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張建國(guó)主任醫(yī)師 北京天壇醫(yī)院 功能神經(jīng)外科 在之前的科普中，給大家介紹了帕金森病的腦起搏器（DBS）手術(shù)治療。門診也有很多病人前來(lái)咨詢自己是否適合DBS手術(shù)治療，其實(shí)并不是所有的帕金森類疾病都適合DBS手術(shù)治療。所以，在進(jìn)行DBS手術(shù)之前，我們會(huì)經(jīng)過(guò)詳細(xì)的術(shù)前評(píng)估，來(lái)判斷患者到底是否適合手術(shù)。其中，最主要的一項(xiàng)內(nèi)容就是明確診斷。那么今天我們來(lái)談一談帕金森病和帕金森綜合癥的區(qū)別。我們?nèi)グ岩粋€(gè)疾病起名為綜合征，實(shí)際上是指的是這個(gè)綜合征里包含一組疾病。曾經(jīng)有人這樣來(lái)比喻帕金森綜合癥和帕金森病，帕金森綜合癥就像是水果。而水果包括很多種類，有蘋果、香蕉、葡萄、菠蘿、橘子等。而帕金森病就是帕金森綜合癥中的一種，比如說(shuō)帕金森病就是蘋果，它屬于其中一種水果。帕金森病也是目前最常見(jiàn)的、我們了解最清楚、治療方法和效果比較明確的一種。而除了帕金森病，其他類型的帕金森綜合征，我們一般稱為帕金森疊加綜合征和繼發(fā)性帕金森綜合征等等。一、帕金森病（Parkinson'sDisease,PD）帕金森病是一種常見(jiàn)的神經(jīng)退行性疾病，主要影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)的黑質(zhì)-紋狀體多巴胺能神經(jīng)元，導(dǎo)致多巴胺分泌減少。其典型癥狀包括：靜止性震顫：手或腳在靜止時(shí)出現(xiàn)不自主的抖動(dòng)。肌強(qiáng)直：肌肉僵硬，導(dǎo)致肢體活動(dòng)受限。運(yùn)動(dòng)遲緩：動(dòng)作變得緩慢，難以完成精細(xì)動(dòng)作。姿勢(shì)平衡障礙：容易跌倒。帕金森病的病因尚不完全明確，可能與遺傳、環(huán)境因素及年齡相關(guān)。目前雖無(wú)根治方法，但通過(guò)藥物（如多巴胺替代療法）、腦起搏器（DBS）手術(shù)和康復(fù)訓(xùn)練等，可有效緩解癥狀、提高患者的生活質(zhì)量。二、帕金森疊加綜合征（Parkinsonism-PlusSyndrome,PPS）帕金森疊加綜合征是一組復(fù)雜的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，患者不僅表現(xiàn)出類似帕金森病的癥狀（如肌強(qiáng)直、震顫、運(yùn)動(dòng)遲緩），還伴有其他神經(jīng)系統(tǒng)病變。常見(jiàn)的類型包括：1.多系統(tǒng)萎縮（MSA）：以自主神經(jīng)功能障礙（如體位性低血壓、排尿障礙）和小腦共濟(jì)失調(diào)為特征。2.進(jìn)行性核上性麻痹（PSP）：主要表現(xiàn)為步態(tài)不穩(wěn)、平衡障礙和眼球上下活動(dòng)受限。3.皮質(zhì)基底節(jié)變性（CBD）：伴有認(rèn)知障礙、失用癥和肢體肌張力障礙。4.路易體癡呆（DLB）：以認(rèn)知功能下降、幻覺(jué)和波動(dòng)性精神癥狀為特點(diǎn)。帕金森疊加綜合征的病因尚不明確，但普遍認(rèn)為與多種因素相關(guān)，包括遺傳、環(huán)境和年齡。由于其病變范圍更廣泛，癥狀更復(fù)雜，治療難度也更大，預(yù)后也較差，一般不推薦DBS手術(shù)治療。三：繼發(fā)性帕金森綜合征：是指由各種明確病因引起的類似帕金森病的臨床表現(xiàn)的綜合征。其病因多種多樣，包括感染、中毒、藥物、腦血管疾病、腦外傷等。常見(jiàn)病因：1.感染：如腦炎、艾滋病、朊蛋白病等。2.中毒：如一氧化碳、錳、二硫化碳等。3.藥物：抗精神病藥物、止吐藥、降壓藥等。4.腦血管疾?。喝缍喟l(fā)性腔隙性梗死。5.腦外傷：如頭部反復(fù)受傷。繼發(fā)性帕金森綜合征的癥狀與帕金森病相似。治療方式也是隱忍而異，主要包括，1.對(duì)因治療：針對(duì)病因進(jìn)行治療，如抗感染、去除毒素、調(diào)整藥物。2.藥物治療：使用補(bǔ)充多巴胺的藥物緩解癥狀。3.康復(fù)治療：包括物理治療、功能鍛煉等。4.手術(shù)治療：部分患者可考慮腦起搏器（DBS）或者核團(tuán)毀損術(shù)。繼發(fā)性帕金森綜合征的預(yù)后因病因不同而有所差異。部分患者在去除病因后癥狀可改善，但也有部分患者可能進(jìn)展為慢性疾病。帕金森病的病理基礎(chǔ)主要累及黑質(zhì)-紋狀體多巴胺能神經(jīng)元，癥狀范圍靜止性震顫、肌強(qiáng)直、運(yùn)動(dòng)遲緩、姿勢(shì)障礙。藥物治療效果較好，但隨病情進(jìn)展效果可能減弱，病程相對(duì)較長(zhǎng)，部分患者可通過(guò)治療維持較長(zhǎng)時(shí)間生活自理，手術(shù)治療效果也較好，特別是近年來(lái)，隨著醫(yī)工結(jié)合、腦機(jī)接口技術(shù)的發(fā)展，有越來(lái)越多的新技術(shù)能夠幫助帕金森病患者緩解癥狀。而帕金森疊加綜合征累及多個(gè)神經(jīng)系統(tǒng)，如自主神經(jīng)、小腦、皮質(zhì)等，帕金森疊加綜合征除了帕金森癥狀外、還伴有自主神經(jīng)功能障礙、認(rèn)知障礙、小腦癥狀等。同時(shí)，藥物治療效果欠佳，且副作用較多，病情進(jìn)展迅速，預(yù)后也較差。繼發(fā)性帕金森綜合征的預(yù)后因病因不同而有所差異。帕金森病和帕金森綜合征的診斷主要依靠臨床表現(xiàn)、病史和影像學(xué)檢查。由于兩者癥狀有重疊，早期診斷存在一定難度。治療上，帕金森病主要依靠多巴胺替代療法，而帕金森綜合征則需根據(jù)具體類型進(jìn)行綜合治療?？傊?，帕金森病和帕金森綜合征雖有相似之處，但在病因、病理機(jī)制和臨床表現(xiàn)上存在明顯差異。如果出現(xiàn)類似癥狀，建議盡早就診于神經(jīng)科專科醫(yī)生，以便獲得準(zhǔn)確診斷和針對(duì)性治療。03月14日
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耿鑫副主任醫(yī)師 昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 神經(jīng)外科 隨著人口老齡化，預(yù)計(jì)未來(lái)幾十年全球帕金森病負(fù)擔(dān)將加重。帕金森病表現(xiàn)為運(yùn)動(dòng)遲緩、震顫、僵直等運(yùn)動(dòng)癥狀，以及睡眠、認(rèn)知、情緒、感覺(jué)、自主神經(jīng)功能障礙等非運(yùn)動(dòng)癥狀。帕金森病預(yù)防措施包括減少環(huán)境毒物暴露，改善生活方式等，目前的藥物療法和外科療法都無(wú)法延緩病情進(jìn)展。昨日，《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（NEJM）發(fā)表綜述，總結(jié)帕金森病流行病學(xué)、癥狀、病因、臨床病程及藥物和外科治療方法。我們?cè)诖撕?jiǎn)介該綜述。要點(diǎn)隨著老年人數(shù)量和比例增加，預(yù)計(jì)未來(lái)幾十年帕金森病的全球負(fù)擔(dān)將會(huì)加重。本綜述回顧了自1998年本刊上一次發(fā)表帕金森病綜述以來(lái)的研究進(jìn)展，并包括最近引入的與臨床實(shí)踐相關(guān)的概念。兩個(gè)世紀(jì)以來(lái)，臨床診斷帕金森病的依據(jù)一直是運(yùn)動(dòng)遲緩伴有靜止性震顫、僵直和姿勢(shì)反射障礙這一典型運(yùn)動(dòng)綜合征，上述癥狀基本都是黑質(zhì)紋狀體系統(tǒng)多巴胺能功能障礙的結(jié)果。我們對(duì)該疾病的認(rèn)識(shí)不斷進(jìn)步，這提示有可能從生物學(xué)角度對(duì)其進(jìn)行定義，但目前仍面臨許多問(wèn)題。在本綜述中，我們采用了帕金森病的臨床定義。流行病學(xué)帕金森病發(fā)病率和患病率隨著年齡增長(zhǎng)逐漸增加，男女比例約為2:1。在各種研究中，發(fā)病率范圍是45歲及以上人群的每10萬(wàn)人中47~77例至65歲及以上人群的每10萬(wàn)人中108~212例。帕金森病患病率在45歲及以上人群中約為每10萬(wàn)人中572例。根據(jù)年齡和性別校正后的死亡率估計(jì)約為60%，高于普通人群的死亡率。定義帕金森病雖然多巴胺能神經(jīng)元缺失導(dǎo)致的帕金森運(yùn)動(dòng)綜合征仍然是診斷疾病的基石，但帕金森病是一種多系統(tǒng)神經(jīng)疾病。非運(yùn)動(dòng)癥狀包括睡眠障礙、認(rèn)知障礙、情緒和情感改變、自主神經(jīng)功能障礙（便秘、泌尿生殖系統(tǒng)疾病和直立性低血壓）以及感覺(jué)癥狀（嗅覺(jué)減退和疼痛）。