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夏俊珂醫(yī)師 鄭州大學第一附屬醫(yī)院鄭東院區(qū) 遺傳與產前診斷中心 還記得”羅倫佐的油”赴美就醫(yī)的張家三兄弟嗎…..這就是罕見遺傳性疾病中俗稱”漸凍人”的脊髓性肌肉萎縮癥，是僅次于海洋性貧血的第二大遺傳性疾病。脊髓性肌肉萎縮癥(spinal muscular atrophy,簡稱為SMA)是屬于一種”自體染色體隱性”遺傳疾病，由于脊髓的前角運動神經元出現(xiàn)漸進性退化，造成肌肉逐漸軟弱無力、萎縮，但智力完全正常?；颊呒∪馕s會呈對稱性、下肢較上肢癥狀嚴重，且身體近端較遠端易受影響。臺灣每一年的新生兒中約有25個罹患此癥，雖然ＳＭＡ的統(tǒng)計發(fā)生率僅約一萬分之一，但一般人帶因率卻相當高(約1~3%)，SMA的發(fā)病年齡從出生到成年皆有可能發(fā)生。依據(jù)發(fā)病之年齡及疾病的嚴重程度可分成三型：脊髓性肌肉萎縮癥第一型(重度SMA typeⅠ)：屬于嚴重型之脊髓性肌肉萎縮癥(Werdning-Hoffmann Disease)在出生六個月內會出現(xiàn)癥狀，病患嚴重無力且呈現(xiàn)四肢類似青蛙狀；嚴重肌肉張力減退；頸部控制不良、吞咽及呼吸困難合并哭聲無力。一般在兩歲前就會因呼吸衰竭而死亡。脊髓性肌肉萎縮癥第二型(中度SMA typeⅡ)：屬于中度型之脊髓性肌肉萎縮癥(Intermediate)，其癥狀常出現(xiàn)于出生后六個月至一歲半之間，病患之下肢呈對稱性之無力，且以肢體近端較為嚴重，患者可以坐但是無法自行站立或走路，肌腱反射消失或減弱。患者大多可存活至4歲以上，少數(shù)則在孩童期因呼吸道感染而死亡。脊髓性肌肉萎縮癥第三型(輕度SMA typeⅢ)：屬于輕度型之脊髓性肌肉萎縮癥(Kugelberg-Welander Disease)，其癥狀從一歲半至成年皆可能發(fā)生，病患以輕度、對稱之肢體近端肌肉無力為表現(xiàn)，下肢較上肢易受侵犯，在跑步、跳躍及上下樓梯時會有肌肉無力肌腱反射減弱，故常需輪椅或拐杖輔助。此類患者存活較為長期。由于脊髓性肌肉萎縮癥(SMA)是孩童發(fā)生率第二高的體染色體隱性遺傳疾病，新生兒發(fā)病率大約是一萬分之一，帶因率約1/40~1/60。目前已知造成此癥的原因主要是與位于第五條染色體5q11.2-13.3區(qū)域的基因有關。其中的運動神經元存活基因(SMN)與SMA疾病的關聯(lián)性最大。一般正常人的兩條第5號染色體皆有兩個運動神經元存活基因(SMN gene)：包括靠近染色體末端的SMN1基因與靠近染色體中節(jié)的SMN2基因。少數(shù)正常人只有SMN1基因，而無SMN2基因。SMN1基因轉錄轉譯出來的為穩(wěn)定且具完整功能之蛋白質；而SMN2基因轉錄出來的多為不穩(wěn)定之蛋白質。約95%的SMA患者都可以診斷出SMN1基因有大片段缺失的情形發(fā)生。其中大部分SMA type I患者的SMN1基因發(fā)生了同型合子的缺失突變；許多SMA type II患者是其中一套SMN基因發(fā)生缺失突變，另一套SMN基因發(fā)生轉換(SMN1基因轉變成SMN2基因)；SMA type III的患者，其兩套SMN1基因可能都轉變成SMN2基因。SMN2的基因子目與SMA疾病嚴重度呈反比，因此越多表示越嚴重。