醫(yī)生應(yīng)熟知基因檢測(cè)流程，推薦病人咨詢遺傳學(xué)顧問，因?yàn)樗麄兏私馍诚祷驒z測(cè)的倫理問題和知情同意法規(guī)。共存腫瘤的檢測(cè)因?yàn)?RET 突變的基因檢測(cè)很難進(jìn)行普遍篩查，在 RET 基因突變狀態(tài)未知的情況下，多數(shù)病人在甲狀腺手術(shù)前須行生化評(píng)估檢測(cè)共存腫瘤。其中最常見者為嗜鉻細(xì)胞瘤和甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥。筆者中心的經(jīng)驗(yàn)是：關(guān)注術(shù)前常規(guī)檢驗(yàn)的血鈣及甲狀旁腺激素，以排除需要同時(shí)手術(shù)的甲狀旁腺功能亢進(jìn)；關(guān)注是否存在非原發(fā)高血壓疾病所致的異常血壓升高，如存在，則進(jìn)一步檢驗(yàn)甲氧基腎上腺素和甲氧基去甲腎上腺素，以初步排除嗜鉻細(xì)胞瘤。嗜鉻細(xì)胞瘤應(yīng)先于甲狀腺手術(shù)處理，甲狀旁腺功能亢進(jìn)在仔細(xì)評(píng)估后與甲狀腺手術(shù)同期進(jìn)行。治療難點(diǎn)及策略初始手術(shù)治療高達(dá) 30% 的散發(fā)性 MTC 及所有的遺傳性 MTC 病人存在雙側(cè)或多灶性病變。在一項(xiàng) 101 例的 MTC 病例研究中，散發(fā)性（n = 54）和遺傳性（n = 47）組病人均有約 50% 病例可見中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。而在另一項(xiàng) 300 例 MTC 病人研究中，術(shù)前基礎(chǔ)血清 Ctn 水平有助于判斷淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移程度，術(shù)前血清 Ctn 水平＜20 ng/L（正常參考值＜10 ng/L）時(shí)，無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移危險(xiǎn)，血清 Ctn 水平超過 20、50、200、500 ng/L 時(shí)分別與同側(cè)中央?yún)^(qū)、同側(cè)頸、對(duì)側(cè)中央?yún)^(qū)、對(duì)側(cè)頸和上縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)。因此，ATA 指南推薦當(dāng)超聲提示無頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移證據(jù)時(shí)，應(yīng)進(jìn)行全甲狀腺切除+中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)，但對(duì)是否可基于 Ctn 水平加行同側(cè)頸清掃術(shù)存在爭(zhēng)議；如超聲提示同側(cè)頸顯像陽(yáng)性，對(duì)側(cè)頸陰性時(shí)，若基礎(chǔ)血清 Ctn 水平＞200 ng/L，指南推薦行全甲狀腺切除+中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃+雙側(cè)頸清掃術(shù)。NCCN 指南甚至提出當(dāng)原發(fā)腫瘤＞1 cm 或存在中央?yún)^(qū)轉(zhuǎn)移時(shí)即進(jìn)行側(cè)頸清掃術(shù)。對(duì)于遺傳性 MTC，及時(shí)行全甲狀腺切除術(shù)可有效改善 MTC 的發(fā)生率和病死率。因此，均采用預(yù)防性全甲狀腺切除術(shù)加或不加中央?yún)^(qū)清掃術(shù)，難點(diǎn)首先在于手術(shù)時(shí)機(jī)的選擇，根據(jù)不同類型遺傳性 MTC 特點(diǎn)指南中給出了明確的推薦，臨床醫(yī)生需要結(jié)合指南推薦與病人家屬充分協(xié)商；其次，與成人相比，由于在嬰兒或兒童甲狀旁腺小且透明，很難辨認(rèn)區(qū)分，即使是經(jīng)驗(yàn)豐富的外科醫(yī)生，甲狀腺切除術(shù)的并發(fā)癥尤其是甲狀旁腺損傷發(fā)生率更高。因此，對(duì)于除 MEN2B 和 RET 密碼子 M918T 突變（ATA-HST）的病人須在生命早期進(jìn)行甲狀腺切除術(shù)外，可酌情推遲手術(shù)時(shí)間至 2 歲以后；此外，當(dāng)年齡較小且術(shù)前基礎(chǔ)血清 Ctn＜40 ng/L 時(shí)，中央?yún)^(qū)轉(zhuǎn)移很少見，不進(jìn)行中央?yún)^(qū)清掃的策略可以減少甲狀旁腺和喉神經(jīng)受損的風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于散發(fā)性 MTC，全甲狀腺切除術(shù)和中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)得到大家認(rèn)可，但側(cè)頸清掃范圍存在爭(zhēng)議，無論是同側(cè)頸還是對(duì)側(cè)頸，盡管彩超和頸部 CT 對(duì)微轉(zhuǎn)移的評(píng)估存在不足，但在沒有明確影像學(xué)證據(jù)情況下，筆者不建議單純根據(jù)血清 Ctn 水平進(jìn)行側(cè)頸淋巴結(jié)清掃術(shù)。原因如下：血清 Ctn 水平的增高可能是腫瘤體積較大或多病灶過多分泌的原因，而非轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)所致，或者存在 Ctn 異常增高的其他疾病加成，實(shí)際上側(cè)頸區(qū)淋巴結(jié)尚未轉(zhuǎn)移。