非運(yùn)動(dòng)癥狀（尤其是嗅覺(jué)減退和快速眼動(dòng)[REM]睡眠行為障礙，后者特征是在REM睡眠期間，張力喪失這一正常情況消失，患者出現(xiàn)像是奔跑或甩動(dòng)的肢體運(yùn)動(dòng)）出現(xiàn)時(shí)間往往比運(yùn)動(dòng)癥狀早數(shù)年，這提示這些癥狀可能是前驅(qū)癥狀?；颊叩陌Y狀負(fù)擔(dān)不斷加重，導(dǎo)致失能和功能衰退。國(guó)際帕金森病和運(yùn)動(dòng)障礙學(xué)會(huì)（InternationalParkinsonandMovementDisorderSociety）已發(fā)布帕金森病的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)和帕金森病前驅(qū)期的研究性診斷標(biāo)準(zhǔn)。這些標(biāo)準(zhǔn)依賴臨床表現(xiàn)，并輔以特殊影像學(xué)檢查。雖然尚無(wú)可確診帕金森病的影像學(xué)檢查，但紋狀體多巴胺系統(tǒng)成像（主要使用123I-ioflupane單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描[SPECT]或18F標(biāo)記的氟多巴正電子發(fā)射斷層掃描）可以區(qū)分帕金森病和原發(fā)性震顫等疾病。尸檢時(shí)，在臨床上定義的帕金森病病例中，高達(dá)90%出現(xiàn)錯(cuò)誤折疊α-突觸核蛋白（路易體和路易神經(jīng)突，統(tǒng)稱為"路易病理"）在神經(jīng)元內(nèi)累積現(xiàn)象。色素神經(jīng)元（尤其是生成多巴胺的黑質(zhì)神經(jīng)元）缺失被認(rèn)為是帕金森病的另一個(gè)重要特征。雖然臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)仍然有用，但也有局限性。在一個(gè)隊(duì)列中，初次診斷時(shí)的臨床診斷結(jié)果與尸檢結(jié)果的一致率只有28%，但隨著病程延長(zhǎng)，一致率上升至89%。病因帕金森病被認(rèn)為有多方面病因，既有遺傳因素，也有非遺傳因素。在約20%的帕金森病患者（單基因帕金森?。┲邪l(fā)現(xiàn)具有較大效應(yīng)量的基因變異。不完全外顯的常染色體顯性帕金森病變異包括LRRK2變異（約占所有病例的1%~2%，占家族性病例的高達(dá)40%），葡糖腦苷脂酶編碼基因GBA1變異（占病例的5%~15%，在具有德系猶太人血統(tǒng)或北非血統(tǒng)的人群中最為常見(jiàn)），以及VPS35和SNCA變異，這兩種變異更加不常見(jiàn)（占病例的<1%）。隱性遺傳性帕金森病變異包括PRKN、PINK1和DJ1，其中大多數(shù)病例在年輕時(shí)發(fā)病。在沒(méi)有帕金森病強(qiáng)遺傳危險(xiǎn)因素的人群中，遺傳率估計(jì)為20%~30%，這提示非遺傳因素產(chǎn)生了影響。對(duì)危險(xiǎn)因素的識(shí)別僅限于對(duì)特定人群的觀察，而這些觀察存在多種偏倚。與遺傳風(fēng)險(xiǎn)研究不同的是，大多數(shù)流行病學(xué)研究只調(diào)查少數(shù)幾個(gè)危險(xiǎn)因素，但人們一生中通常有許多潛在暴露，而且就目前已知情況而言，決定風(fēng)險(xiǎn)的可能是這些暴露和遺傳易感性的組合，而不是單一因素。此外，許多與環(huán)境和生活方式相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)并不易測(cè)量。在大多數(shù)研究中，殺蟲劑（如百草枯、魚藤酮、2,4-二氯苯氧乙酸以及幾種有機(jī)氯和有機(jī)磷）或氯化溶劑（如三氯乙烯和四氯乙烯）的住宅或職業(yè)暴露與帕金森病風(fēng)險(xiǎn)增加≥40%相關(guān)，且呈劑量依賴關(guān)系。在一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究中，大量食用乳制品與帕金森病的臨床或病理診斷風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，也與七氯（一種有機(jī)氯殺蟲劑）的腦內(nèi)濃度增加相關(guān)，原因可能是該化合物在牛奶中發(fā)生濃縮。一些研究（并非所有研究）顯示，輕度至中度顱腦損傷與幾十年后發(fā)生帕金森病或REM睡眠行為障礙相關(guān)，患病風(fēng)險(xiǎn)增加31%~400%以上。目前研究結(jié)果不太一致的是，金屬暴露、2型糖尿病、某些炎癥性疾病和感染可能會(huì)增加帕金森病風(fēng)險(xiǎn)。帕金森病風(fēng)險(xiǎn)降低與吸煙、攝入咖啡因和增加體力活動(dòng)相關(guān)。對(duì)遺傳變異相關(guān)機(jī)制進(jìn)行的研究以及對(duì)毒物暴露進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)室研究發(fā)現(xiàn)了遺傳性帕金森病和散發(fā)性帕金森病可能存在的共同異常，包括炎癥、免疫失調(diào)、氧化應(yīng)激、線粒體功能障礙、蛋白質(zhì)聚集、自噬功能受損以及內(nèi)溶酶體系統(tǒng)功能障礙。疾病自然史和臨床病程遲緩和震顫等運(yùn)動(dòng)癥狀往往不對(duì)稱。最終，雙側(cè)運(yùn)動(dòng)遲緩、僵直、震顫、步態(tài)和平衡障礙會(huì)導(dǎo)致功能障礙和喪失獨(dú)立能力，這往往是運(yùn)動(dòng)和認(rèn)知能力下降、跌倒和骨折的綜合影響所致。病情進(jìn)展的時(shí)間進(jìn)程各異。在大多數(shù)帕金森病患者中，非運(yùn)動(dòng)癥狀（包括嗅覺(jué)減退、自主神經(jīng)功能障礙和REM睡眠行為障礙）的出現(xiàn)時(shí)間往往比運(yùn)動(dòng)和認(rèn)知功能障礙早數(shù)十年。其他自主神經(jīng)異常（包括直立性低血壓、胃腸道蠕動(dòng)障礙、排尿功能障礙、勃起功能障礙和體溫調(diào)節(jié)受損）有可能早期出現(xiàn)，而且往往不斷進(jìn)展。認(rèn)知變化（如視覺(jué)空間或執(zhí)行功能障礙）可能是主觀癥狀，其出現(xiàn)時(shí)間有時(shí)早于運(yùn)動(dòng)癥狀，并且隨著帕金森病進(jìn)展，可通過(guò)神經(jīng)心理學(xué)測(cè)試的方式確定。每年約有10%的患者出現(xiàn)與輕度認(rèn)知障礙或帕金森病癡呆相關(guān)的認(rèn)知能力下降。治療經(jīng)常運(yùn)動(dòng)、健康飲食、高質(zhì)量睡眠和避免有害暴露與死亡率降低相關(guān)，這為任何疾病階段的帕金森病患者咨詢奠定了基礎(chǔ)。盡管近四十年來(lái)一直在開(kāi)展臨床試驗(yàn)，以尋找可延緩帕金森病進(jìn)展的藥物，但目前尚無(wú)任何藥物明確實(shí)現(xiàn)這一目的。在帕金森病確診患者中對(duì)延緩疾病進(jìn)展的治療方法開(kāi)展的試驗(yàn)已失敗，原因可能是即使在疾病早期階段，也有多達(dá)75%的黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元已喪失功能。在運(yùn)動(dòng)癥狀出現(xiàn)之前或僅有疾病生物標(biāo)志物證據(jù)時(shí)進(jìn)行干預(yù)，有可能提高神經(jīng)保護(hù)潛力。迄今為止，以清除α-突觸核蛋白聚集物這一機(jī)制為關(guān)注點(diǎn)的試驗(yàn)結(jié)果不一。具有啟發(fā)性但仍處于早期的胰高血糖素樣肽受體激動(dòng)劑研究引起了該領(lǐng)域人們的關(guān)注。由于帕金森病的表現(xiàn)和發(fā)展因人而異，因此癥狀管理必須因人而異，才能達(dá)到最佳效果。在患者意見(jiàn)指導(dǎo)下，由神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師、心理健康專家、神經(jīng)外科醫(yī)師、物理治療師、職業(yè)治療師和語(yǔ)言治療師等組成的團(tuán)隊(duì)實(shí)施多學(xué)科療法，并且最好盡早啟動(dòng)。應(yīng)定期重新評(píng)估患者、家屬和看護(hù)人需求，包括預(yù)立醫(yī)療計(jì)劃，以及將某些嚴(yán)重病例轉(zhuǎn)診到臨終關(guān)懷機(jī)構(gòu)。藥物治療1.?運(yùn)動(dòng)癥狀左旋多巴口服制劑是運(yùn)動(dòng)癥狀的主要治療藥物（表1），但在部分患者中，對(duì)震顫的效果可能不如對(duì)運(yùn)動(dòng)遲緩和僵直的效果明顯。