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王智剛主任醫(yī)師 常州市第一人民醫(yī)院 呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科 現(xiàn)在臨床上用的宏基因二代測(cè)序檢查，即高通量測(cè)序檢查項(xiàng)目，在三甲醫(yī)院普遍被應(yīng)用，價(jià)格昂貴，而且屬于自費(fèi)項(xiàng)目。我們來(lái)進(jìn)一步認(rèn)識(shí)一下這項(xiàng)高通量測(cè)序檢查項(xiàng)目的詳細(xì)分類和最新檢測(cè)技術(shù)進(jìn)展。感染性疾病是全球致殘和致死的主要疾病之一，對(duì)于感染性疾病致病性微生物的檢測(cè)一直是臨床上的重點(diǎn)。傳統(tǒng)的病原體檢測(cè)技術(shù)面臨培養(yǎng)陽(yáng)性率低、時(shí)間長(zhǎng)、難以檢出苛養(yǎng)菌等局限性、近年來(lái)，高通量測(cè)序（high-throughputsequencing,HTS）的快速發(fā)展給病原體的檢測(cè)帶來(lái)新的突破，HTS在臨床實(shí)驗(yàn)室中最常見(jiàn)的應(yīng)用包括宏基因組高通量測(cè)序（metagenomicshigh-throughputsequencing,mHTS)、全基因組測(cè)序（wholegenmoesequencing,WGS)、靶向高通量測(cè)序（targetedhigh-throughputsequencing,tHTS）等。目前，mHTS應(yīng)用最為廣泛。mHTS測(cè)序深度大、覆蓋面廣、測(cè)序效率高，可以在一次測(cè)序過(guò)程中測(cè)出樣本中所有的核酸序列，在檢測(cè)出病原微生物的同時(shí)對(duì)病原體進(jìn)行種屬鑒定。相較于傳統(tǒng)的病原學(xué)檢測(cè)，mHTS的優(yōu)勢(shì)如下：①更高的靈敏度和準(zhǔn)確性，彌補(bǔ)了傳統(tǒng)病原學(xué)檢測(cè)方法的不足：②更快的檢測(cè)速度，可以早期提供臨床信息；③更廣的檢測(cè)范圍，可以同時(shí)檢出臨床標(biāo)本中的細(xì)菌、真菌、病毒、非典型病原體和寄生蟲(chóng)，在檢測(cè)罕見(jiàn)、新發(fā)病原體方面更具有優(yōu)勢(shì)：④檢測(cè)結(jié)果受抗菌藥物經(jīng)驗(yàn)治療的影響小。mHTS的局限性如下：①檢測(cè)結(jié)果易受人源序列的影響：②同時(shí)只能進(jìn)行單一的脫氧核糖核酸（deoxyribonucleicacid，DNA）或核糖核酸（ribonucleicacid,RNA）測(cè)序；③價(jià)格昂貴等；④結(jié)果解讀困難；等等。mHTS仍在不斷地創(chuàng)新和發(fā)展，tHTS的出現(xiàn)從技術(shù)原理上彌補(bǔ)了HTS在病原學(xué)診斷中的部分不足。一、靶向高通量測(cè)序的技術(shù)原理tHTS是一種基于HTS的靶向富集的測(cè)序技術(shù)，通過(guò)對(duì)目標(biāo)基因組感興趣區(qū)域（regionsofinterest,ROI）進(jìn)行富集，確保ROI有足夠的測(cè)序深度和覆蓋度，這是確保HTS應(yīng)用有效的關(guān)鍵步驟，目前，tHTS的靶向富集技術(shù)主要分為2種：基于超多重聚合酶鏈反應(yīng)（polymerasechainre-action.PCR）擴(kuò)增的PCR擴(kuò)增法和基于探針雜交捕獲的探針雜交法。1．基于超多重PCR擴(kuò)增的PCR擴(kuò)增法其主要流程是針對(duì)感興趣的目標(biāo)基因區(qū)域，利用目的基因區(qū)域兩側(cè)的序列設(shè)計(jì)多重PCR引物進(jìn)行擴(kuò)增富集，并將這部分區(qū)域放大幾千倍并進(jìn)行測(cè)序。