PTC 根據(jù)原發(fā)腫瘤位置的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移模式同樣適用于 MTC，除了少數(shù)（約 25%）腺體上極腫瘤跳過中央?yún)^(qū)直接累及同側(cè)外側(cè)頸，大多數(shù)位于上極的腫瘤首先轉(zhuǎn)移到同側(cè)外側(cè)頸區(qū)上部，而位于中下極的腫瘤首先擴(kuò)散到中央?yún)^(qū)，應(yīng)當(dāng)作為側(cè)頸清掃需要考慮的因素。一項(xiàng)預(yù)測(cè) MTC 側(cè)頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的研究表明：同側(cè)側(cè)頸淋巴結(jié)受累可見于如下比例病人，無中央?yún)^(qū)轉(zhuǎn)移（10%），1～3 枚中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（77%），4 枚以上中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（98%），對(duì)側(cè)側(cè)頸淋巴結(jié)受累可見于如下比例病人，無中央?yún)^(qū)轉(zhuǎn)移（4.9%），1～9 枚中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（38%），9 枚以上中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（77%），中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生率是預(yù)測(cè)側(cè)頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的重要因素。因此，須綜合考慮 Ctn 水平及中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生率等多項(xiàng)因素綜合評(píng)估制定合理手術(shù)策略。此外腫瘤多位于上極且侵襲性強(qiáng)可能會(huì)累及喉返神經(jīng)入喉點(diǎn)、喉上神經(jīng)外支以及上位旁腺，轉(zhuǎn)移早且重，淋巴漏等清掃并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)增加，因此，需要術(shù)前仔細(xì)評(píng)估，術(shù)中精細(xì)解剖，合理靈活運(yùn)用能量器械努力減少并發(fā)癥。再手術(shù)治療由于病理學(xué)診斷延誤等原因，初次手術(shù)僅行單側(cè)腺葉切除的病人，如為遺傳性 MTC，對(duì)側(cè)腺葉發(fā)展為 MTC 概率接近 100%，須盡快行對(duì)側(cè)腺葉切除術(shù)；如為散發(fā)性 MTC，多數(shù)可觀察，僅對(duì)有生殖細(xì)胞突變、術(shù)后血清 Ctn 水平明顯升高或影像學(xué)顯示 MTC 殘留的病人行對(duì)側(cè)腺葉切除術(shù)。文獻(xiàn)研究表明，334 例 MTC 病人中，術(shù)前無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、1～5 枚淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、5 枚以上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、術(shù)前基礎(chǔ)血清 Ctn＞1000 ng/L 病人再手術(shù)后生化治愈率分別為 44.0%、18.0%、5.0%、1.3%，單側(cè)喉返神經(jīng)麻痹發(fā)生率高達(dá) 18.0%。指南推薦初次手術(shù)評(píng)估不足導(dǎo)致淋巴結(jié)清掃不徹底的病人，如果術(shù)前基礎(chǔ)血清 Ctn 水平＜1000 ng/L，并在初次手術(shù)中轉(zhuǎn)移淋巴結(jié) ≤ 5 枚，可再次補(bǔ)充手術(shù)而獲益。在無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，僅在頸部區(qū)域性持續(xù)或復(fù)發(fā) MTC 反復(fù)頸部手術(shù)的病人中，約 1/3 的病人術(shù)后基礎(chǔ)或刺激血清 Ctn 水平降至正常范圍，但很少檢測(cè)不到，重復(fù)手術(shù)病人的長(zhǎng)期療效較好，并能很好地預(yù)防局部復(fù)發(fā)。筆者認(rèn)為，在合理應(yīng)用能量器械，精細(xì)化操作解剖降低手術(shù)并發(fā)癥的基礎(chǔ)上，即使無法達(dá)到完全的生化治愈，也應(yīng)該采取更積極的手術(shù)策略，同 DTC 一樣，再手術(shù)應(yīng)采取區(qū)域整塊切除的方案而非摘除個(gè)別嚴(yán)重病灶和淋巴結(jié)。姑息手術(shù)治療大多數(shù) MTC 和局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移病人都有全身疾病，不能通過全甲狀腺切除術(shù)和雙側(cè)頸清掃術(shù)治愈。因此，在腫瘤晚期存在廣泛的區(qū)域性轉(zhuǎn)移性的情況下，如當(dāng) MTC 侵犯氣管、甲狀腺軟骨或食管時(shí)，即使擴(kuò)大切除手術(shù)（姑息性切除、喉切除術(shù)、食管切除術(shù)或喉咽切除術(shù)）的范圍并不能改善預(yù)后，應(yīng)采用個(gè)體化治療方案，盡可能減少并發(fā)癥，保留語(yǔ)言、吞咽、甲狀旁腺功能和肩關(guān)節(jié)活動(dòng)，同時(shí)考慮聯(lián)合體外放射治療（EBRT）、全身藥物治療和其他非手術(shù)治療，以實(shí)現(xiàn)局部腫瘤的控制。