如果患者服用左旋多巴對(duì)運(yùn)動(dòng)癥狀沒(méi)有效果，可能需要重新考慮診斷結(jié)果。服用左旋多巴后的效應(yīng)持續(xù)時(shí)間（開(kāi)期）通常為數(shù)小時(shí)，平均在4年后開(kāi)始縮短。開(kāi)期與關(guān)期（癥狀緩解程度減小的時(shí)期）間隔。這些運(yùn)動(dòng)波動(dòng)可能是由左旋多巴半衰期較短、胃腸道吸收不一致以及多巴胺能神經(jīng)元逐漸退化所造成。通常采用增加總劑量、增加給藥頻率，或者加用或改用緩釋制劑等策略應(yīng)對(duì)運(yùn)動(dòng)波動(dòng)。常見(jiàn)的與劑量相關(guān)的副作用包括運(yùn)動(dòng)障礙（過(guò)度不自主運(yùn)動(dòng)）、幻覺(jué)或行為問(wèn)題出現(xiàn)或惡化、直立性低血壓和惡心。表1.?帕金森?。≒D）運(yùn)動(dòng)癥狀治療藥物所列藥物已獲美國(guó)食品藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)，在美國(guó)為處方藥。尚無(wú)仿制藥的藥物被列為創(chuàng)新藥。CR表示控釋，ER表示緩釋，IR表示速釋，MAO-B表示單胺B，NMDA表示N-甲基-d-天冬氨酸。改善運(yùn)動(dòng)癥狀和運(yùn)動(dòng)波動(dòng)的其他策略包括多巴胺受體激動(dòng)劑單藥治療或與左旋多巴聯(lián)合治療，它具有半衰期比左旋多巴更長(zhǎng)這一益處。多巴胺受體激動(dòng)劑目前的用藥率低于以往，原因是其副作用，包括劑量依賴性惡心、嗜睡、睡眠發(fā)作、沖動(dòng)控制障礙和外周水腫。加用兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶（COMT）抑制劑或MAO-B抑制劑（可阻斷突觸多巴胺代謝）可增強(qiáng)左旋多巴效應(yīng)。其他非多巴胺能藥物（如金剛烷胺和istradefylline）作為輔助用藥，有時(shí)可改善運(yùn)動(dòng)波動(dòng)并減輕運(yùn)動(dòng)障礙。針對(duì)震顫的抗膽堿能藥物現(xiàn)在的用藥率低于以往，原因是可能導(dǎo)致老年患者認(rèn)知能力惡化。針對(duì)重度或頻繁關(guān)期的多巴胺能療法按需用藥策略包括阿樸嗎啡皮下注射劑或舌下含服制劑以及左旋多巴吸入制劑。通過(guò)空腸內(nèi)給藥泵進(jìn)行的左旋多巴連續(xù)腸內(nèi)給藥、阿樸嗎啡皮下給藥或通過(guò)皮下注射泵進(jìn)行的左旋多巴給藥也被用于治療晚期帕金森病患者。尚無(wú)任何療法可使患者普遍獲益。2.?非運(yùn)動(dòng)癥狀如上所述，非運(yùn)動(dòng)癥狀在很大程度上加重了帕金森病負(fù)擔(dān)，但缺乏指導(dǎo)治療的循證研究，超適應(yīng)證范圍用藥的情況常見(jiàn)（表2）。許多非運(yùn)動(dòng)癥狀會(huì)隨著病情發(fā)展或多巴胺能治療逐漸惡化。使用乙酰膽堿酯酶抑制劑或美金剛治療后，帕金森病相關(guān)癡呆可能會(huì)略有減輕，但根據(jù)國(guó)際帕金森病和運(yùn)動(dòng)障礙學(xué)會(huì)進(jìn)行的循證審核，只有利斯的明被列為臨床有用藥物。抑郁癥和焦慮癥可使用選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑、選擇性5-羥色胺-去甲腎上腺素再攝取抑制劑或較少使用的多巴胺受體激動(dòng)劑進(jìn)行治療，但要注意藥物相互作用和可能出現(xiàn)的5-羥色胺綜合征?；糜X(jué)和妄想等精神癥狀可使用pimavanserin或非典型抗精神病藥物（氯氮平或喹硫平）治療。不應(yīng)使用其他多巴胺D2受體阻斷性抗精神病藥物，因?yàn)樗鼈儠?huì)加重帕金森病。認(rèn)知行為療法和心理咨詢是控制精神癥狀的有效非藥物療法。表2.?非運(yùn)動(dòng)癥狀的治療所列藥物在美國(guó)均為處方藥，并已獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)，其中只有一種是非處方藥。尚無(wú)仿制藥的藥物被列為創(chuàng)新藥。REM表示快速眼動(dòng)。包括直立性低血壓在內(nèi)的自主神經(jīng)癥狀可通過(guò)增加液體攝入量、增加食鹽攝入量、穿壓力襪和服用升高血壓藥物（如氟氫可的松、米多君或屈昔多巴）進(jìn)行緩解。疼痛通常是由多種因素引起，可通過(guò)優(yōu)化多巴胺能療法進(jìn)行控制，但目前仍亟需支持帕金森病患者疼痛治療的證據(jù)。流涎可通過(guò)舌下滴阿托品滴劑或唾液腺注射肉毒桿菌毒素進(jìn)行控制。便秘可通過(guò)增加膳食纖維、服用軟便劑或輕瀉藥進(jìn)行控制。睡眠中斷或REM睡眠行為障礙可通過(guò)認(rèn)知行為療法、褪黑激素或小劑量氯硝西泮進(jìn)行緩解。外科治療腦深部刺激（DBS）療法需要在顱內(nèi)放置細(xì)導(dǎo)線（腦部一側(cè)或兩側(cè)），通常放置在丘腦下核或蒼白球，并通過(guò)延長(zhǎng)導(dǎo)線連接到放置在鎖骨下區(qū)域皮下的神經(jīng)刺激器。通過(guò)導(dǎo)聯(lián)發(fā)送的電刺激可進(jìn)行調(diào)節(jié)和定制，以針對(duì)患者具體癥狀進(jìn)行長(zhǎng)期治療。DBS發(fā)揮效應(yīng)的機(jī)制尚不清楚，但目前認(rèn)為部分原因是基底神經(jīng)節(jié)的異常功能回路受到干擾，而這些回路是該疾病主要運(yùn)動(dòng)癥狀的罪魁禍?zhǔn)?。確定患者是否適合DBS、植入系統(tǒng)、治療患者和管理設(shè)備通常在?？浦行倪M(jìn)行。大多數(shù)接受DBS治療的患者有藥物控制效果不佳的運(yùn)動(dòng)波動(dòng)，因此需要進(jìn)行手術(shù)治療。DBS可改善患者生活質(zhì)量，緩解運(yùn)動(dòng)波動(dòng)（開(kāi)期平均增幅，每天3~4小時(shí)）和不用藥時(shí)的癥狀（不用藥時(shí)UPDRSIII[統(tǒng)一帕金森氏病評(píng)定量表，第III部分]評(píng)分平均改善30%~50%）；還可減少用藥量（劑量平均降幅，50%）（尤其是以最佳改善患者癥狀為目的優(yōu)化刺激參數(shù)設(shè)定，并對(duì)丘腦下核進(jìn)行刺激時(shí)），減少用藥量通常發(fā)生在術(shù)后3~6個(gè)月內(nèi)。鑒于現(xiàn)代手術(shù)的手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)（如卒中和感染）很低且效果良好，因此DBS已被批準(zhǔn)在運(yùn)動(dòng)波動(dòng)開(kāi)始出現(xiàn)時(shí)使用。對(duì)運(yùn)動(dòng)波動(dòng)的益處可持續(xù)長(zhǎng)達(dá)15年。帕金森病的大多數(shù)非運(yùn)動(dòng)癥狀（認(rèn)知障礙、情緒變化、情感淡漠和自主神經(jīng)癥狀）和一些運(yùn)動(dòng)癥狀（平衡受損和步態(tài)凍結(jié)）通常不會(huì)因DBS治療而改善，但未來(lái)的神經(jīng)調(diào)控策略可能可以更好地解決這些癥狀。DBS的潛在并發(fā)癥包括運(yùn)動(dòng)障礙以及言語(yǔ)、步態(tài)和平衡能力惡化。在極少數(shù)情況下，超出目標(biāo)范圍的刺激會(huì)導(dǎo)致情緒、認(rèn)知或行為改變，而這些變化通?？赏ㄟ^(guò)改變DBS程序設(shè)定來(lái)改變。使用加熱探針的直接毀損術(shù)（單側(cè)丘腦切開(kāi)術(shù)或蒼白球切開(kāi)術(shù)）現(xiàn)在只在極少數(shù)病例中使用。針對(duì)一側(cè)丘腦腹中間核的MRI引導(dǎo)下高頻聚焦超聲無(wú)切口毀損術(shù)正越來(lái)越多地用于治療帕金森病患者的震顫，但該方法的長(zhǎng)期獲益可能有限，而且不能治療帕金森病的其他癥狀。目前也正在探索將超聲應(yīng)用于蒼白球和丘腦下核目標(biāo)區(qū)域。既往應(yīng)用和正在應(yīng)用的基因療法包括將基因介導(dǎo)的病毒載體立體定向灌注到殼核或黑質(zhì)，以促進(jìn)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子和neurturin）的生成；將γ-氨基丁酸灌注到丘腦下核，以改變運(yùn)動(dòng)回路；或?qū)⒎枷阕錶-氨基酸脫羧酶灌注到殼核，以增加多巴胺合成。迄今為止，這些療法尚未獲得監(jiān)管部門批準(zhǔn)。