在核酸序列數(shù)量和質(zhì)量有限的情況下，該方法也可以產(chǎn)生足夠的序列進(jìn)行測(cè)序。通常需要多個(gè)引物同時(shí)工作，得到的擴(kuò)增序列需要測(cè)序適配器連接完成文庫(kù)制備，之后進(jìn)行測(cè)序分析。2．基于探針雜交捕獲的探針雜交法根據(jù)目的基因區(qū)域設(shè)計(jì)具有特異性序列的單鏈寡核苷酸（被稱為"探針"或者"誘餌")，這些探針可以是RNA或DNA，與特定基因組序列雜交后分離，以捕獲目標(biāo)基因組序列。捕獲成功后進(jìn)行測(cè)序適配器連接和少量PCR循環(huán)，以富集成功連接的片段并進(jìn)行測(cè)序分析。與DNA探針相比，RNA探針在與DNA序列結(jié)合時(shí)具有更好的雜交特性和更高的穩(wěn)定性，從而提高捕獲的總體效率。RNA相對(duì)不穩(wěn)定限制了其使用，而DNA探針應(yīng)用更為廣泛。以上2種方法對(duì)比，基于超多重PCR擴(kuò)增的PCR擴(kuò)增法具有核酸需求量低，工作流程更快、更簡(jiǎn)單，脫靶測(cè)序率更低，適用于目的基因靶點(diǎn)較少的樣本，但其測(cè)序失敗率相對(duì)較高。基于探針雜交捕獲的探針雜交法雖然無(wú)基因靶點(diǎn)數(shù)量的限制，且測(cè)序失敗率低，但其工作流程更加復(fù)雜、核酸需求量高?？偟膩?lái)說(shuō)，上述這2種方法均適用于HTS目標(biāo)富集，具體選擇哪種方法，應(yīng)根據(jù)測(cè)序目的和測(cè)序條件綜合考慮。與mHTS相比：①tHTS針對(duì)特定的病原微生物序列進(jìn)行擴(kuò)增，可以減少甚至無(wú)視人源序列對(duì)檢測(cè)結(jié)果的影響；②tHTS可以同時(shí)進(jìn)行DNA/RNA測(cè)序，可以一次檢測(cè)包括RNA病毒在內(nèi)的病原微生物；③由于tHTS的病原檢測(cè)圖譜是經(jīng)過(guò)篩選的，檢測(cè)病原微生物的種類有限，故所需成本更低。二、靶向高通量測(cè)序的臨床應(yīng)用1．靶向高通量測(cè)序?qū)Σ≡⑸锏臋z測(cè)效力傳統(tǒng)病原學(xué)檢測(cè)方法，靈敏度低、耗時(shí)長(zhǎng)?，F(xiàn)有的分子診斷方法，如定量聚合酶鏈反應(yīng)（quantitativepolymerasechainre-action,qPCR）檢測(cè)范圍窄，mHTS在技術(shù)原理上仍存在諸多不足。tHTS作為新興的HTS，在技術(shù)原理上彌補(bǔ)了傳統(tǒng)病原學(xué)檢測(cè)的不足，改正了mHTS的一些缺陷。Li等設(shè)計(jì)了一個(gè)包括153種呼吸道感染病原體的tHTS測(cè)序平臺(tái)，可以覆蓋95％的常見(jiàn)呼吸道感染病原體。結(jié)果顯示，102例呼吸道感染患者中tHTS的檢出率為82.17%,mHTS為86.51%，兩者檢出率的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.41)。tHTS的成本僅為mHTS的1/4，故在保持高靈敏度的基礎(chǔ)上，tHTS在成本方面更具有優(yōu)勢(shì)。tHTS可以同時(shí)進(jìn)行DNA/RNA測(cè)序，一次測(cè)序就可以完成對(duì)細(xì)菌、真菌、病毒和非典型病原體的檢測(cè)。此外，tHTS還單獨(dú)檢出了鼻病毒，其在臨床應(yīng)用上更具實(shí)用性。臨床上常需要面對(duì)多種病原微生物引起的感染，這就需要一種能同時(shí)檢測(cè)多種微生物的技術(shù)手段。研究表明，Sanger測(cè)序在檢測(cè)多重感染標(biāo)本時(shí)，通常無(wú)法解釋檢測(cè)結(jié)果。雖然，mHTS有助于多重感染的鑒定，但是并不能有效區(qū)分定植菌和病原菌。近年來(lái)，有研究提出基于16SrRNA的HTS在多重微生物感染標(biāo)本中有準(zhǔn)確鑒定病原微生物種及定量細(xì)菌豐度的能力。