靶向治療和轉(zhuǎn)移瘤治療策略對(duì)于有明顯腫瘤負(fù)擔(dān)和癥狀性或進(jìn)展性轉(zhuǎn)移的病人，根據(jù) RECIST 治療，應(yīng)考慮以 RET 和 VEGFR 酪氨酸激酶為靶點(diǎn)的 TKIS 治療。凡徳他尼或卡博替尼可作為單劑一線系統(tǒng)治療晚期進(jìn)展型 MTC 病人。MTC 腫瘤細(xì)胞不攝碘，無需進(jìn)行放射性碘治療。對(duì)于有局部高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)（鏡下或肉眼殘余甲狀腺髓樣癌、甲狀腺外浸潤(rùn)或廣泛性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移）或有氣道阻塞風(fēng)險(xiǎn)病人，可考慮行頸部和縱隔的輔助性外放射治療，放射治療并不能改善存活率，只能控制局部進(jìn)展。ATA 指南對(duì)于肝、肺、骨、腦等遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移以及髓樣癌腹瀉和庫(kù)欣綜合征均給出了詳盡的治療建議，需要應(yīng)用合理的影像學(xué)檢查精確評(píng)估后聯(lián)合專科醫(yī)生給予制定個(gè)體化治療方案。術(shù)后隨訪難點(diǎn)及策略MTC 術(shù)后立即開始甲狀腺素（T4）治療，恢復(fù)甲狀腺正常功能，因 C 細(xì)胞對(duì) TSH 無反應(yīng)，無須行 TSH 抑制。術(shù)后需常規(guī)監(jiān)測(cè)血清 Ctn 及 CEA 水平，一項(xiàng) 63 例 MTC 病人研究中，基礎(chǔ)血清 Ctn 水平＜10 ng/L 病人，術(shù)后 3 年和 5 年無復(fù)發(fā)存活率分別為 94% 和 90%，而基礎(chǔ) Ctn 水平＞10 ng/L 者為 78% 和 61%，兩者的正?；c良好的預(yù)后有關(guān)。對(duì)于血清 Ctn 水平達(dá)到最低點(diǎn)所需的時(shí)間一直存在爭(zhēng)議。一些研究者認(rèn)為術(shù)后 3 個(gè)月是測(cè)定血清 Ctn 最低水平的最佳時(shí)間，而 CEA 半衰期較長(zhǎng)，可能需要更長(zhǎng)時(shí)間。術(shù)后血清 CEA 濃度正常且血清 Ctn 無法測(cè)得的病人被視為生化治愈，預(yù)后最佳，術(shù)后 6 個(gè)月或以上血清 Ctn 值偏高可作為推斷有殘余病灶的依據(jù)。有文獻(xiàn)表明 ≥ 10 枚淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或＞2 枚淋巴結(jié)區(qū)域轉(zhuǎn)移者術(shù)后血降鈣素不能降至正常。術(shù)后血清 Ctn 水平＜150 ng/L 的病人中，持續(xù)性或復(fù)發(fā)性疾病幾乎總是局限于頸部淋巴結(jié)。此外，術(shù)后血清 Ctn 及 CEA 水平倍增時(shí)間可作為預(yù)測(cè) MTC 進(jìn)展和轉(zhuǎn)移的敏感指標(biāo)，Ctn 倍增時(shí)間比 CEA 加倍時(shí)間更能預(yù)測(cè)生存期。MTC 術(shù)后 3 個(gè)月應(yīng)測(cè)定血清 Ctn 和 CEA 水平，術(shù)后隨訪應(yīng)該采取以下策略：對(duì)于術(shù)后血清 Ctn 無法測(cè)得或正常范圍內(nèi)病人，如頸部觸診和影像學(xué)檢查正常，每 6 個(gè)月測(cè)定 1 次，為期 1 年，然后每年進(jìn)行 1 次。對(duì)于術(shù)后血清 Ctn 超過正常范圍但＜150 ng/L 者，提示可能存在頸部持續(xù)區(qū)域性病變，應(yīng)進(jìn)行體格檢查及頸部超聲檢查加或不加頸部增強(qiáng) CT，若結(jié)果為陽(yáng)性，同時(shí)無頸部及縱隔以外病變的證據(jù)，可考慮對(duì)局部和區(qū)域性淋巴結(jié)細(xì)致清掃，若結(jié)果為陰性，則應(yīng)每 3～6 個(gè)月進(jìn)行血清 Ctn 和 CEA 測(cè)定記錄倍增時(shí)間，以及每 6～12 個(gè)月進(jìn)行頸部檢查及影像學(xué)評(píng)估。如果術(shù)后血清 Ctn 水平持續(xù)＞150 ng/L，提示可能存在頸部及縱隔以外的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，應(yīng)采用影像學(xué)檢查方法逐項(xiàng)排除，包括頸部、胸部 CT、增強(qiáng) MRI 或肝臟三相增強(qiáng) CT，以及骨盆和軸向骨骼的骨顯像和 MRI，若結(jié)果為陽(yáng)性，可考慮行手術(shù)治療、放射治療以及 TKIs 靶向治療等，若結(jié)果為陰性，則應(yīng)每 3～6 個(gè)月進(jìn)行血清 Ctn 和 CEA 測(cè)定記錄倍增時(shí)間，以及每 6～12 個(gè)月進(jìn)行頸部檢查及影像學(xué)評(píng)估。FDG PET/CT 和 F-DOPA PET/CT 診斷 MTC 病人轉(zhuǎn)移瘤方面優(yōu)于常規(guī)成像程序，F(xiàn)-DOPA PET/CT 較 FDG PET/CT 有更高的敏感度，而 FDG PET/CT 陽(yáng)性病人存活率明顯低于 FDG PET/CT 陰性病人，因此，這兩項(xiàng)檢查能夠互補(bǔ)，F(xiàn)-DOPA PET/CT 在檢測(cè)腫瘤負(fù)荷方面具有高敏感度，F(xiàn)DG PET/CT 能更準(zhǔn)確地識(shí)別進(jìn)展性疾病病人。兩項(xiàng)檢查雖然價(jià)格昂貴，但不失為一種選擇。參考文獻(xiàn)（略）題圖來源：站酷海洛文章來源：中國(guó)實(shí)用外科雜志2019年05月22日4994