盡管之前多巴胺生成細(xì)胞移植到殼核的努力產(chǎn)生了令人失望的結(jié)果，但使用源自人類誘導(dǎo)多能干細(xì)胞的細(xì)胞、同種異體細(xì)胞和源自人類胚胎干細(xì)胞的細(xì)胞系的新方法仍在開(kāi)發(fā)中。這些方法的關(guān)注點(diǎn)是通過(guò)一次外科手術(shù)改善運(yùn)動(dòng)癥狀，減輕用藥負(fù)擔(dān)，但面臨著安全性、可行性和效果尚未得到證實(shí)這一挑戰(zhàn)。未來(lái)方向帕金森病預(yù)防仍然是研究重點(diǎn)。有必要努力解決目前在不同性別、人種、族群、經(jīng)濟(jì)狀況和地區(qū)人群之間存在的不平等，并在全球范圍內(nèi)減少環(huán)境毒物暴露，改善生活方式行為。檢測(cè)基因改變（尤其是對(duì)未經(jīng)過(guò)充分研究的人群進(jìn)行檢測(cè)）將給我們帶來(lái)新認(rèn)識(shí)。包括遠(yuǎn)程醫(yī)療在內(nèi)的技術(shù)進(jìn)步可以提高醫(yī)療服務(wù)可及性，而人工智能、數(shù)字化評(píng)估、可穿戴設(shè)備和虛擬現(xiàn)實(shí)技術(shù)有朝一日可能會(huì)改進(jìn)疾病篩查、監(jiān)測(cè)和治療。異常α-突觸核蛋白的生物標(biāo)志物有助于鑒別臨床界定的帕金森病、路易體癡呆或REM睡眠行為障礙患者與健康對(duì)照及其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者，具有較高靈敏度和特異性；這些標(biāo)志物也可在單純嗅覺(jué)減退患者中檢測(cè)到。檢測(cè)α-突觸核蛋白可能有助于早期發(fā)現(xiàn)神經(jīng)元α-突觸核蛋白疾病，這將為早期干預(yù)提供途徑，并為精準(zhǔn)醫(yī)療奠定基礎(chǔ)。結(jié)論帕金森病會(huì)導(dǎo)致進(jìn)行性運(yùn)動(dòng)和非運(yùn)動(dòng)癥狀及體征。過(guò)去二十年間，在確定導(dǎo)致患病風(fēng)險(xiǎn)的基因變異、確定不同表型和病理表現(xiàn)、明確生物標(biāo)志物特征、改進(jìn)內(nèi)外科治療以及重新重視生活方式等方面取得了進(jìn)展，從而為帕金森病患者建立了旨在實(shí)現(xiàn)個(gè)體化治療、減輕癥狀和提高生活質(zhì)量的框架。參考文獻(xiàn)TannerCM,andOstremJL.Parkinson’sdisease.NEnglJMed2024;391:442-452.2024年08月05日219
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何綿旺副主任醫(yī)師 中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心 神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)學(xué)部 自20世紀(jì)90年代以來(lái)，全球帕金森病的患者數(shù)已從250萬(wàn)增至610萬(wàn)，隨著世界人口的老齡化和壽命延長(zhǎng)，預(yù)計(jì)這一數(shù)字還將繼續(xù)增加。目前普遍認(rèn)為，帕金森病存在診斷前階段，可以分為臨床前期和前驅(qū)期，在此背景下，我們可以更好地定義帕金森病的危險(xiǎn)因素和前驅(qū)期標(biāo)志，以更好地理解帕金森病發(fā)病機(jī)制全貌。已知可增加帕金森病風(fēng)險(xiǎn)包括遺傳因素、暴露于殺蟲劑、過(guò)高乳制品攝入量以及創(chuàng)傷性腦損傷等。有氧運(yùn)動(dòng)、積極活躍的生活方式、高血清尿酸、咖啡因攝入、接觸煙草、非甾體抗炎藥和鈣通道阻滯劑，以及地中海飲食和MIND飲食等可以降低帕金森病的風(fēng)險(xiǎn)。未來(lái)，有可能在帕金森病的臨床前期就發(fā)現(xiàn)該疾病，并在癥狀出現(xiàn)之前采取神經(jīng)保護(hù)性干預(yù)措施。目前合理的帕金森病一級(jí)預(yù)防干預(yù)措施是有氧運(yùn)動(dòng)，這同時(shí)是多種慢性疾病有效預(yù)防措施。2024年06月13日254
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耿鑫副主任醫(yī)師 昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 神經(jīng)外科 中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染被認(rèn)為是神經(jīng)退行性疾病，尤其是散發(fā)病例的可能誘因。感染所引發(fā)的神經(jīng)炎癥被認(rèn)為在神經(jīng)退行性過(guò)程中起著核心作用。在2024年6月6日發(fā)表于JournalofNeuroinflammation(神經(jīng)炎癥雜志)上的這篇文章中，作者綜述探討了多種病毒感染與阿爾茨海默病(AD)、帕金森病(PD)、肌萎縮側(cè)索硬化癥(ALS)、多發(fā)性硬化癥(MS)和其他癡呆癥之間的關(guān)聯(lián)性，旨在討論目前支持中樞神經(jīng)系統(tǒng)病毒感染參與神經(jīng)退行性疾病發(fā)展的廣泛證據(jù)。1?神經(jīng)退行性疾病簡(jiǎn)介1.1癡呆癥世界衛(wèi)生組織估計(jì)，全世界約有5500萬(wàn)人受到癡呆癥的影響，預(yù)計(jì)到2050年，這一數(shù)字將增加到1.39億。癡呆本身不是一種疾病，而是一種綜合征(一種癥狀的集合)，它描述了記憶力、學(xué)習(xí)、注意力、計(jì)劃、動(dòng)機(jī)、語(yǔ)言處理、推理和思考等認(rèn)知能力的下降。它還會(huì)影響情緒，導(dǎo)致焦慮、抑郁或攻擊性。癡呆最常見(jiàn)的原因是AD(占所有病例的70%)、額顳葉癡呆、血管性癡呆和路易體癡呆。所有疾病的主要癥狀和疾病動(dòng)力學(xué)略有不同，但疾病之間有相當(dāng)大的重疊。確定每個(gè)患者的哪種疾病導(dǎo)致癡呆是困難的，通常僅根據(jù)癥狀。因此，許多研究將癡呆作為一個(gè)整體來(lái)處理。1.2阿爾茨海默病AD導(dǎo)致大約60-70%的癡呆病例。以腦實(shí)質(zhì)的進(jìn)行性變性和蛋白樣淀粉樣-β和tau包涵體的積累為特征。其病理與神經(jīng)炎癥、膠質(zhì)細(xì)胞活化以及血腦屏障和腦血液循環(huán)功能障礙有關(guān)。載脂蛋白E(APOE)?ε4等位基因是晚發(fā)型AD(65歲以后發(fā)病)最常見(jiàn)的遺傳危險(xiǎn)因素。它使雜合子患AD的風(fēng)險(xiǎn)增加約3倍，使純合子患AD的風(fēng)險(xiǎn)增加約15倍。APOE是一種促進(jìn)細(xì)胞間膽固醇和磷脂轉(zhuǎn)運(yùn)的脂質(zhì)載體分子。由于其作用于脂質(zhì)膜，APOE參與了許多細(xì)胞功能，包括對(duì)小膠質(zhì)細(xì)胞等免疫細(xì)胞的調(diào)節(jié)。許多其他AD風(fēng)險(xiǎn)突變?cè)谛∧z質(zhì)細(xì)胞中富集，包括TREM2、ABI3、ABCA7、CD33和CR1的突變。例如，髓樣細(xì)胞表達(dá)的觸發(fā)受體2(TREM2)調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細(xì)胞的功能，如吞噬作用、小膠質(zhì)細(xì)胞活化和炎癥反應(yīng)，這些功能對(duì)CNS免疫至關(guān)重要。TREM2的罕見(jiàn)突變，如單核苷酸突變R47H，與AD和其他癡呆的風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。1.3?帕金森病PD是僅次于AD的第二常見(jiàn)的神經(jīng)退行性疾病。2019年，估計(jì)全球有850多萬(wàn)人受到影響。帕金森病是一種以震顫、強(qiáng)直、運(yùn)動(dòng)遲緩和姿勢(shì)改變?yōu)樘卣鞯倪\(yùn)動(dòng)障礙，帕金森病是帕金森病的最常見(jiàn)病因。帕金森病還可引起多種胃腸道癥狀。這些癥狀是黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元進(jìn)行性喪失的結(jié)果。該過(guò)程與神經(jīng)炎癥和淀粉樣α-突觸核蛋白積累有關(guān)。許多重要的PD風(fēng)險(xiǎn)基因參與了核內(nèi)體(LRRK2、SNCA)和溶酶體(GBA、TMEM175、CTSB)功能、線粒體自噬(PINK1、PARK2)、自噬(SNCA、KAT8)、RNA加工(TARDBP)和抗原提呈(HLA-DRB6、HLA-DQA1)。其中許多功能對(duì)免疫應(yīng)答很重要。因此，這些通路的突變可使個(gè)體對(duì)與感染相關(guān)的負(fù)面效應(yīng)易感。