Pitashny等進(jìn)一步探索了基于16SrRNA的tHTS對(duì)多重感染的檢測(cè)效力。研究發(fā)現(xiàn)，在Sanger測(cè)序陰性的標(biāo)本中，tHTS檢測(cè)出8例陽(yáng)性，均為多重細(xì)菌。Robin等納入了2146例臨床實(shí)踐中的組織和液體標(biāo)本，包括肺組織、漿膜液、骨組織、腦脊液、膿腫組織、心臟瓣膜等，分別使用培養(yǎng)方法、Sanger測(cè)序及tHTS對(duì)標(biāo)本進(jìn)行檢測(cè)。在肺組織中，相較于Sanger測(cè)序，tHTS的陽(yáng)性率提高了300%。多重感染標(biāo)本，tHTS具有強(qiáng)大檢測(cè)能力，故早期選擇tHTS具有重要臨床價(jià)值。tHTS對(duì)低載量微生物、苛養(yǎng)菌的檢出也具有優(yōu)勢(shì)。研究發(fā)現(xiàn)，利用靶向捕獲技術(shù)結(jié)合mHTS可以增加90%病毒核酸的載量，從而擴(kuò)大目標(biāo)微生物檢測(cè)覆蓋度，提高檢測(cè)的可信度。研究表明，通過(guò)靶向捕獲富集后，檢出病毒的序列數(shù)增加了674倍，病毒基因組的覆蓋度從2.1%提升至83.2%。得益于覆蓋度的提高，捕獲的tHTS可以用于分析基因組變異度高達(dá)58％的指環(huán)病毒。由此可見(jiàn)，tHTS在一定程度上降低了檢驗(yàn)結(jié)果的解讀難度，更適合在臨床上被廣泛使用。綜上所述，tHTS對(duì)于病原微生物的診斷效力不亞于現(xiàn)有分子診斷技術(shù)，且彌補(bǔ)了現(xiàn)有分子診斷技術(shù)的部分不足，在臨床應(yīng)用上具有更廣的適用范圍。此外，在不同類型的臨床樣本中，tHTS也被證明了其在診斷方面的潛能，具體的診斷效力仍需要更多針對(duì)性的研究來(lái)探索。2．靶向高通量測(cè)序?qū)δ退幓虻臋z測(cè)效力基于培養(yǎng)的藥敏試驗(yàn)是臨床最常用檢測(cè)耐藥細(xì)菌的方法，但其過(guò)程煩瑣、需要專業(yè)人員解讀結(jié)果、靈敏度低。mHTS得到的微生物測(cè)序序列數(shù)不足樣本總序列數(shù)的5%，故無(wú)法勝任耐藥基因的解讀任務(wù)，而基于tHTS的新一代耐藥基因檢測(cè)技術(shù)將有助于臨床快速檢測(cè)耐藥基因。Wu等的研究比較了tHTS與表型藥敏試驗(yàn)（phenotypicdrugsusceptibilitytesting,DST）對(duì)結(jié)核耐藥基因檢測(cè)的結(jié)果。結(jié)果顯示，tHTS的靈敏度和特異度分別為97.0％和99.1%，與DST結(jié)果高度一致?？梢?jiàn)，tHTS對(duì)耐藥基因的檢測(cè)具有高度靈敏性。Sibandze等使用tHTS檢測(cè)患者的糞便標(biāo)本并同時(shí)進(jìn)行耐藥性預(yù)測(cè)。56例結(jié)核患者中tHTS檢測(cè)出38例（68%)，同時(shí)38例陽(yáng)性患者中的28例(74%）檢測(cè)出的結(jié)核分枝桿菌復(fù)合體耐藥性預(yù)測(cè)報(bào)告，與痰DST結(jié)果高度一致（k=0.82)。tHTS在檢測(cè)結(jié)核分枝桿菌同時(shí)可以檢測(cè)耐藥基因，極大地縮短了時(shí)間。另有研究發(fā)現(xiàn)，結(jié)核病患者，tHTS(75.5%）與結(jié)核分枝桿菌及利福平耐藥基因檢測(cè)（GeneXpertMTB/RIF,Xpert）靈敏度(74.5%）高度一致。因此，在結(jié)核的診斷中，tHTS具有一定的指導(dǎo)意義。Patricia等納人了201例支氣管肺泡灌洗液樣本，分別進(jìn)行mHTS、tHTS及抗菌藥物敏感試驗(yàn)（antimicrobialsusceptibilitytesting,AST)。