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劉安陽(yáng)主治醫(yī)師 北京清華長(zhǎng)庚醫(yī)院 甲狀腺乳腺疝外科 近日病房收治一名青年男性，確診為甲狀腺髓樣癌，診斷時(shí)腫瘤已經(jīng)侵犯氣管，造成氣管受壓（CT見下圖），憋氣，此時(shí)手術(shù)比較困難。為什么沒有早點(diǎn)發(fā)現(xiàn)呢？在詢問病史的過程中，病人主訴反復(fù)腹瀉已有一年余，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院做了大量關(guān)于消化道的檢查，沒有發(fā)現(xiàn)任何問題，等出現(xiàn)了呼吸困難時(shí)才開始注意胸部及甲狀腺，行頸胸部CT發(fā)現(xiàn)腫物并診斷為甲狀腺髓樣癌，若在一年前發(fā)現(xiàn)，治療會(huì)相對(duì)容易一些，治療效果也會(huì)好。那么究竟什么是甲狀腺髓樣癌，為什么會(huì)導(dǎo)致腹瀉，如何早期發(fā)現(xiàn)、早期治療呢？2017年08月20日36922
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龔艷萍主任醫(yī)師 華西醫(yī)院 甲狀腺外科 Q：甲狀腺髓樣癌術(shù)后，降鈣素沒有恢復(fù)正常，這是為什么？如果術(shù)前降鈣素水平超過1000pg/ml，或者手術(shù)確認(rèn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移個(gè)數(shù)超過10個(gè)，或者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移區(qū)域超過兩個(gè)，想要通過手術(shù)使降鈣素水平降到正常范圍基本是不可能的。但是，降鈣素水平?jīng)]有降到正常范圍并不代表治療效果很差。如果患者降鈣素水平有所下降，沒有降到正常范圍，但也沒有呈現(xiàn)持續(xù)增長(zhǎng)，那么患者可以繼續(xù)觀察。如果術(shù)后降鈣素沒有降到正常范圍，但是兩年（24個(gè)月）以上降鈣素沒有翻倍增長(zhǎng)，都可以認(rèn)為治療效果比較好?；颊呖梢岳^續(xù)觀察，不需要再接受手術(shù)或者其它特殊處理。Q：甲狀腺髓樣癌術(shù)后，降鈣素降得慢是復(fù)發(fā)嗎？多久降下來才正常？降鈣素在體內(nèi)被代謝掉的時(shí)間比較短，但是降鈣素恢復(fù)到正常范圍的時(shí)間確實(shí)存在差異。腫瘤分期較早的患者降鈣素水平更容易恢復(fù)正常，通常術(shù)后幾個(gè)小時(shí)或者十幾個(gè)小時(shí)就會(huì)降下來；有的患者需要一個(gè)月甚至幾個(gè)月才能降下來，都是正常的。只要術(shù)后降鈣素水平持續(xù)性下降，都提示治療效果比較好。即使最終降鈣素仍然沒有降到正常范圍也不必太擔(dān)心，只要沒有出現(xiàn)降鈣素成倍增長(zhǎng)（倍增），都可以繼續(xù)觀察。Q：甲狀腺髓樣癌全切術(shù)后，降鈣素一直超標(biāo)很多，該怎么辦？如果甲狀腺髓樣癌全切除之后降鈣素一直超標(biāo)很多，需要考慮頸部淋巴結(jié)有沒有清掃、清掃的范圍是否足夠，因?yàn)轭i部、縱隔淋巴結(jié)或者遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶都可能導(dǎo)致降鈣素超標(biāo)。腫瘤越多，降鈣素水平可能就越高。如果降鈣素水平很高，提示還有腫瘤病灶的存在，應(yīng)該檢查評(píng)估是否需要再次做手術(shù)。如果甲狀腺髓樣癌發(fā)現(xiàn)時(shí)已經(jīng)很晚，那么無法通過手術(shù)使降鈣素降至正常范圍，此時(shí)不會(huì)考慮放、化療或碘131治療。手術(shù)是治療甲狀腺髓樣癌最有效的辦法，除此之外，唯一有效的治療方式只有絡(luò)氨酸激酶抑制劑，一般用于晚期甲狀腺髓樣癌。Q：甲狀腺髓樣癌術(shù)后降鈣素高，需要吃藥讓它降下來嗎？目前沒有藥物可以讓降鈣素水平恢復(fù)正常。如果只有降鈣素升高，沒有發(fā)現(xiàn)腫瘤，患者不用太擔(dān)心，因?yàn)樗粫?huì)產(chǎn)生很嚴(yán)重的癥狀影響您的生活。Q：初次手術(shù)沒有甲狀腺全切的甲狀腺髓樣癌，還要二次手術(shù)嗎？二次手術(shù)該在什么時(shí)候做？對(duì)于初次手術(shù)沒有完全切除甲狀腺的甲狀腺髓樣癌患者，如果術(shù)后降鈣素很高，建議再次手術(shù)將殘余甲狀腺完全切除，并且同期進(jìn)行相應(yīng)區(qū)域的淋巴結(jié)清掃。再次手術(shù)的時(shí)機(jī)建議在第一次手術(shù)的一周以內(nèi)或者至少三個(gè)月到半年以后。因?yàn)槌醮问中g(shù)后一周以內(nèi)手術(shù)區(qū)域的水腫和組織粘連相對(duì)較輕，再次手術(shù)時(shí)比較容易辨認(rèn)喉返神經(jīng)、甲狀旁腺等結(jié)構(gòu)，可以降低手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)。如果距離第一次手術(shù)已經(jīng)超過了一周，手術(shù)區(qū)域的水腫和組織粘連已經(jīng)比較嚴(yán)重了，再次手術(shù)會(huì)比較困難，建議等到三個(gè)月或半年后，水腫消退、局部粘連較輕的時(shí)候再手術(shù)。門診時(shí)間：每周四下午，華西醫(yī)院門診一樓A2區(qū)14診室。本文系龔艷萍醫(yī)生授權(quán)好大夫在線（btabogados.com）發(fā)布，未經(jīng)授權(quán)請(qǐng)勿轉(zhuǎn)載。其他相關(guān)文章目錄1.《甲狀腺髓樣癌術(shù)后如何正確復(fù)查？》2.《甲狀腺髓樣癌術(shù)后，怎樣才算復(fù)發(fā)？》3.《甲狀腺髓樣癌術(shù)后降鈣素水平異常該怎么辦？》2016年06月06日22416