例如，與野生型動(dòng)物相比，LRRK2基因中的PD風(fēng)險(xiǎn)突變p.G2019S導(dǎo)致突變小鼠中更高的呼腸孤病毒死亡率。這種效應(yīng)似乎是由于炎癥反應(yīng)增強(qiáng)所致。有趣的是，LRRK2p.G2019S小鼠在控制膿毒癥鼠傷寒沙門氏菌感染方面表現(xiàn)更好，這暗示了病原體特異性效應(yīng)。1.4肌萎縮側(cè)索硬化(ALS)和ALS樣綜合征肌萎縮側(cè)索硬化是一種以上、下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元進(jìn)行性變性為特征的致死性運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元疾病。它會(huì)導(dǎo)致肌肉無(wú)力和失去運(yùn)動(dòng)控制，當(dāng)它擴(kuò)散到呼吸肌時(shí)，會(huì)導(dǎo)致死亡。轉(zhuǎn)移性反應(yīng)dna結(jié)合蛋白43(TDP-43)、肉瘤融合蛋白(FUS)和超氧化物歧化酶1(SOD1)等蛋白在細(xì)胞內(nèi)聚集常見(jiàn)。C9orf72的非編碼六核苷酸GGGGCC重復(fù)擴(kuò)增是ALS患者(40-50%的家族病例，5-10%的散發(fā)病例)和額顳葉癡呆中最常見(jiàn)的基因突變。該基因參與許多細(xì)胞功能，包括溶酶體功能、應(yīng)激顆粒形成和免疫功能。人們提出了幾種功能獲得和功能喪失機(jī)制來(lái)解釋C9orf72突變?nèi)绾卧黾覣LS風(fēng)險(xiǎn)。SOD1的幾種突變可以解釋約2%的ALS病例和20%的家族性病例。SOD1是一種保護(hù)細(xì)胞免受ROS侵害的重要抗氧化酶，在病原體感染時(shí)由免疫細(xì)胞分泌。感染和對(duì)ROS的遺傳易感性的結(jié)合可使個(gè)體易患神經(jīng)變性。此外，病原體為逃避宿主免疫系統(tǒng)而采用的免疫調(diào)節(jié)和免疫抑制策略可導(dǎo)致繼發(fā)性感染，或破壞免疫細(xì)胞的穩(wěn)態(tài)功能，如小膠質(zhì)細(xì)胞的廢物清除。最后，宿主對(duì)病原體表面結(jié)構(gòu)或分泌產(chǎn)物的免疫反應(yīng)可能與感染本身一樣有害。例如，免疫細(xì)胞利用細(xì)胞因子、抗菌分子、活性氧(ROS)、一氧化氮、吞噬作用和強(qiáng)迫細(xì)胞死亡等手段來(lái)摧毀病原體。如果在最佳病原體清除和過(guò)度炎癥反應(yīng)之間沒(méi)有平衡，同樣的機(jī)制也會(huì)對(duì)附近的宿主細(xì)胞有害。1.5多發(fā)性硬化癥MS是腦和脊髓最常見(jiàn)的炎性脫髓鞘疾病。它影響著全世界約280萬(wàn)人。以感覺(jué)、運(yùn)動(dòng)和自主神經(jīng)功能缺陷為特征。最常見(jiàn)的臨床過(guò)程包括交替出現(xiàn)的復(fù)發(fā)和緩解，其中癥狀突然發(fā)作之后是完全或部分恢復(fù)的時(shí)期。常見(jiàn)的組織病理學(xué)發(fā)現(xiàn)包括局灶性脫髓鞘斑塊或被活化t細(xì)胞和髓樣細(xì)胞(如小膠質(zhì)細(xì)胞)包圍的病變。目前的主要理論是MS是由針對(duì)宿主髓鞘生成細(xì)胞的自身免疫引起的。事實(shí)上，許多MS風(fēng)險(xiǎn)基因參與自身免疫，如人類白細(xì)胞抗原ⅱ類等位基因HLA-DBR115:01和白細(xì)胞介素2受體α(IL2RA)。感染在MS中的可能作用尚不清楚。一方面，髓鞘相關(guān)蛋白(如髓鞘堿性蛋白，MBP)的微生物分子模擬物可觸發(fā)自身免疫。另一方面，有人認(rèn)為，現(xiàn)代社會(huì)中的過(guò)度衛(wèi)生會(huì)導(dǎo)致免疫細(xì)胞缺乏訓(xùn)練，從而導(dǎo)致它們攻擊宿主組織。2病毒等微生物感染在神經(jīng)退行性疾病中的作用圖1.多種中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染與AD、PD、ALS和MS有關(guān)2.1皰疹病毒人類皰疹病毒家族包括單純皰疹病毒1型和2型(HSV-1和HSV-2)、水痘-帶狀皰疹病毒/人皰疹病毒3型(VZV/HHV-3)、EB病毒/人皰疹病毒4型(EBV/HHV-4)、巨細(xì)胞病毒/人皰疹病毒5型(CMV/HHV-5)和人皰疹病毒6、7和8型(HHV-6、HHV-7、HHV-8)。它們會(huì)引起常見(jiàn)疾病，如口腔和生殖器皰疹(1型和2型單純皰疹病毒)、水痘/帶狀皰疹和單核細(xì)胞增多癥/“接吻病”(EBV)。1型單純皰疹病毒也是全世界腦炎的最常見(jiàn)原因。雖然，這一病毒家族的許多成員與神經(jīng)退行性疾病有關(guān)，但這些病毒中的任何一種都不太可能是任何神經(jīng)退行性疾病的唯一病因。畢竟，盡管皰疹病毒在全球人群中的流行率極高，但我們大多數(shù)人不會(huì)受到神經(jīng)變性的影響。因此，試圖發(fā)現(xiàn)神經(jīng)退行性疾病和皰疹病毒之間相關(guān)性的研究產(chǎn)生了不同的結(jié)果也就不足為奇了。然而，解釋與神經(jīng)退行性疾病相關(guān)的遺傳危險(xiǎn)因素可能有助于解釋這一差異。例如，APOEε4與HSV-1在AD中的關(guān)聯(lián)最早在20世紀(jì)90年代末提出的，有報(bào)道在HSV-1陽(yáng)性的AD患者中發(fā)現(xiàn)APOEε4等位基因的概率幾乎是不伴AD的HSV-1陰性個(gè)體的17倍(OR16.8,95%CI:3.61-77.8)。Linard等和LopatkoLindman等也報(bào)道了HSV-1陽(yáng)性APOEε4攜帶者的AD風(fēng)險(xiǎn)增加3.68-4.55倍。此外，LopatkoLindman等人報(bào)道了AD、HSV-1和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分之間的關(guān)聯(lián)，風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分是根據(jù)9個(gè)AD風(fēng)險(xiǎn)基因(ABCA7、BIN1、CD33、CLU、CR1、EPHA1、MS4A4E、NECTIN2和PICALM)的突變來(lái)計(jì)算的(OR2.35,95%CI:1.21-4.56,P=0.01)。有趣的是，APOEε4與其他病原體(包括HSV-2)結(jié)合并沒(méi)有增加AD的風(fēng)險(xiǎn)。這表明基因型-微生物相互作用在某種程度上是病原體特異性的。遺傳危險(xiǎn)因素(如APOEε4等位基因)增加AD風(fēng)險(xiǎn)的機(jī)制仍在研究中。然而，有人認(rèn)為APOE亞型可能影響HSV-1的潛伏期和再激活頻率或口腔病變的數(shù)量。細(xì)胞培養(yǎng)模型也支持HSV-1參與AD。體外研究表明，HSV-1可在人誘導(dǎo)多能干細(xì)胞(hiPSC)來(lái)源的神經(jīng)培養(yǎng)物和3D類器官中誘導(dǎo)AD樣病理。AD病理表現(xiàn)為神經(jīng)元形態(tài)改變、合胞體形成、神經(jīng)元缺失、β-淀粉樣蛋白和tau蛋白蓄積，β-淀粉樣蛋白加工基因(PSEN1、PSEN2、BACE1)表達(dá)改變，促炎細(xì)胞因子(TNF-α、IFN-γ、IL-1β、IL-6、IL-10、IL-4、CXC3R)表達(dá)增加，以星形膠質(zhì)細(xì)胞形態(tài)改變?yōu)樘卣鞯哪z質(zhì)增生，膠質(zhì)纖維酸性蛋白、β-淀粉樣蛋白)表達(dá)增加和小膠質(zhì)細(xì)胞活化(CD11b、CD68、HLA-DR)。Fruhwürth等也報(bào)道了HSV-1感染下調(diào)hiPSC來(lái)源的小膠質(zhì)細(xì)胞的TREM2通路，導(dǎo)致干擾素-β誘導(dǎo)受損和HSV-1感染神經(jīng)元的吞噬功能受損。HSV-1誘導(dǎo)神經(jīng)病變的一個(gè)可能機(jī)制是通過(guò)病毒包膜糖蛋白D和Aβ42肽結(jié)合。參與Aβ42結(jié)合的氨基酸殘基是開(kāi)放的，這意味著Aβ42-病毒復(fù)合體可以作為Aβ寡聚化的種子。雖然這種結(jié)合特性可能作為先天免疫系統(tǒng)的一部分進(jìn)化而來(lái)，但在AD等情況下，這一過(guò)程可能對(duì)宿主有害。水痘-帶狀皰疹病毒是另一種皰疹病毒，已經(jīng)在神經(jīng)變性方面進(jìn)行了研究。一些研究報(bào)告了帶狀皰疹患者癡呆(1.09-1.11倍)和帕金森病(1.17-1.5倍)的風(fēng)險(xiǎn)輕度增加(可檢測(cè)到VZV的激活)，而其他研究發(fā)現(xiàn)無(wú)關(guān)聯(lián)或負(fù)相關(guān)。