結(jié)果顯示，mHTS的總體準(zhǔn)確性為67.1%,tHTS的總體準(zhǔn)確性為65.6%,2種檢測(cè)方法具有相似的檢測(cè)效力。其中，tHTS檢測(cè)出16種具有耐藥標(biāo)志物的潛在病原微生物，AST檢測(cè)出13種可評(píng)估表型耐藥性的病原微生物，tHTS檢測(cè)出的耐藥表型與藥敏試驗(yàn)結(jié)果的一致率為54.8%。在1例大腸埃希菌與銅綠假單胞菌混合樣本中，藥敏試驗(yàn)提示大腸埃希菌對(duì)美羅培南敏感，而tHTS檢測(cè)出BLAOXA基因。銅綠假單胞菌產(chǎn)生BLAOXA基因是本例基因型和表型矛盾的原因。該研究認(rèn)為，tHTS檢測(cè)耐藥基因需要考慮基因的突變、耐藥表型和基因型，以制定更完善的結(jié)果解讀方法。總之，現(xiàn)有的基于tHTS的耐藥基因檢測(cè)技術(shù)靈敏度不弱于傳統(tǒng)方法，且適用于多種標(biāo)本。未來(lái)隨著tHTS的，該技術(shù)將部分取代傳統(tǒng)藥物敏感試驗(yàn)，在指導(dǎo)臨床用藥方面發(fā)揮重要作用。目前，tHTS還存在一些不足：①tHTS的檢測(cè)結(jié)果是根據(jù)已知病原體設(shè)計(jì)的，只能檢測(cè)設(shè)計(jì)目標(biāo)范圍內(nèi)的病原體，無(wú)法檢測(cè)出新發(fā)病原體，在臨床實(shí)踐中需要根據(jù)具體的需求設(shè)計(jì)針對(duì)性的病原體譜；②測(cè)序前的文庫(kù)制備需要大量人工和時(shí)間成本，且操作人員需要具有較高的專業(yè)水平。綜上所述，tHTS作為一種新興技術(shù)在呼吸系統(tǒng)感染的臨床應(yīng)用中具有極大的潛能。相較于mHTS,tHTS可以針對(duì)臨床初篩需求設(shè)計(jì)檢測(cè)范圍，覆蓋常見(jiàn)病原體、簡(jiǎn)化解讀流程、靶向擴(kuò)增針對(duì)性提高病原體的檢出可信度。未來(lái)，隨著tHTS的發(fā)展，其應(yīng)用有望得到更大的拓展。01月19日
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田野主任醫(yī)師 南京醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院 兒內(nèi)科 這期和大家聊聊近期在小朋友中很熱門(mén)，家長(zhǎng)們呼聲也很高的病毒：呼吸道合胞病毒（RSV）。01呼吸道合胞病毒概述呼吸道合胞病毒感染是由呼吸道合胞病毒（respiratorysyncytialvirus,RSV）引發(fā)的一種急性感染性疾病，是肺炎病毒屬的成員，因?yàn)槠浜秃粑栏腥居嘘P(guān)，并能把感染的細(xì)胞融合起來(lái)，所以稱為呼吸道合胞病毒。它可在全世界范圍內(nèi)引起呼吸道疾病的季節(jié)性暴發(fā)，通常在冬季，是一種自限性疾病，沒(méi)有有效的抗病毒藥物。在世界范圍內(nèi)，每年約有6400萬(wàn)兒童感染呼吸道合胞病毒，是5歲以下兒童喘息性呼吸道感染最常見(jiàn)的病原，是世界范圍內(nèi)嬰幼兒下呼吸道感染最重要的病原體之一。02主要傳播途徑呼吸道合胞病毒的傳染性較強(qiáng)，主要通過(guò)呼吸道分泌物和飛沫傳播（氣溶膠傳播），亦可通過(guò)密切接觸病毒污染的手以及物品傳播。潛伏期為1-10天，排毒期大約在1周左右，對(duì)于小寶寶們而言，排毒期可能長(zhǎng)達(dá)1個(gè)月。03為什么每年都會(huì)爆發(fā)·呼吸道合胞病毒有A,B兩個(gè)亞型，每個(gè)亞型里面根據(jù)基因型又分為不同的病毒株。每年兩個(gè)亞型大多同時(shí)流行，并且每年的優(yōu)勢(shì)病毒株還不停輪換，導(dǎo)致防不勝防?！そ鼉赡暌蜒邪l(fā)出針對(duì)合胞病毒的疫苗，不過(guò)暫未上市，還不能形成大面積的免疫防范?！ば∨笥褌兊挚沽θ酰菀赘腥?，并且感染一次后還可能會(huì)再次重復(fù)感染。04感染合胞病毒后有哪些癥狀1.