至于少數(shù)未發(fā)現(xiàn)SMN基因大片段缺失或轉換的SMA患者，則可能在SMN基因上發(fā)生一些小突變而致病。有關脊髓性肌肉萎縮癥的遺傳咨詢流程:由于脊髓性肌肉萎縮癥屬于遺傳性疾病，請由臨床?？漆t(yī)師評估進行基因檢查：本身或家族中有脊髓性肌肉萎縮癥患者或有家族病史者。患者經由醫(yī)師以肌電圖及肌肉切片等檢測后，懷疑為罹患脊髓性肌肉萎縮癥者。夫妻雙方家族皆有脊髓性肌肉萎縮癥病史，則應于婚前或懷孕前務必進行基因篩檢以確定兩人是否為帶因者。(此項抽血檢查即可快速得知結果)夫妻倆人確診為脊髓性肌肉萎縮癥帶因者或曾經生過脊髓性肌肉萎縮癥患者，則懷孕時需進行胎兒產前診斷。（絨毛穿刺或羊膜穿刺檢查)脊髓性肌肉萎縮癥的產前診斷:正常人具有二個以上之SMN1基因，帶因者只具有一個SMN1，而SMA患者則完全沒有正常的SMN1。若夫妻雙方在抽血之后經基因診斷確定皆為脊髓性肌肉萎縮癥帶因者時，則胎兒(無論男女)會有1/4機率為該病癥之患者，1/2的機會為SMA帶因者；另1/4的機會為正常，。因此懷孕時建議進行產前診斷。于母親懷孕后采檢胎兒絨毛或羊水（約10周-14周絨毛十八到二十四羊水），來分析胎兒SMN1基因是否發(fā)生缺失。一般建議在雙親皆基因帶原的狀況下，在寶寶穿刺檢查之時即可一并額外安排檢查SMA疾病檢驗。由于SMA疾病目前尚無實際的治療方式可以治愈或是有效減輕患者病況，帶給家庭及社會相當沉重的負擔，所以再三呼吁，希望通過正確的產前診斷流程來降低遺傳性疾病的發(fā)生率。2018年09月08日
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張沛主治醫(yī)師 商丘市第一人民醫(yī)院 兒科 什么是脊肌萎縮癥 脊肌萎縮癥（Spinal Muscular Atrophy, SMA）是一種常染色體隱性遺傳病，發(fā)病率高，臨床上僅次于DMD第二位常見的神經肌肉病。是嬰兒期最常見的致死性疾病。致病基因是SMN基因。由于這個基因突變導致脊髓的前角運動神經元漸進性退化，使骨骼肌逐漸軟弱、無力和萎縮?；純夯蚧颊咧橇φ?。 人群基因攜帶率和患病率情況 致病性的SMN基因突變在人群中有相當高的攜帶頻率，一般文獻報告約1/40~60；患病率~4/10,000。我國大陸缺少大規(guī)模的人群資料；臺灣地區(qū)基因攜帶率約1~3%，患病率1/10,000。 SMA致病基因 SMA致病原因定位于5號染色體長臂的1區(qū)3帶（5q13）。命名為運動神經元存活基因(survival motor neuron, SMN)，人的基因組含二個高度同源SMN， SMN 1和SMN2，二個基因串聯(lián)排列。SMN1是功能基因，SMN2可以在同一染色體上有多拷貝，拷貝數(shù)的多少能影響患者的臨床表現(xiàn)程度。約95%的SMA患者存在SMN1基因的純合性外顯子7大片段缺失，可以伴有外顯子8的缺失，其他少數(shù)可能是SMN1基因上的小突變。 絕大多數(shù)正常人有二個（少數(shù)有二個以上）的SMN1基因，而攜帶者只有一個SMN1基因。 目前常規(guī)的基因檢測方法只能檢出基因大片段的缺失，如外顯子7或/和外顯子8缺失。小的點突變不能檢出，需要特殊的手段。 