有趣的是，Cairns等人報(bào)道，在hiPSC來(lái)源的神經(jīng)培養(yǎng)物中，VZV可誘導(dǎo)膠質(zhì)細(xì)胞增生和促炎細(xì)胞因子分泌，但未誘導(dǎo)β淀粉樣蛋白或tau蛋白積累。相反，VZV誘導(dǎo)了靜息HSV-1感染的重新激活，進(jìn)而導(dǎo)致Aβ和磷酸化tau蛋白的積累。SARS-CoV-2等其他病毒也可誘導(dǎo)類似的再激活。與HSV和VZV一樣，EBV與許多神經(jīng)退行性疾病有關(guān)。EBV和MS之間最強(qiáng)的聯(lián)系已被確定。據(jù)報(bào)道，EBV感染后MS風(fēng)險(xiǎn)增加了32倍。此外，在EBV血清陰性的個(gè)體中，MS非常罕見(jiàn)。EBV可直接感染神經(jīng)元，破壞BBB完整性，引起神經(jīng)炎癥。然而，目前流行的理論是，EBV通過(guò)感染宿主B細(xì)胞，以及通過(guò)EBV核抗原1(EBNA1)對(duì)宿主髓鞘相關(guān)蛋白髓鞘堿性蛋白(MBP)和膠質(zhì)細(xì)胞黏附分子(GlialCAM)的分子模擬，使宿主發(fā)生MS相關(guān)自身免疫。由于EBV在人群中幾乎無(wú)處不在(90%)，受影響的個(gè)體可能攜帶其他自身免疫性疾病的易感因素。例如，MS危險(xiǎn)因素HLA-DRB115:01可促進(jìn)EBV進(jìn)入宿主B細(xì)胞。生活方式因素，如吸煙，可以進(jìn)一步調(diào)節(jié)這種相互作用。此外，另一種EBV蛋白，EBNA2，結(jié)合并改變MS相關(guān)宿主基因的表達(dá)，可能增加MS的風(fēng)險(xiǎn)。這種效應(yīng)取決于是否存在已知的MS保護(hù)性或風(fēng)險(xiǎn)突變。據(jù)報(bào)道，伐昔洛韋和阿昔洛韋等抗皰疹藥物可減輕癡呆患者的癥狀并減緩疾病進(jìn)展。Linard等報(bào)道，在6642名65歲以上的受試者中，攝入至少一種全身性抗皰疹藥物可以降低AD的風(fēng)險(xiǎn)(aHR0.85,95%CI:0.75-0.96,p=0.009)。大多數(shù)受試者僅接受過(guò)一次抗皰疹藥物治療，很少接受正規(guī)治療。在臺(tái)灣39,205例帶狀皰疹患者的人群隊(duì)列研究(HR0.55,95%CI0.40~0.77)和韓國(guó)34505例帶狀皰疹患者的隊(duì)列研究(aHR0.79,95%CI0.69~0.90)中，抗病毒治療也降低了癡呆的風(fēng)險(xiǎn)。這些研究未規(guī)定抗病毒藥物治療的典型時(shí)長(zhǎng)。Young-Xu等對(duì)87687名50歲以上的HSV陽(yáng)性美國(guó)退伍軍人進(jìn)行的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，與未接受治療的組相比，抗皰疹藥物與較低的癡呆風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)(aHR0.75,95%CI:0.72-0.78)。癡呆風(fēng)險(xiǎn)的降低與較低的神經(jīng)炎癥標(biāo)志物相關(guān)。值得注意的是，這些療法對(duì)任何特定皰疹病毒均無(wú)特異性，而且其積極作用也可能由其他病毒感染介導(dǎo)。相反，Schnier等在一項(xiàng)對(duì)250萬(wàn)65歲以上人群進(jìn)行的研究中發(fā)現(xiàn)，抗皰疹藥使用與癡呆風(fēng)險(xiǎn)降低之間并無(wú)令人信服的關(guān)聯(lián)。在對(duì)來(lái)自威爾士、德國(guó)、蘇格蘭和丹麥的四個(gè)歐洲數(shù)據(jù)庫(kù)的分析中，他們只發(fā)現(xiàn)了一個(gè)小的、異質(zhì)性的負(fù)面影響。然而，抗皰疹藥物的典型治療時(shí)間相對(duì)較短:只有1-2周。事實(shí)上，在這些由數(shù)據(jù)庫(kù)驅(qū)動(dòng)的關(guān)聯(lián)研究中，歐洲常用的抗皰疹/抗病毒治療時(shí)長(zhǎng)不足以顯示出積極作用。例如，上述Young-Xu等人的研究報(bào)告，在有癥狀的HSV攜帶者中，抗病毒治療時(shí)間的延長(zhǎng)與癡呆風(fēng)險(xiǎn)的較大降幅相關(guān)。任何抗皰疹藥物均可使癡呆風(fēng)險(xiǎn)降低25%(HR=0.75,95%CI:0.72~0.78)，治療時(shí)間超過(guò)1年可使癡呆風(fēng)險(xiǎn)降低43%(HR=0.57,95%CI:0.53~0.61)。在服藥時(shí)間少于30天的亞組中，這種降低可以忽略不計(jì)(HR=0.93,95%CI:0.87~0.98)。因此，需要開(kāi)展更多研究來(lái)檢驗(yàn)較長(zhǎng)時(shí)間抗皰疹藥物治療的療效。哥倫比亞大學(xué)正在進(jìn)行一項(xiàng)臨床研究，目前正在評(píng)估伐昔洛韋治療HSV-1和HSV-2陽(yáng)性的輕度AD患者7-8周的療效。2.2腸道病毒腸道病毒，如脊髓灰質(zhì)炎病毒、柯薩奇病毒、?？虏《?、腸道病毒A71型和腸道病毒D68型，由于它們能夠感染運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元，因此在運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元疾病領(lǐng)域引起了人們的興趣。例如，最著名的腸道病毒之一脊髓灰質(zhì)炎病毒攻擊脊髓和腦干的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元，導(dǎo)致神經(jīng)炎癥，從而導(dǎo)致不可逆轉(zhuǎn)的癱瘓(俗稱脊髓灰質(zhì)炎或小兒麻痹癥）。大約28%的脊髓灰質(zhì)炎幸存者會(huì)在急性疾病數(shù)十年后患上運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病(后遺癥性脊髓灰質(zhì)炎)，這表明存在慢性或再激活的感染。這種疾病與ALS類似，因?yàn)樗怯赡X干和脊髓中的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元丟失引起的，導(dǎo)致特定肌肉(通常是多年前受脊髓灰質(zhì)炎影響的肢體肌肉)逐漸衰弱和萎縮。其他癥狀包括肌肉痙攣、疲勞、疼痛、睡眠障礙，有時(shí)還有呼吸或吞咽問(wèn)題。然而，后遺癥性脊髓灰質(zhì)炎通?？梢酝ㄟ^(guò)患者的脊髓灰質(zhì)炎病史以及更慢的進(jìn)展和更廣泛的疲勞來(lái)區(qū)分。ALS和ALS樣綜合征之間的關(guān)系，以及腸道病毒在ALS中的作用仍不清楚。一些研究使用PCR方法發(fā)現(xiàn)ALS和運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病患者的腸道病毒RNA比對(duì)照組的頻率更高。相比之下，其他人未能在ALS患者的脊髓中檢測(cè)到腸道病毒RNA。這些差異可以通過(guò)地理差異(法國(guó)、英國(guó)、日本的陽(yáng)性結(jié)果vs.美國(guó)和澳大利亞的陰性結(jié)果)或小樣本量引入的隨機(jī)變異(除一項(xiàng)陽(yáng)性研究的樣本量高出10倍之外，所有研究的每組樣本均<30個(gè))來(lái)解釋。有趣的是，Xue等報(bào)道亞致死型柯薩奇病毒B3感染可導(dǎo)致正常C57BL/6J小鼠CNS中促炎基因表達(dá)增加、TDP-43病理、神經(jīng)元損傷和免疫細(xì)胞浸潤(rùn)。此外，與未感染的ALS小鼠相比，攜帶ALS相關(guān)突變SOD1G85R的柯薩奇病毒B3感染小鼠的壽命也縮短，運(yùn)動(dòng)功能障礙開(kāi)始的時(shí)間也較早。這些結(jié)果表明，雖然病毒本身就能在這些小鼠中引起神經(jīng)退行性變化，但運(yùn)動(dòng)功能障礙的發(fā)生需要遺傳易感性。相反，多發(fā)性硬化是一種影響軸突周圍髓鞘而不是神經(jīng)元本身的疾病。根據(jù)現(xiàn)有的有限證據(jù)，腸道病毒不參與MS的發(fā)生發(fā)展。例如Kuusisto等在17例MS患者的血清或腦脊液中沒(méi)有發(fā)現(xiàn)腸道病毒感染的證據(jù)。同樣，Perlejewski等人僅在1例MS患者(1/34)的腦脊液中通過(guò)RT-qPCR檢測(cè)到腸道病毒。2.3艾滋病毒HIV/AIDS是一種傳染性病毒疾病，由于病毒對(duì)CD4+輔助性T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞等免疫細(xì)胞的選擇趨向性，損害了宿主的免疫系統(tǒng)。