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龔艷萍主任醫(yī)師 華西醫(yī)院 甲狀腺外科 Q：甲狀腺髓樣癌術(shù)后，單純降鈣素升高是復(fù)發(fā)嗎？甲狀腺髓樣癌術(shù)后單純降鈣素升高，但是影像學(xué)檢查沒有發(fā)現(xiàn)其他病灶，并不代表髓樣癌復(fù)發(fā)，只能說明手術(shù)時(shí)甲狀腺髓樣癌的分期相對(duì)較晚，不可能通過手術(shù)把降鈣素降到正常范圍，但是只要它不再持續(xù)升高，治療效果還是挺好的。如果術(shù)前降鈣素水平比較高，超過1000pg/ml，手術(shù)以后降到200多，理論上不算正常，但是如果術(shù)后降鈣素水平可以一直維持在200多，并且復(fù)查頸部彩超正常、沒有發(fā)現(xiàn)肝臟、肺、骨頭存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶，就可以持續(xù)觀察。如果兩年內(nèi)降鈣素的數(shù)值沒有發(fā)生倍增，可以認(rèn)為這是比較好的狀況，預(yù)后相對(duì)較好。如果甲狀腺髓樣癌術(shù)后第一次復(fù)查降鈣素0.2ng/ml，3個(gè)月后7.94ng/ml，第三次13.5ng/ml，降鈣素均在正常范圍內(nèi)，這種情況不叫降鈣素倍增，不用擔(dān)心是腫瘤復(fù)發(fā)。按照國(guó)際指南的規(guī)定，單純降鈣素升高而沒有發(fā)現(xiàn)甲狀腺髓樣癌病灶的情況下，不需要再做手術(shù)。所以有的情況下，盡管降鈣素升高了，但是以目前的影像學(xué)手段無法檢測(cè)出病灶，這種情況下沒有辦法進(jìn)行任何處理，也不能手術(shù)，只能繼續(xù)觀察；如果影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)病灶，可以針對(duì)病灶進(jìn)行相應(yīng)處理，比如說再次手術(shù)進(jìn)行頸部淋巴結(jié)、縱隔淋巴結(jié)清掃，或者手術(shù)切除肝上、肺上的轉(zhuǎn)移灶。Q：甲狀腺髓樣癌只切除了一側(cè)甲狀腺，術(shù)后復(fù)查降鈣素升高，是不是復(fù)發(fā)？理論上甲狀腺髓樣癌應(yīng)該進(jìn)行甲狀腺全切，如果手術(shù)時(shí)只切除了一側(cè)甲狀腺，沒有進(jìn)行甲狀腺全切+相應(yīng)區(qū)域的淋巴結(jié)清掃，術(shù)后復(fù)查降鈣素升高，可能是原有的腫瘤繼續(xù)生長(zhǎng)，也可能是腫瘤復(fù)發(fā)。建議患者再次手術(shù)，進(jìn)行殘余甲狀腺全切+中央?yún)^(qū)或者相應(yīng)頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)清掃。Q：甲狀腺髓樣癌，甲狀腺全切術(shù)后隨訪，降鈣素和CEA都高，但是頸部彩超沒有發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移灶，該怎么辦？如果甲狀腺髓樣癌術(shù)后降鈣素及CEA都高，但是頸部沒有腫大淋巴結(jié)，頸部彩超沒有發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移灶，應(yīng)該考慮是不是縱隔淋巴結(jié)腫大。因?yàn)轭i部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的順序是以六區(qū)（中央?yún)^(qū)）淋巴結(jié)再到二~五區(qū)（頸側(cè)區(qū)）淋巴結(jié)再到七區(qū)（上縱隔）淋巴結(jié)，也就是說從中央?yún)^(qū)到縱隔淋巴結(jié)都有轉(zhuǎn)移的可能，所以需要考慮是否有縱隔淋巴結(jié)腫大。如果沒有縱隔淋巴結(jié)腫大，需要考慮有無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶（肺、肝臟、骨頭），可以通過胸部增強(qiáng)CT、肝臟增強(qiáng)CT以及骨掃描來排除。Q：甲狀腺髓樣癌術(shù)后復(fù)查降鈣素升高，CEA正常，PET-CT無異常，該怎么辦？ 如果第一次甲狀腺髓樣癌手術(shù)后降鈣素不超過500pg/ml，或者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移不超過5個(gè)，可以考慮再次進(jìn)行頸部淋巴結(jié)清掃，看降鈣素能否降到正常范圍。如果只有降鈣素升高，其他檢查沒有發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶，建議繼續(xù)觀察，因?yàn)閱渭兘碘}素升高不會(huì)造成太大影響，一般也不會(huì)有癥狀。Q：甲狀腺髓樣癌術(shù)后，降鈣素沒升高但CEA升高，是復(fù)發(fā)嗎？原則上甲狀腺髓樣癌術(shù)后降鈣素和CEA都應(yīng)降到正常范圍。如果CEA和降鈣素高于正常值，但維持在一定水平、沒有繼續(xù)增長(zhǎng)，都可以繼續(xù)觀察，暫時(shí)不用處理。降鈣素和CEA的變化關(guān)系應(yīng)該呈正相關(guān)，也就是說，降鈣素升高，CEA也跟著升高，一般不會(huì)出現(xiàn)降鈣素在正常范圍但CEA升高的情況，如果出現(xiàn)這種情況，首先需要考慮導(dǎo)致CEA升高的原因是不是消化道疾病，而不考慮甲狀腺髓樣癌。