SMA臨床表現(xiàn)和分型 SMA主要表現(xiàn)為軀干四肢肌無力，對稱性；下肢常常重于上肢、肢體的遠端重于近段，肌張力低；面肌不受累；腱反射消失；深淺反射正常；無智力障礙，無括約肌障礙。 根據(jù)發(fā)病年齡和疾病的嚴重程度可以簡單分為三型 第一型，重度：常在出生后6個月內出現(xiàn)肌無力的表現(xiàn)，常在2歲前因為呼級衰竭死亡。 第二型，中度：肌無力等癥狀常出現(xiàn)在6個月至一歲半之間，可以獨坐，但不能自行站立或行走，多數(shù)可以活至4歲以上。 第三型，輕度：癥狀多在一歲半以上出現(xiàn)，可以自行走路，但成年后仍將常需要依靠拐杖或輪椅代步。 對診斷有幫助的輔助檢查有哪些？ 主要有血清CK檢測；肌電圖?；蛟\斷可以確診。 SMA的遺傳方式 SMA是一種常染色體隱性遺傳病，遵循隱性遺傳病的遺傳規(guī)律。 人的染色體是成對的，所以基因也成對，其中一個遺傳自父親，另一個遺傳自母親。這二個基因我們把它們稱為“一對等位基因”。隱性遺傳病是指這一對等位基因均存在突變（稱為純合突變或復合雜合突變）時出現(xiàn)疾病表現(xiàn)。純合突變指父母遺傳的一對等位基因突變完全相同；復合雜合突變指一對等位基因突變不同。 對隱性遺傳病而言：帶有一個致病基因的個體稱為攜帶者，無異常表現(xiàn)，但能將致病基因傳給孩子。故只有雙親都是攜帶者時，才有生出患者的可能性。 遺傳特點如下：①致病基因位于常染色體，因而與性別無關，男女患病風險均等；②患者常在同胞中出現(xiàn)；患者父母不發(fā)病，患者在系譜中散發(fā)或隔代出現(xiàn)；③父母均系基因突變的攜帶者，同胞患病風險1/4（25％），攜帶者1/2（50％）；④近親結婚時后代風險明顯增大。遺傳方式如下面圖示。 孕前篩查和產前診斷 由于SMA在人群中有高的攜帶頻率，在人群婚配時相對容易碰到，而攜帶者又沒有表現(xiàn)，夫妻雙方如果不生育終身都不會發(fā)現(xiàn)。對不生育的夫妻而言攜帶者沒有異常，故也無需知道。但如果打算生育，又碰巧夫妻雙方均是攜帶者，則就存在生育患兒的可能性，且每一次生育都有1/4的可能性是患者。 因為SMA的病情重，但智力正常，目前又沒有治療方法，患者和家庭成員均非常痛苦。故在一些發(fā)達國家和臺灣省均給打算生育的夫妻提供SMA致病基因攜帶者的檢測，如夫妻一方做檢測不是SMA基因突變攜帶者，另一方無需檢測；如果一方為攜帶者，另一方一定要做檢測，因為如果也同樣是攜帶者就有生育患兒的可能性，對這樣的孕婦一定要進行產前基因診斷，明確胎兒情況，避免患兒出生。 基因檢測方法 對一般人群篩查或患者檢測均可以取外周靜脈血1~2ml，提取DNA進行基因分析。方法有PCR電泳法、Real time PCR法和MLPA方法。第一種方法只能診斷患者，后二種方法可以檢出攜帶者。 建議每一位希望做檢測者要進行遺傳咨詢。 強調最好到有遺傳檢測資質的單位進行基因檢測。 如果涉及產前診斷（宮內診斷胎兒）一定要去有產前診斷資質的機構檢測。2018年06月12日2904