呼吸道合胞病毒感染容易引發(fā)毛細(xì)支氣管炎和肺炎，伴或不伴有發(fā)熱。2.輕癥患者可僅表現(xiàn)為鼻塞、流清涕、打噴嚏、咽痛、咽癢、咳嗽等上呼吸道癥狀。3.中重癥患者可表現(xiàn)為高熱、劇烈咳痰、咳嗽、喘息，呼吸急促，呼吸費(fèi)力、口唇青紫、鼻扇（鼻翼煽動(dòng)）及三凹征等下呼吸道感染癥狀，可在數(shù)小時(shí)內(nèi)迅速加重。4.呼吸道合胞病毒也可引起其他系統(tǒng)病變，如心肌損傷、心肌炎、RSV腦病、RSV腦炎等。05如何確診？想要明確診斷，可以檢驗(yàn)下小朋友的鼻咽分泌物，如果在里面找到病毒抗原，那再結(jié)合臨床表現(xiàn)就能確診了。另外，除了能檢測(cè)呼吸道合胞病毒外，還能同時(shí)使用一個(gè)標(biāo)本檢測(cè)流感病毒（A+B）、腺病毒、肺炎支原體、人鼻病毒這5個(gè)常見(jiàn)呼吸道感染原，也就是我們常說(shuō)的呼吸道病原學(xué)六項(xiàng)的抗原檢查。這樣既能做好鑒別診斷，也能減少寶寶取樣的次數(shù)，更容易讓寶寶接受。06常規(guī)治療方案呼吸道合胞病毒感染是一種自限性疾病，輕癥的孩子通常可以在約1-2周內(nèi)自行痊愈，因目前尚無(wú)特異性藥物治療，所以輕癥主要還是依賴支持性療法，如高溫服用退熱藥、保持呼吸道的通暢、在醫(yī)生的指導(dǎo)下進(jìn)行霧化治療、給予足夠的營(yíng)養(yǎng)和水分等。如出現(xiàn)劇烈咳嗽并伴有哮鳴音、呼吸急促、口唇發(fā)紫、鼻翼扇動(dòng)、三凹征等重癥癥狀，應(yīng)立即送醫(yī)治療。＜三凹征是指在呼吸時(shí)，由于氣道阻塞導(dǎo)致肺內(nèi)負(fù)壓增大，使得胸骨上窩、鎖骨上窩和肋間隙向內(nèi)凹陷。這種現(xiàn)象是吸氣性呼吸困難的表現(xiàn)，常見(jiàn)于喉部、氣管的狹窄與阻塞，如氣道異物、喉部腫瘤等。三凹征是一種身體異常情況，患者能感覺(jué)到，家屬能看見(jiàn)。但并非疾病，而是一種臨床表現(xiàn)＞重癥RSV感染可發(fā)生呼吸衰竭，甚至需轉(zhuǎn)入兒童重癥監(jiān)護(hù)病房（PICU）接受呼吸支持。重癥的高危因素包括：早產(chǎn)（＜12周胎齡）、早產(chǎn)兒慢性肺病、先天性氣道畸形、咽喉功能不協(xié)調(diào)、左向右分流型先天性心臟病、免疫缺陷和神經(jīng)肌肉疾病等。07如何預(yù)防呼吸道合胞病毒具有高度傳染性，可通過(guò)直接接觸及吸入含病毒的氣溶膠傳播，因此減少呼吸道合胞病毒暴露是關(guān)鍵?！な滓念A(yù)防措施是保持良好的個(gè)人及環(huán)境衛(wèi)生，勤洗手、室內(nèi)多通風(fēng)、病毒流行季避免去人流密集的公共場(chǎng)所、佩戴口罩等?！ち硗?，在感染病毒期間家長(zhǎng)們可以利用加濕器使室內(nèi)濕度保持在50-60%，這個(gè)濕度可以使病毒沉降到地面，減少孩子的吸入?！ぜ彝コ蓡T最好不要抽煙，有些研究發(fā)現(xiàn)，父母吸煙或家庭中有吸煙者的兒童嚴(yán)重呼吸道合胞病毒感染導(dǎo)致的住院率是不抽煙的2.53倍。2024年03月24日1209
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鐘波主治醫(yī)師 西安交大二附院 小兒內(nèi)科 為什么呼吸道感染常常被誤診為兒童哮喘？個(gè)說(shuō)起最容易被誤認(rèn)為是兒童哮喘的疾病不是什么疑難雜癥或罕見(jiàn)疾病，恰恰是我們每天都能接觸到的、已經(jīng)司空見(jiàn)慣了的疾病——呼吸道感染說(shuō)起最容易被誤認(rèn)為是兒童哮喘的疾病不是什么疑難雜癥或罕見(jiàn)疾病，恰恰是我們每天都能接觸到的、已經(jīng)司空見(jiàn)慣了的疾病——呼吸道感染。舉一個(gè)我們兒童哮喘?？崎T(mén)診的例子。李寶寶，11個(gè)月，因?yàn)榭人砸粋€(gè)半月來(lái)就診。寶寶的咳嗽起初不嚴(yán)重，偶爾咳兩聲，后來(lái)逐漸多了起來(lái)。