HIV的復(fù)制周期殺死宿主細(xì)胞，導(dǎo)致宿主免疫細(xì)胞耗竭和全身免疫缺陷。如果不治療，患者通常在10年內(nèi)死于繼發(fā)性感染。事實(shí)上，HIV患者容易受到其他機(jī)會(huì)性感染，如念珠菌病、弓形蟲病和細(xì)菌性肺炎，以及其他潛伏感染，如皰疹病毒感染的再次激活。HIV與多種神經(jīng)退行性疾病有關(guān)，即使接受有效的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物治療，仍有約一半的HIV/AIDS患者會(huì)出現(xiàn)HIV相關(guān)神經(jīng)認(rèn)知障礙(HAND)。許多癥狀類似于癡呆，如學(xué)習(xí)、記憶、決策和集中注意力的困難?；颊哌€表現(xiàn)為神經(jīng)炎癥、神經(jīng)元缺失、小膠質(zhì)細(xì)胞/巨噬細(xì)胞活化、多核巨細(xì)胞以及許多腦區(qū)彌漫性萎縮。AD危險(xiǎn)因素APOEε4可加重HIV相關(guān)神經(jīng)認(rèn)知障礙(HAND)相關(guān)性腦萎縮。此外，神經(jīng)病理學(xué)改變，如進(jìn)行性腦萎縮和小膠質(zhì)細(xì)胞/巨噬細(xì)胞活化，即使在成功抗病毒治療的患者中也存在，這提示神經(jīng)病理主要由神經(jīng)炎癥所驅(qū)動(dòng)。然而，即使成功抑制血漿中的病毒載量，也不能完全排除CNS中的低水平病毒復(fù)制。有趣的是，HIV陽(yáng)性患者使用抗病毒療法后，腦脊液(CSF)中的Aβ40和Aβ42水平會(huì)比未接受治療的HIV患者有所升高?；加蠬IV相關(guān)癡呆癥(HAD)的患者CSF中的Aβ40和Aβ42水平則比認(rèn)知功能正常的人低。這種情況在AD患者中也常見(jiàn)到。這些結(jié)果表明，HIV會(huì)干擾Aβ向CSF的清除，這可能是由于成熟斑塊中Aβ沉積增加所致。這一過(guò)程在HAD患者中可能更為明顯。抗病毒療法后CSF中Aβ40和Aβ42水平升高則表明Aβ清除功能得到恢復(fù)，但這還不足以恢復(fù)認(rèn)知功能。帕金森癥是HIV感染的另一種可能結(jié)局(盡管罕見(jiàn))。艾滋病毒感染者的帕金森癥有多種可能原因，包括繼發(fā)性感染、HAND、多巴胺阻斷藥物(如抗精神病藥)和抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療的不良反應(yīng)、艾滋病毒腦炎。因此，HIV和帕金森癥之間的機(jī)制聯(lián)系尚不明確?？傮w而言，抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法的出現(xiàn)，減少了HIV相關(guān)帕金森病的發(fā)生。也有報(bào)道稱，抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療或停用多巴胺阻斷藥物后癥狀改善。因此，對(duì)于其他原因無(wú)法解釋的帕金森綜合征患者，值得考慮進(jìn)行HIV檢測(cè)。一些病例研究也報(bào)告了HIV患者的ALS樣綜合征，包括上和下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元受累的體征。這些患者通常比經(jīng)典的散發(fā)性ALS發(fā)病更早。HIV與ALS樣綜合征之間的因果關(guān)系尚未得到證實(shí)。然而，這一機(jī)制可能是間接的，因?yàn)镠IV特異性地針對(duì)小膠質(zhì)細(xì)胞等免疫細(xì)胞，而不是運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元。與HIV和帕金森癥相似，抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療已成為許多HIV相關(guān)ALS樣綜合征病例的有效治療方法，這提示在暴露風(fēng)險(xiǎn)高的患者中應(yīng)考慮到HIV感染的可能性。相反，據(jù)報(bào)道，在HIV陽(yáng)性個(gè)體中，MS的風(fēng)險(xiǎn)降低，復(fù)發(fā)率降低。目前尚不清楚MS風(fēng)險(xiǎn)的降低是HIV感染本身的結(jié)果還是繼發(fā)于抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療的結(jié)果。人們提出了多種解釋。一方面，HIV清除CD4+T細(xì)胞可抑制未治療或晚期HIV患者CD4+T細(xì)胞相關(guān)自身免疫的發(fā)展；另一方面，抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療也可以抑制除HIV之外的其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)病毒，包括EB病毒，從而降低MS的風(fēng)險(xiǎn)。到目前為止，結(jié)果是多變的，無(wú)法得出明確的結(jié)論。2.4新型冠狀病毒SARS-CoV-2嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒2(Severeacuterespiratorysyndromecoronavirus2,SARS-CoV-2)是引起近期COVID-19大流行的一種呼吸道病毒。在SARS-CoV-2感染期間和感染之后，中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀很常見(jiàn)，并且可以持續(xù)很長(zhǎng)一段時(shí)間(長(zhǎng)新冠“LongCOVID”)。Ceban等的一項(xiàng)薈萃分析報(bào)告，在COVID-19確診后12周或12周以上，32%的人出現(xiàn)疲勞(包括68項(xiàng)研究)，22%的人出現(xiàn)認(rèn)知障礙(包括43項(xiàng)研究)。在Xu等人的研究中，新型冠狀病毒感染一年后神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥發(fā)生率為70/1000人。在COVID-19患者(甚至病情較輕的患者)中，也檢測(cè)到腦解剖結(jié)構(gòu)的變化，如灰質(zhì)厚度和全腦體積的減少，微出血也很常見(jiàn)。這引發(fā)了人們的疑問(wèn):SARS-CoV-2是否會(huì)感染大腦，COVID-19大流行是否會(huì)增加未來(lái)神經(jīng)退行性疾病的患病率。特別是，AD與COVID-19期間和之后的認(rèn)知變化有關(guān)。這些疾病還有共同的危險(xiǎn)因素APOEε4，增加了晚發(fā)型AD和重癥COVID-19的風(fēng)險(xiǎn)。此外，AD患者更容易出現(xiàn)重癥COVID-19和因COVID-19死亡。為了回答第一個(gè)問(wèn)題:尸檢研究在COVID-19死亡患者的神經(jīng)元、膠質(zhì)細(xì)胞和腦內(nèi)皮細(xì)胞中檢測(cè)到病毒成分(選擇病例時(shí)未依據(jù)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀)。干細(xì)胞來(lái)源的2D和3D模型研究一致表明，SARS-CoV-2可感染脈絡(luò)叢上皮細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞、神經(jīng)元亞群，甚至可能感染小膠質(zhì)細(xì)胞。因此，SARS-CoV-2有可能感染中樞神經(jīng)系統(tǒng)。SARS-CoV-2感染后也存在神經(jīng)病理學(xué)體征。在COVID-19患者中，已有神經(jīng)炎癥的組織病理學(xué)征象，如星形膠質(zhì)細(xì)胞增生、小膠質(zhì)細(xì)胞活化、血腦屏障(BBB)功能紊亂和外周免疫細(xì)胞浸潤(rùn)的報(bào)道。有研究還觀察到SARS-CoV-2感染后的小膠質(zhì)細(xì)胞活化、細(xì)胞因子產(chǎn)生、星形膠質(zhì)細(xì)胞增生、神經(jīng)元形態(tài)改變、突觸消除和神經(jīng)元丟失。所有這些過(guò)程都與AD有關(guān)。甚至有報(bào)道稱SARS-CoV-2感染后tau蛋白積累，后者是AD和其他所謂的“tau蛋白病”的標(biāo)志。綜上所述，SARS-CoV-2確實(shí)顯示出有導(dǎo)致神經(jīng)退行性疾病的潛在跡象。然而，SARS-CoV-2在體內(nèi)的神經(jīng)變性潛能可能是由外周細(xì)胞因子釋放和腦屏障(BBB)功能損害和腦灌注不足介導(dǎo)，而不是通過(guò)直接感染引起的。Matschke等人認(rèn)為，他們觀察到的組織病理學(xué)改變的嚴(yán)重程度與CNS中病毒顆粒的存在無(wú)關(guān)，這表明外周炎癥過(guò)程足以引起CNS病理。