如果甲狀腺髓樣癌術(shù)后隨訪發(fā)現(xiàn)降鈣素水平升高后又下降，甚至降到正常范圍，而CEA卻在持續(xù)升高，這種不成比例的增長(zhǎng)需要考慮甲狀腺髓樣癌出現(xiàn)低分化的可能，甚至發(fā)生去分化。腫瘤分化程度越低，惡性程度越高，患者的預(yù)期生存狀況也越差。因此，甲狀腺低分化癌或者未分化癌是甲狀腺惡性腫瘤當(dāng)中治療效果最差的腫瘤。出現(xiàn)低分化甚至去分化的甲狀腺髓樣癌，就變成了更惡性的腫瘤，治療效果會(huì)更差，一般生存期限都比較短，大多數(shù)的患者壽命不會(huì)超過一年。Q：如果甲狀腺髓樣癌出現(xiàn)低分化，患者還能治療嗎？如果患者隨訪期間發(fā)現(xiàn)甲狀腺髓樣癌復(fù)發(fā)，出現(xiàn)低分化或者去分化，應(yīng)該檢查評(píng)估是否有手術(shù)切除的可能，如果能切除推薦盡量手術(shù)切除腫瘤，這樣治療效果更好；如果腫瘤侵襲范圍比較廣，無法手術(shù)切除，可以考慮使用P53腺病毒進(jìn)行腫瘤的瘤內(nèi)注射或靜脈注射，將腫瘤病灶縮小，然后再評(píng)估是否有手術(shù)切除的可能。另外，可以利用P53腺病毒的增敏作用輔以碘131治療。由于所有甲狀腺癌對(duì)化療、放療都不敏感，所以一般不推薦采用化療或者外放療。只有進(jìn)展較快或者晚期的甲狀腺癌，局部病灶很大，不能通過上述辦法治療，可能考慮采用局部外放療來控制病情的進(jìn)展。Q：甲狀腺髓樣癌初次手術(shù)沒全切甲狀腺，多年后B超復(fù)查發(fā)現(xiàn)殘余甲狀腺多發(fā)結(jié)節(jié)，但是降鈣素、CEA都正常，是復(fù)發(fā)嗎？如果初次手術(shù)沒有切除全部甲狀腺，復(fù)查時(shí)B超發(fā)現(xiàn)剩余的淋巴結(jié)有多發(fā)結(jié)節(jié)，但是降鈣素和CEA都正常，這種情況不考慮腫瘤復(fù)發(fā)，殘余甲狀腺長(zhǎng)出來的結(jié)節(jié)可能只是一個(gè)結(jié)節(jié)性甲狀腺腫或者良性病變，并不是甲狀腺髓樣癌。但仍然建議再次做手術(shù)，切除殘余甲狀腺、清掃頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)，降低腫瘤復(fù)發(fā)幾率。國(guó)際指南規(guī)定，甲狀腺髓樣癌術(shù)后降鈣素正常，但是頸部或上縱隔淋巴結(jié)腫大，不需要再進(jìn)行手術(shù)。本文系龔艷萍醫(yī)生授權(quán)好大夫在線（btabogados.com）發(fā)布，未經(jīng)授權(quán)請(qǐng)勿轉(zhuǎn)載。其他相關(guān)文章目錄1.《甲狀腺髓樣癌術(shù)后如何正確復(fù)查？》2.《甲狀腺髓樣癌術(shù)后，怎樣才算復(fù)發(fā)？》3.《甲狀腺髓樣癌術(shù)后降鈣素水平異常該怎么辦？》2016年06月06日42395
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2015年12月11日4892
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張艷副主任醫(yī)師 天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院 甲狀腺頸部腫瘤科 受好大夫網(wǎng)站及主編霍鍵老師的邀請(qǐng)，結(jié)合我們平時(shí)的工作經(jīng)驗(yàn)并查閱了文獻(xiàn)，現(xiàn)在我回答一下有關(guān)甲狀腺髓樣癌與降鈣素及癌胚抗原方面的問題，希望能為廣大患者提供一點(diǎn)幫助，如有欠妥之處請(qǐng)各位同仁及患者指正。我先簡(jiǎn)單介紹一下有關(guān)甲狀腺髓樣癌與降鈣素及癌胚抗原方面的知識(shí)，然后逐個(gè)回答相關(guān)問題。甲狀腺髓樣癌與降鈣素及癌胚抗原一、甲狀腺髓樣癌（MTC）甲狀腺髓樣癌起源于甲狀腺濾泡旁細(xì)胞(C細(xì)胞)，是一種神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)惡性腫瘤，占全部甲狀腺惡性腫瘤的比例小于10%。1959年由Hazand等首先描述了其組織學(xué)表現(xiàn)，提出它是一種獨(dú)立臨床病理類型的甲狀腺惡性腫瘤，其發(fā)病、診斷和治療都獨(dú)具特點(diǎn)。 甲狀腺髓樣癌可分為散發(fā)性和遺傳性兩大類?？梢娪谌魏文挲g，散發(fā)性發(fā)病以中、老年多見，家族性發(fā)病年齡較早，男女發(fā)病無明顯差異。病史較長(zhǎng)，中等程度惡性。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移多見且較早出現(xiàn)，轉(zhuǎn)移率高，約10%出現(xiàn)雙頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，初診頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率可高達(dá)70%，其中1/4患者以此為首診癥狀。晚期可經(jīng)血行轉(zhuǎn)移到肺、肝、骨等遠(yuǎn)處器官。生存率略低于乳頭狀癌，預(yù)后受多種因素影響，多發(fā)性內(nèi)分泌腫瘤Ⅱ-a型預(yù)后最好。 甲狀腺髓樣癌臨床表現(xiàn)為單側(cè)或雙側(cè)甲狀腺腫物；頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移時(shí)可出現(xiàn)側(cè)頸部腫物；腫瘤侵犯喉返神經(jīng)時(shí)可出現(xiàn)聲音嘶?。荒[瘤較大壓迫氣管、食管時(shí)可出現(xiàn)呼吸不暢或吞咽困難；部分病人可出現(xiàn)面部潮紅、心悸、腹瀉、消瘦等類癌綜合征；肝、肺、骨等遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移時(shí)可出現(xiàn)相應(yīng)癥狀。