爸爸媽媽帶著她到幾家診所和醫(yī)院看病。有的地方說(shuō)娃是積食了，吃了消食藥，沒(méi)有效果；有的說(shuō)是感冒，吃了感冒藥，效果也不好；有的考慮呼吸道感染，查了血常規(guī)沒(méi)問(wèn)題，說(shuō)沒(méi)有細(xì)菌感染，對(duì)癥處理吧，吃點(diǎn)止咳藥，還是不行?？吹阶詈笠患裔t(yī)院，說(shuō)孩子咳嗽這么長(zhǎng)時(shí)間，超過(guò)四周了，考慮咳嗽變異性哮喘，吃白三烯受體拮抗劑孟魯司特鈉。吃了兩周，孩子的咳嗽沒(méi)有一點(diǎn)變化!爸爸媽媽急壞了，這怎么辦?于是帶著孩子到我們哮喘?？崎T(mén)診就診。經(jīng)過(guò)我們侯偉教授仔細(xì)的問(wèn)診和查體，發(fā)現(xiàn)孩子的肺部可以聽(tīng)到性質(zhì)固定的濕啰音，這不是支氣管肺炎的表現(xiàn)嗎？趕緊住院治療吧。住院治一周后，寶寶的咳嗽明顯減少了，爸爸媽媽臉上郁悶的表情也逐漸變得輕松愉悅起來(lái)。侯偉教授查房時(shí)告訴他們，孩子的咳嗽就是感染導(dǎo)致的，不是咳嗽變異性哮喘。寶寶媽媽拍著手激動(dòng)地說(shuō)：“太好了！太好了！”像這樣的例子還有很多很多。感染和哮喘本來(lái)看起來(lái)是兩個(gè)風(fēng)馬牛不相及的概念，怎么會(huì)被混淆呢？原因在于，呼吸道感染常常表現(xiàn)為咳嗽的癥狀，有時(shí)沒(méi)有得到及時(shí)的控制，咳嗽就會(huì)遷延，有的孩子會(huì)咳一兩個(gè)月，有的會(huì)咳三四個(gè)月。而咳嗽變異性哮喘是哮喘的一種特殊表現(xiàn)形式，我們國(guó)家規(guī)定的診斷標(biāo)準(zhǔn)是這樣的：1)持續(xù)咳嗽＞4周，通常為干咳，常在夜間和（或）清晨發(fā)作運(yùn)動(dòng)、遇冷空氣后咳嗽加重，臨床上無(wú)感染征象或經(jīng)過(guò)較長(zhǎng)時(shí)間抗菌藥物治療無(wú)效；2)支氣管舒張劑診斷性治療咳嗽癥狀明顯緩解；3)肺通氣功能正常支氣管激發(fā)試驗(yàn)提示氣道高反應(yīng)性；4)有過(guò)敏性疾病病史，以及過(guò)敏性疾病陽(yáng)性家族史 過(guò)敏源檢測(cè)陽(yáng)性可輔助診斷；5)除外其他疾病引起的慢性咳嗽。看看，如果孩子的咳嗽時(shí)間長(zhǎng)，超過(guò)四周，和咳嗽變異性哮喘的表現(xiàn)就比較像，所以容易被誤診。但是，在考慮咳嗽變異性哮喘診斷的時(shí)候，一定不能只看咳嗽時(shí)間，還需要兼顧其他問(wèn)題，特別抗感染治療是否充分以及有無(wú)過(guò)敏性疾病的個(gè)人史和（或）家族史。關(guān)于感染，經(jīng)常會(huì)有兩個(gè)誤區(qū)。一個(gè)誤區(qū)是認(rèn)為用了抗菌素，感染就一定能好。所以經(jīng)常碰到有的家長(zhǎng)說(shuō)，我也帶孩子看了醫(yī)生，也吃了抗菌素，怎么感染還沒(méi)好呢?最常見(jiàn)的原因在于所使用抗菌素的強(qiáng)度不夠，或者治療時(shí)間不足。這時(shí)口服治療需要調(diào)整為靜脈治療，或者抗菌素需要升級(jí)。具體怎么操作，需要專業(yè)的醫(yī)生來(lái)判斷和決定。還有一個(gè)誤區(qū)是血常規(guī)正常被認(rèn)為沒(méi)有細(xì)菌感染。這個(gè)觀念真是害人不淺，在醫(yī)生和家長(zhǎng)中有這種觀點(diǎn)的人不在少數(shù)。經(jīng)常見(jiàn)到有些患兒呼吸道感染遷延不愈，問(wèn)起病史，很多時(shí)候家長(zhǎng)會(huì)說(shuō)，前面的醫(yī)生讓做了血常規(guī)，結(jié)果正常，所以認(rèn)為沒(méi)有感染，也沒(méi)有用抗菌素治療。事實(shí)上，血常規(guī)有時(shí)候可以反映出體內(nèi)感染的情況，有時(shí)候反映不出來(lái)。