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潘虹主任醫(yī)師 北京大學第一醫(yī)院 遺傳咨詢科 什么是脊肌萎縮癥脊肌萎縮癥（Spinal MuscularAtrophy, SMA）是一種常染色體隱性遺傳病，發(fā)病率高，臨床上僅次于DMD第二位常見的神經肌肉病。是嬰兒期最常見的致死性疾病。致病基因是SMN基因。由于這個基因突變導致脊髓的前角運動神經元漸進性退化，使骨骼肌逐漸軟弱、無力和萎縮。患兒或患者智力正常。人群基因攜帶率和患病率情況致病性的SMN基因突變在人群中有相當高的攜帶頻率，一般文獻報告約1/40~60；患病率~4/10,000。我國大陸缺少大規(guī)模的人群資料；臺灣地區(qū)基因攜帶率約1~3%，患病率1/10,000。SMA致病基因SMA致病原因定位于5號染色體長臂的1區(qū)3帶（5q13）。命名為運動神經元存活基因(survival motor neuron, SMN)，人的基因組含二個高度同源SMN， SMN 1和SMN2，二個基因串聯(lián)排列。SMN1是功能基因，SMN2可以在同一染色體上有多拷貝，拷貝數(shù)的多少能影響患者的臨床表現(xiàn)程度。約95%的SMA患者存在SMN1基因的純合性外顯子7大片段缺失，可以伴有外顯子8的缺失，其他少數(shù)可能是SMN1基因上的小突變。絕大多數(shù)正常人有二個（少數(shù)有二個以上）的SMN1基因，而攜帶者只有一個SMN1基因。目前常規(guī)的基因檢測方法只能檢出基因大片段的缺失，如外顯子7或/和外顯子8缺失。小的點突變不能檢出，需要特殊的手段。SMA臨床表現(xiàn)和分型SMA主要表現(xiàn)為軀干四肢肌無力，對稱性；下肢常常重于上肢、肢體的遠端重于近段，肌張力低；面肌不受累；腱反射消失；深淺反射正常；無智力障礙，無括約肌障礙。根據(jù)發(fā)病年齡和疾病的嚴重程度可以簡單分為三型第一型，重度：常在出生后6個月內出現(xiàn)肌無力的表現(xiàn)，常在2歲前因為呼級衰竭死亡。第二型，中度：肌無力等癥狀常出現(xiàn)在6個月至一歲半之間，可以獨坐，但不能自行站立或行走，多數(shù)可以活至4歲以上。第三型，輕度：癥狀多在一歲半以上出現(xiàn)，可以自行走路，但成年后仍將常需要依靠拐杖或輪椅代步。對診斷有幫助的輔助檢查有哪些？主要有血清CK檢測；肌電圖?；蛟\斷可以確診。SMA的遺傳方式SMA是一種常染色體隱性遺傳病，遵循隱性遺傳病的遺傳規(guī)律。人的染色體是成對的，所以基因也成對，其中一個遺傳自父親，另一個遺傳自母親。這二個基因我們把它們稱為“一對等位基因”。隱性遺傳病是指這一對等位基因均存在突變（稱為純合突變或復合雜合突變）時出現(xiàn)疾病表現(xiàn)。純合突變指父母遺傳的一對等位基因突變完全相同；復合雜合突變指一對等位基因突變不同。對隱性遺傳病而言：帶有一個致病基因的個體稱為攜帶者，無異常表現(xiàn)，但能將致病基因傳給孩子。故只有雙親都是攜帶者時，才有生出患者的可能性。遺傳特點如下：①致病基因位于常染色體，因而與性別無關，男女患病風險均等；②患者常在同胞中出現(xiàn)；患者父母不發(fā)病，患者在系譜中散發(fā)或隔代出現(xiàn)；③父母均系基因突變的攜帶者，同胞患病風險1/4（25％），攜帶者1/2（50％）；④近親結婚時后代風險明顯增大。遺傳方式如下面圖示。孕前篩查和產前診斷由于SMA在人群中有高的攜帶頻率，在人群婚配時相對容易碰到，而攜帶者又沒有表現(xiàn)，夫妻雙方如果不生育終身都不會發(fā)現(xiàn)。對不生育的夫妻而言攜帶者沒有異常，故也無需知道。但如果打算生育，又碰巧夫妻雙方均是攜帶者，則就存在生育患兒的可能性，且每一次生育都有1/4的可能性是患者。