手術(shù)切除是治療甲狀腺髓樣癌首選的根治方法。二、降鈣素（CT）C細(xì)胞屬于神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞，有很強(qiáng)的生物學(xué)活性，可合成分泌多種生物學(xué)活性物質(zhì)，如降鈣素、癌胚抗原、促腎上腺皮質(zhì)激素、組織胺和血管活性肽等。其中降鈣素是髓樣癌特異性的腫瘤標(biāo)志物，可作為甲狀腺髓樣癌診斷及判斷手術(shù)療效和術(shù)后復(fù)發(fā)的指標(biāo)。降鈣素是一種多肽類激素，主要功能是降低血鈣。降鈣素增高對(duì)起源于濾泡旁細(xì)胞的甲狀腺髓樣癌的診斷、判斷手術(shù)療效和觀察術(shù)后復(fù)發(fā)等有重要意義。但其他惡性腫瘤，如燕麥細(xì)胞癌、肺癌、胰腺癌、子宮癌、前列腺癌等；某些異位內(nèi)分泌綜合征、嚴(yán)重骨病、腎臟疾病、嗜鉻細(xì)胞瘤、自身免疫性甲狀腺疾病、高胃泌素血癥等降鈣素也會(huì)升高。 降鈣素是MTC敏感而特異性的指標(biāo)，在未經(jīng)刺激的情況下，血清降鈣素明顯高表達(dá)則提示MTC的存在。但臨床上也發(fā)現(xiàn)有相當(dāng)一部分MTC患者降鈣素水平不高，這部分患者不能用降鈣素來判斷復(fù)發(fā)及預(yù)后。 降鈣素水平與MTC的腫瘤大小和分期呈正相關(guān)。降鈣素水平翻倍時(shí)間反映了病變進(jìn)展程度，與預(yù)后有關(guān)。降鈣素術(shù)后1周左右降至穩(wěn)定水平，故可將此時(shí)降鈣素水平作為一個(gè)監(jiān)測(cè)點(diǎn)。術(shù)前降鈣素水平增高經(jīng)手術(shù)治療的MTC患者術(shù)后1個(gè)月時(shí)血清降鈣素水平降至正常說明腫瘤切除徹底，降鈣素仍高于正常的患者多有腫瘤殘留較易復(fù)發(fā)，術(shù)后血清降鈣素水平升高表明腫瘤復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。術(shù)后隨訪甲狀腺髓樣癌患者若發(fā)現(xiàn)降鈣素持續(xù)增高，提示腫瘤殘留復(fù)發(fā)或有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，應(yīng)行頸部B超、CT、MR等檢查，必要時(shí)可行PET-CT檢查，如能手術(shù)治療者要選擇二次手術(shù)或者進(jìn)行放療或分子靶向藥物等治療。三、癌胚抗原（CEA）CEA是大腸癌組織產(chǎn)生的一種糖蛋白，最初發(fā)現(xiàn)于結(jié)腸癌和胎兒腸組織中，CEA升高常見于大腸癌、胰腺癌、胃癌、乳腺癌、甲狀腺髓樣癌等。但吸煙、妊娠期和心血管疾病、糖尿病、非特異性結(jié)腸炎等疾病也會(huì)升高，所以CEA不是惡性腫瘤的特異性標(biāo)志，在診斷上只有輔助價(jià)值。 超過50%的MTC存在血清CEA的高表達(dá)，表達(dá)水平與降鈣素具有同步性。MTC患者檢測(cè)到的血清CEA增高一般不會(huì)像消化道腫瘤那樣明顯，CEA升高更容易發(fā)生在腫瘤分化比較差大病例中，如果MTC患者的降鈣素水平穩(wěn)定而CEA持續(xù)升高往往說明腫瘤去分化，是預(yù)后不佳的標(biāo)志。 由于血清CEA半衰期較降鈣素長(zhǎng)，約為2-8天，因此MTC術(shù)后血清CEA恢復(fù)正常的時(shí)間將更長(zhǎng)。如腫瘤切除徹底，降鈣素及CEA在術(shù)后3個(gè)月一般全部恢復(fù)正常，但血清CEA下降的過程較降鈣素滯后。 因此動(dòng)態(tài)檢測(cè)降鈣素和癌胚抗原對(duì)于判斷手術(shù)效果和腫瘤復(fù)發(fā)具有重要意義。問題解答：甲狀腺髓樣癌術(shù)后復(fù)查降鈣素1、術(shù)后何時(shí)開始查血清降鈣素？多久查一次？要持續(xù)查多久？答：一般我們的經(jīng)驗(yàn)是術(shù)后一個(gè)月開始查血清降鈣素，對(duì)于術(shù)前血清降鈣素升高的患者尤其重要。根據(jù)第一次檢查結(jié)果決定復(fù)查時(shí)間，如第一次檢查降鈣素高于正常者每個(gè)月復(fù)查一次，了解其變化趨勢(shì)，決定復(fù)查時(shí)間及治療方式，對(duì)于第一次檢查降鈣素正常的患者可每3-6個(gè)月復(fù)查一次了解復(fù)發(fā)情況。要終身檢查。2、為什么降鈣素的參考值總是不同？比如0-100，0-50，0-10，10-120？答：降鈣素的參考值不同可能與不同醫(yī)院的測(cè)定的方法、檢測(cè)試劑不同有關(guān)。但參考值不同不影響病情的判斷。3、降鈣素的數(shù)值大小，跟腫瘤大小是什么關(guān)系？答：對(duì)于血清降鈣素升高的MTC患者降鈣素?cái)?shù)值與MTC的腫瘤大小和分期呈正相關(guān)。4、對(duì)于兩側(cè)甲狀腺全切的病人，是不是只要查到降鈣素就說明有甲狀腺組織殘留（或者癌組織殘留）？降鈣素的高低，跟殘留多少有沒有關(guān)系？答：對(duì)于兩側(cè)甲狀腺全切的病人，查到血清降鈣素升高說明可能有甲狀腺組織殘留（或者癌組織殘留），但要根據(jù)升高數(shù)值高低及動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)變化情況來判斷。降鈣素的高低與腫瘤殘留多少正相關(guān)。5、術(shù)后降鈣素多久能恢復(fù)正常？這個(gè)值是否會(huì)隨著時(shí)間慢慢下降？降得慢怎么辦？答：降鈣素術(shù)后1周左右降鈣素降至穩(wěn)定水平，故可將此時(shí)降鈣素水平作為一個(gè)監(jiān)測(cè)點(diǎn)。