我們經(jīng)常見(jiàn)到有些患兒，發(fā)熱、胸部影像學(xué)顯示肺部炎癥已經(jīng)很明顯了，但血常規(guī)并沒(méi)有太大的問(wèn)題，能說(shuō)他沒(méi)有感染嗎？還有一個(gè)問(wèn)題是關(guān)于過(guò)敏性疾病史。因?yàn)橄旧砭褪且环N特應(yīng)性疾病，通俗點(diǎn)說(shuō)，就是過(guò)敏性疾病，只是過(guò)敏發(fā)生在支氣管中的表現(xiàn)。而過(guò)敏通常還會(huì)發(fā)生在身體的其他部位，例如，發(fā)生在鼻腔是過(guò)敏性鼻炎，發(fā)生在結(jié)膜是過(guò)敏性結(jié)膜炎，發(fā)生在消化道是食物過(guò)敏，發(fā)生在皮膚是濕疹或蕁麻疹。所以，在診斷兒童哮喘時(shí)特別需要考慮患兒是否有其他部位過(guò)敏的表現(xiàn)，或者一級(jí)親屬有沒(méi)有過(guò)敏性疾病的表現(xiàn)，咳嗽變異性哮喘也是一樣。最后，家長(zhǎng)帶孩子就診也存在一定誤區(qū)，就是在普通門(mén)診還是?？崎T(mén)診就診的選擇。孩子出現(xiàn)急性的發(fā)熱、咳嗽、嘔吐、腹瀉等兒科常見(jiàn)疾病的表現(xiàn)，可以選擇普通兒科門(mén)診或者兒科急診就診，如果出現(xiàn)咳嗽難以治愈或反復(fù)喘息等一定要選擇在兒科呼吸專科門(mén)診或者兒童哮喘專病門(mén)診就診，可以為孩子提供更加精準(zhǔn)的診治。由于兒童哮喘的診斷需要結(jié)合病史、過(guò)敏原、肺功能、呼出氣一氧化氮、血清IgE和嗜酸性粒細(xì)胞等多項(xiàng)檢測(cè)結(jié)果以及抗哮喘治療是否有效綜合判斷，呼吸?？苹蛘呦瓕？漆t(yī)生才有這個(gè)能力診斷并且給孩子制定長(zhǎng)期的治療方案。所以是呼吸道感染還是兒童哮喘?值得認(rèn)真考慮。參考文獻(xiàn)中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)呼吸學(xué)組.兒童支氣管哮喘診斷與防治指南（2016年版）.中華兒科雜志.2016,54(3):167-181.原創(chuàng)鐘波 審核侯偉2021年10月08日1811
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婁麗麗副主任醫(yī)師 鄭大一附院 呼吸內(nèi)科 支氣管鏡檢查是在診治呼吸系統(tǒng)疾病中，常常需要做的一項(xiàng)檢查，那檢查前需要注意什么呢？如果長(zhǎng)期服用阿司匹林、氯吡格雷等抗血小板藥物，或者華法林等抗凝藥物，需要停藥至少5天。如果心腦血管系統(tǒng)疾病不穩(wěn)定，需要改為低分子肝素代替，檢查前24小時(shí)停用。檢查前需要完善血常規(guī)、凝血功能、傳染病、心電圖。檢查前禁食水，普通氣管鏡4小時(shí)以上，全麻氣管鏡8小時(shí)以上。支氣管鏡檢查是微創(chuàng)檢查，存在出血、感染、心腦血管意外、麻醉風(fēng)險(xiǎn)等情況。2020年12月03日3941
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張向峰副主任醫(yī)師 河南省兒童醫(yī)院 呼吸科 我們臨床當(dāng)中呢，經(jīng)常會(huì)用到一種檢查手段，那就是支氣管病的檢查，那么支氣管病呢，對(duì)于反復(fù)的這種呃，喉鳴的孩子，反復(fù)的咳嗽啊，喘息呀，反復(fù)呼吸道感染啊，包括懷疑肺里面嗆過(guò)東西呀，包括呃，有經(jīng)常卡血的情況呀，通過(guò)支氣管病的檢查，有助于我們進(jìn)行判斷，有沒(méi)有支氣管軟化呀，發(fā)育的異常啊，有沒(méi)有一些別的什么病變吶，這些有利于我們?cè)\斷。同時(shí)呢，對(duì)于一些肺部的一些CT啊，影像學(xué)有異常的，比如說(shuō)有肺部張啊，有一些局限性的病變，以及彌漫性的病變，包括一些重癥感染，我們要清除里面的痰酸，明確病原體，這些呢，通過(guò)支氣管病都有利于我們臨床進(jìn)行診斷，從而指導(dǎo)我們下一步的治療和用藥。2020年10月15日1220