因為SMA的病情重，但智力正常，目前又沒有治療方法，患者和家庭成員均非常痛苦。故在一些發(fā)達國家和臺灣省均給打算生育的夫妻提供SMA致病基因攜帶者的檢測，如夫妻一方做檢測不是SMA基因突變攜帶者，另一方無需檢測；如果一方為攜帶者，另一方一定要做檢測，因為如果也同樣是攜帶者就有生育患兒的可能性，對這樣的孕婦一定要進行產前基因診斷，明確胎兒情況，避免患兒出生?；驒z測方法對一般人群篩查或患者檢測均可以取外周靜脈血1~2ml，提取DNA進行基因分析。方法有PCR電泳法、Realtime PCR法和MLPA方法。第一種方法只能診斷患者，后二種方法可以檢出攜帶者。建議每一位希望做檢測者要進行遺傳咨詢。強調最好到有遺傳檢測資質的單位進行基因檢測。如果涉及產前診斷（宮內診斷胎兒）一定要去有產前診斷資質的機構檢測。本文系潘虹醫(yī)生授權好大夫在線（btabogados.com）發(fā)布，未經授權請勿轉載。2015年05月13日12177
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呂志勤主任醫(yī)師 北京大學第一醫(yī)院 神經內科 患者：我從一歲開始發(fā)現(xiàn)走路不穩(wěn)，愛摔倒。當時是左上下肢感覺無力，右邊正常，后來也去全國很多醫(yī)院做過檢查，結果都是“進行性脊肌萎縮癥”一直治療無效。我今年33歲了，現(xiàn)在的情況是無法行走，但是手腳都還能活動，基本的生活都還能自理。從未有過吞咽困難的情況。請問我這種能確定是“進行性脊肌萎縮癥”嗎請問進行性脊肌萎縮癥是PSMA嗎？我知道脊髓性肌萎縮是SMA，這兩種病是做一種基因檢測嗎？我現(xiàn)在準備要個孩子，聽說“進行性脊肌萎縮癥”PSMA是不遺傳的是嗎？北京大學第一醫(yī)院神經內科呂志勤：我現(xiàn)在把協(xié)和崔麗英教授比較權威的解釋復給你參考：“PSMA，進行性脊肌萎縮癥是運動神經元病的一個類型，通常是散發(fā)的，病程是進展型的。SMA指的是遺傳性脊髓性肌萎縮，這個病是良性的過程，主要是下運動神經元受累。主要是家族性的脊肌萎縮癥?，F(xiàn)在認為SMA除了家族性疾病以外，也有一部分是散發(fā)的。現(xiàn)在把散發(fā)的這部分放在運動神經元病里，基本上和PSMA等同”。對于無論是散發(fā)還是家族性的，都有遺傳缺陷的問題，故最好不要小孩，避免把遺傳缺陷傳給下一代?；颊撸赫垎柹l(fā)的PSMA做什么檢查能確定呢？我已經做了SMA的基因檢測。結果還沒有出來，如果結果出來不是的話，還可以做PSMA的基因檢測嗎？有沒有這種基因檢測？北京大學第一醫(yī)院神經內科呂志勤：其實二者叫法不同，根子上是一種問題，等你的基因檢查結果再說吧?；颊撸簠未蠓?，您好我的基因檢測結果出來了，確實是SMA，SMN1。請問我這個結果我愛人需要做什么相關檢測嗎？因為我們想要個孩子，我知道可以做產前抽羊水檢測，那么如果我是SMA患者，我老公又不是攜帶者的話，我懷孕的話還需要做產前檢測嗎北京大學第一醫(yī)院神經內科呂志勤：你的愛人無需檢查，因為從概率看兩人得同一種病很小，關鍵你要孩子肯定要把基因傳給你的下一代（不管是否發(fā)病）。因此從優(yōu)生的角度看不適合要。2013年09月05日6389
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