術(shù)后降鈣素的值一般會(huì)隨著時(shí)間慢慢下降，腫瘤切除徹底會(huì)逐漸降至正常，腫瘤殘留患者會(huì)有部分下降。術(shù)前降鈣素水平增高經(jīng)手術(shù)治療的MTC患者術(shù)后1個(gè)月時(shí)血清降鈣素水平降至正常說明腫瘤切除徹底，降鈣素仍高于正常的患者多有腫瘤殘留較易復(fù)發(fā)，術(shù)后血清降鈣素水平升高表明腫瘤復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。術(shù)后隨訪甲狀腺髓樣癌患者若發(fā)現(xiàn)降鈣素持續(xù)增高，提示腫瘤殘留復(fù)發(fā)或有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，應(yīng)行頸部B超、CT、MR等檢查，必要時(shí)可行PET-CT檢查，如能手術(shù)治療者要選擇二次手術(shù)或者進(jìn)行放療或分子靶向藥物等治療。6、降鈣素正常是否說明體內(nèi)沒有癌細(xì)胞？答：不一定，因?yàn)榕R床上也發(fā)現(xiàn)有相當(dāng)一部分MTC患者降鈣素水平不高，這部分患者不能用降鈣素來判斷復(fù)發(fā)及預(yù)后。7、降鈣素怎么樣算穩(wěn)定？在正常值范圍內(nèi)升高很快，算穩(wěn)定嗎？在正常值范圍內(nèi)持續(xù)升高，是提示向不好的方向發(fā)展嗎？會(huì)上下波動(dòng)嗎，升上去了還能降下來嗎？答：降鈣素穩(wěn)定可考慮包括兩種情況：一種是血清降鈣素檢測(cè)正常且長(zhǎng)期維持，另一種是血清降鈣素少量升高且長(zhǎng)期維持。在正常值范圍內(nèi)升高很快應(yīng)該算穩(wěn)定。在正常值范圍內(nèi)持續(xù)升高要高度重視、密切動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)，有提示向不好的方向發(fā)展的可能。在正常值內(nèi)檢測(cè)會(huì)上下波動(dòng)，但如果高于正常值一般沒有治療干預(yù)很難降下來。8、術(shù)后降鈣素下降后又升高，是發(fā)生轉(zhuǎn)移了嗎？術(shù)后一直超標(biāo)很多，可能是什么原因？答：術(shù)后降鈣素下降后又升高一般提示復(fù)發(fā)或發(fā)生轉(zhuǎn)移（淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移）。術(shù)后一直超標(biāo)很多可能手術(shù)切除不徹底。9、降鈣素高僅僅是與甲狀腺有關(guān)么，會(huì)不會(huì)是身體其他疾病引起的？答：降鈣素增高對(duì)起源于濾泡旁細(xì)胞的甲狀腺髓樣癌的診斷、判斷手術(shù)療效和觀察術(shù)后復(fù)發(fā)等有重要意義。但其他惡性腫瘤，如燕麥細(xì)胞癌、肺癌、胰腺癌、子宮癌、前列腺癌等；某些異位內(nèi)分泌綜合征、嚴(yán)重骨病、腎臟疾病、嗜鉻細(xì)胞瘤、自身免疫性甲狀腺疾病、高胃泌素血癥等降鈣素也會(huì)升高。10、術(shù)后多年降鈣素持續(xù)升高，但無影像學(xué)指標(biāo)。是觀察還是再手術(shù)？答：術(shù)后隨訪多年降鈣素持續(xù)升高，提示腫瘤殘留復(fù)發(fā)或有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，應(yīng)行頸部B超、CT、MR等檢查，必要時(shí)可行PET-CT檢查，如能手術(shù)治療者要選擇二次手術(shù)或者進(jìn)行放療或分子靶向藥物等治療。甲狀腺髓樣癌的CEA檢查11、CEA對(duì)甲狀腺髓樣癌術(shù)后患者是否重要？如何復(fù)查？答：CEA不是惡性腫瘤的特異性標(biāo)志，在診斷上只有輔助價(jià)值。超過50%的MTC存在血清CEA的高表達(dá)，表達(dá)水平與降鈣素具有同步性。一般術(shù)后1個(gè)月復(fù)查，根據(jù)第一次檢查結(jié)果決定復(fù)查時(shí)間，如第一次檢查增高者每個(gè)月復(fù)查一次，了解其變化趨勢(shì)，決定復(fù)查時(shí)間及治療方式，對(duì)于第一次檢查正常者可每3-6個(gè)月復(fù)查一次了解復(fù)發(fā)情況。12、術(shù)后多久CEA可以降到正常值？降得慢怎么辦？答：由于血清CEA半衰期較降鈣素長(zhǎng)，約為2-8天，因此MTC術(shù)后血清CEA恢復(fù)正常的時(shí)間將更長(zhǎng)。如腫瘤切除徹底降鈣素及CEA在術(shù)后3個(gè)月一般全部恢復(fù)正常，但血清CEA下降的過程較降鈣素滯后。下降較慢可能是腫瘤殘留或復(fù)發(fā)，要結(jié)合降鈣素檢測(cè)及其他影像學(xué)檢查判斷病情及治療方式；也可能合并其他腫瘤或疾病，要進(jìn)行相應(yīng)檢查及治療。13、術(shù)后降鈣素不高，但CEA高，是轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)，還是新生腫瘤？怎么確認(rèn)？答：CEA升高更容易發(fā)生在腫瘤分化比較差大病例中，如果MTC患者的降鈣素水平穩(wěn)定而CEA持續(xù)升高往往說明腫瘤去分化，是預(yù)后不佳的標(biāo)志。也可能合并其他腫瘤或疾病，要進(jìn)行相應(yīng)的檢查及治療。14、術(shù)后歷次檢查CEA一直正常，但降鈣素出現(xiàn)升高。CEA正常對(duì)病人有意義嗎？答：降鈣素是MTC特異性的腫瘤標(biāo)志物，可作為甲狀腺髓樣癌診斷及判斷手術(shù)療效和術(shù)后復(fù)發(fā)的指標(biāo)。而CEA一般只在50%的MTC存在高表達(dá)，只能作為輔助診斷指標(biāo)。2014年04月20日64067
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