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陳海鵬主治醫(yī)師 北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院 兒科 呼吸道感染最常見(jiàn)也是家長(zhǎng)最關(guān)心的一個(gè)癥狀就是發(fā)熱。那么，在一個(gè)大夫的眼里是怎么看的呢？大夫?yàn)槭裁醋尯⒆踊?yàn)血呢？大夫?yàn)槭裁从袝r(shí)候讓孩子反復(fù)化驗(yàn)血呢？在我看來(lái)，呼吸道感染性疾病的核心思維是病原體思維。首先什么是病原體？病原體指可造成人或動(dòng)物感染疾病的微生物（包括細(xì)菌、病毒、支原體、衣原體、立克次氏體、寄生蟲(chóng)、真菌）或其他媒介（微生物重組體包括雜交體或突變體）。其次，為什么要辨別病原體？不同病原體引起的呼吸道疾病臨床表現(xiàn)大為不同。在兒科診療過(guò)程中，主要需要鑒別病毒、細(xì)菌、支原體這三類病原體。（1）病毒感染主要分大類。普通病毒性感冒主要由呼吸道合胞病毒、鼻病毒、冠狀病毒和副流感病毒引起，臨床一般不發(fā)熱或中度熱，無(wú)寒戰(zhàn)，全身癥狀少或無(wú)，病程1～3天，少有中耳炎、肺炎和腦炎等并發(fā)癥；流行性感冒主要由甲、乙、丙型流感病毒引起，患兒多有高熱39°C～40°C，呈稽留熱，伴寒戰(zhàn)，病程3～5天，全身癥狀明顯，如頭痛，咽痛，全身肌肉酸痛、乏力，可有中耳炎、肺炎、腦炎等并發(fā)癥。（2）細(xì)菌感染：病原體包括鏈球菌、金黃色葡萄球菌及流感桿菌等?；純憾酁轳Y張熱型（體溫忽上忽下），可伴寒戰(zhàn)，局部癥狀較多。（3）支原體感染：患兒多表現(xiàn)為高熱39°C～40°C，呈稽留熱，病程長(zhǎng)，可較快進(jìn)展為重癥肺炎。大夫?yàn)槭裁醋尯⒆踊?yàn)血呢？驗(yàn)血目的就是鑒別病原體。病毒感染的血常規(guī)多表現(xiàn)為白細(xì)胞總數(shù)低，淋巴細(xì)胞為主；細(xì)菌感染多表現(xiàn)為白細(xì)胞總數(shù)持續(xù)性高，中性粒細(xì)胞為主；支原體感染多表現(xiàn)為白細(xì)胞總數(shù)在正常范圍，中性粒細(xì)胞為主。大夫?yàn)槭裁从袝r(shí)候讓孩子反復(fù)化驗(yàn)血呢？反復(fù)驗(yàn)血主要有幾個(gè)目的：（1）進(jìn)一步明確病原體。部分病毒性感染患兒出現(xiàn)發(fā)熱，當(dāng)天查血常規(guī)沒(méi)有特異性表現(xiàn)，2-3天之后才會(huì)出現(xiàn)特異性表現(xiàn)（白細(xì)胞總數(shù)低，淋巴細(xì)胞為主）。（2）監(jiān)測(cè)病情變化：例如，患兒罹患細(xì)菌性呼吸道感染，白細(xì)胞持續(xù)上升，提示病情進(jìn)展；白細(xì)胞持續(xù)下降，提示病情好轉(zhuǎn)。（3）確定藥物療效：例如：患兒罹患細(xì)菌性呼吸道感染，使用頭孢類抗生素3天之后，白細(xì)胞降低，藥物有效；反之無(wú)效。如何有效治療呼吸道感染引起的發(fā)熱？1、病毒感染：（1）普通病毒感染有效治療方式有兩種：中醫(yī)中藥（柴葛解肌湯）、刮痧，西藥沒(méi)有明顯效果。（2）流行性感冒有效治療方式有兩種：磷酸奧司他韋、中醫(yī)中藥（麻桂各半湯）2、細(xì)菌感染：頭孢類抗生素（靜脈＞口服），中醫(yī)中藥（柴葛解肌湯），刮痧。3、支原體感染：阿奇霉素（耐藥率高，效果近幾年差），激素（甲潑尼龍），中醫(yī)中藥（效果也不是特別理想）。另外，從中醫(yī)中藥角度看，中藥湯劑療效（大夫配方，自己熬制）＞中藥顆粒劑療效（大夫配方，自己沖服）＞中藥湯劑（固定處方，藥店或者醫(yī)院熬制）＞中成藥。2019年06月22日4050
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