類似地，K?ufer等報(bào)道，即使沒(méi)有CNS感染，經(jīng)鼻SARS-CoV-2感染也可導(dǎo)致倉(cāng)鼠皮質(zhì)內(nèi)的小膠質(zhì)細(xì)胞增生、tau蛋白過(guò)度磷酸化和α-突觸核蛋白病理。值得注意的是，這些病理變化在病毒清除之后仍持續(xù)存在，這可能對(duì)長(zhǎng)期COVID-19("長(zhǎng)新冠")和神經(jīng)變性產(chǎn)生影響。多種中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)及外周的病毒感染與阿爾茨海默病(AD)、帕金森病(PD)、肌萎縮側(cè)索硬化癥(ALS)和多發(fā)性硬化癥(MS)等神經(jīng)退行性疾病有關(guān)。雖然一些病毒似乎與某些疾病的關(guān)聯(lián)更為緊密(例如EBV與MS)，但目前尚無(wú)法確定它們之間存在直接的因果關(guān)系。目前的研究數(shù)據(jù)表明，CNS病毒感染后可能引發(fā)的神經(jīng)退行性改變與隨后的神經(jīng)炎癥有關(guān)。此外，事實(shí)上我們中的許多人的中樞神經(jīng)系統(tǒng)和周圍神經(jīng)中終身存在潛伏的病毒感染，但從未患上神經(jīng)退行性疾病，這表明環(huán)境因素（如感染）需要結(jié)合遺傳易感因素，才有可能導(dǎo)致神經(jīng)退行性病理改變。雖然，不可能阻止再次感染病毒，但抗病毒和抗炎藥物，以及具有抗炎作用的膳食補(bǔ)充劑，在治療神經(jīng)退行性疾病方面顯示出了一些希望。因此，更好地了解中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染在神經(jīng)退行性疾病中的作用有助于我們識(shí)別易感人群，并針對(duì)那些可能從中受益的人群采用抗病毒和抗炎組合療法。參考文獻(xiàn)Kettunen?P，etal.ContributionofCNSandextra-CNSinfectionstoneurodegeneration:anarrativereview.?JNeuroinflammation?21,152(2024).https://doi.org/10.1186/s12974-024-03139-y2024年06月08日1910
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耿鑫副主任醫(yī)師 昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 神經(jīng)外科 遺傳性帕金森病相關(guān)基因遺傳性PD相關(guān)基因?????一：常染色體顯性遺傳(AD)?遺傳形式的PD的基因：SNCA基因、LRRK2基因、VPS35基因、LRP10基因?????二：常染色體隱性遺傳(AR)?遺傳形式的PD的基因：PRKN基因、PINK1基因、DJ1基因、ATP13A2、PLA2G6、FBXO7、DNAJC6、SYNJ1、VPS13C、RAB39B和C19orf12基因?????一：常染色體顯性遺傳的基因1-1：SNCA基因：SNCA基因編碼α-突觸核蛋白（α-synuclein），是一種在神經(jīng)元中表達(dá)的蛋白質(zhì)，尤其在多巴胺能神經(jīng)元中豐富。?α-突觸核蛋白在神經(jīng)元的突觸功能中起作用，包括神經(jīng)遞質(zhì)的釋放和細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳遞。SNCA是第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)與家族性PD相關(guān)的基因，其突變導(dǎo)致了PD的常染色體顯性遺傳形式?；虻闹貜?fù)或三倍化與早發(fā)性PD有關(guān)，且臨床表現(xiàn)與特發(fā)性PD（iPD）相似，但可能伴有更嚴(yán)重的運(yùn)動(dòng)和認(rèn)知障礙。SNCA基因的點(diǎn)突變，如A53T、A30P和E46K等，與PD的發(fā)病有關(guān)。這些點(diǎn)突變通常會(huì)導(dǎo)致α-突觸核蛋白的錯(cuò)誤折疊和聚集，進(jìn)而形成Lewy小體，這是PD的主要病理特征之一。攜帶SNCA基因突變的PD患者通常表現(xiàn)為運(yùn)動(dòng)癥狀，如震顫、僵硬和運(yùn)動(dòng)遲緩，這些癥狀與特發(fā)性PD相似。然而，SNCA相關(guān)PD患者可能還會(huì)有一些非典型癥狀，如認(rèn)知障礙和精神行為變化。???盡管SNCA基因突變?cè)谒蠵D病例中所占比例不大，但它們?cè)赑D的研究中具有重要地位，因?yàn)樗鼈兘沂玖甩?突觸核蛋白在PD發(fā)病機(jī)制中的核心作用。?????1-2：LRRK2基因：LRRK2基因編碼一種名為leucine-richrepeatkinase2的蛋白質(zhì)，這種蛋白質(zhì)含有多個(gè)功能域，包括leucine-richrepeat（LRR）域、激酶域、C-terminalofROC（COR）域等。LRRK2蛋白質(zhì)在多種細(xì)胞過(guò)程中起作用，包括細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)、細(xì)胞骨架組織、蛋白質(zhì)處理和細(xì)胞內(nèi)運(yùn)輸?shù)?。LRRK2基因的突變是已知最常見(jiàn)的PD遺傳原因，尤其是G2019S(c.G6055A)突變，該突變?cè)谌蚍秶鷥?nèi)分布，但在不同地區(qū)和人群中的頻率不同。G2019S突變導(dǎo)致LRRK2蛋白質(zhì)的激酶活性增加，這可能通過(guò)多種機(jī)制導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞的功能障礙和退行性變。除了G2019S突變外，還有其他多種LRRK2突變與PD相關(guān)，如R1441C/G/H、Y1699C、I2020T等，這些突變?cè)讵?dú)立的大家族中與PD共分離。LRRK2相關(guān)PD的臨床表現(xiàn)與特發(fā)性PD（iPD）有很大的重疊，但也可能有一些特定的臨床特征，如較早的發(fā)病年齡、疾病進(jìn)展較快、記憶障礙等。LRRK2相關(guān)PD的患者可能表現(xiàn)出與iPD相似的神經(jīng)病理學(xué)特征，包括在黑質(zhì)致密部（SNc）的多巴胺能神經(jīng)元損失和Lewy小體的形成。LRRK2基因突變?cè)谌蚍秶鷥?nèi)有不同的分布模式。例如，在歐洲，G2019S突變的頻率在南歐國(guó)家中逐漸升高。阿什肯納茲猶太人和北非阿拉伯人群中，G2019S突變的頻率特別高。????????1-3：VPS35基因：VPS35基因編碼的蛋白質(zhì)是retromer復(fù)合體的一個(gè)亞基，該復(fù)合體在細(xì)胞內(nèi)負(fù)責(zé)從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)到高爾基體的蛋白質(zhì)運(yùn)輸，以及從內(nèi)吞途徑回收跨膜蛋白。?Retromer復(fù)合體在維持細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)和信號(hào)傳導(dǎo)中起著關(guān)鍵作用。VPS35基因的突變與PD的常染色體顯性遺傳形式相關(guān)，這種形式的PD在臨床表現(xiàn)上可能與特發(fā)性PD（iPD）相似，但發(fā)病年齡可能稍早。突變導(dǎo)致VPS35蛋白質(zhì)功能受損，可能影響細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)的運(yùn)輸和降解，進(jìn)而影響神經(jīng)元的健康和功能。了解VPS35基因突變?nèi)绾斡绊懮窠?jīng)元的內(nèi)吞和運(yùn)輸途徑，可能有助于揭示PD的發(fā)病機(jī)制，并為開(kāi)發(fā)新的治療方法提供線索。PS35基因突變的發(fā)現(xiàn)為PD的研究提供了新的視角，尤其是在細(xì)胞內(nèi)運(yùn)輸機(jī)制在神經(jīng)退行性疾病中的作用。?????1-4：LRP10基因：LRP10基因編碼低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白10（LRP10），這是一種參與多種生物學(xué)過(guò)程的蛋白質(zhì)，包括細(xì)胞黏附、信號(hào)傳導(dǎo)和蛋白質(zhì)代謝。LRP10與Wnt信號(hào)通路相關(guān)，該通路在神經(jīng)發(fā)育和維持組織穩(wěn)態(tài)中起著重要作用。LRP10基因的突變最近被認(rèn)為與ADPD有關(guān)，但這一關(guān)聯(lián)仍在討論中，尚未得到廣泛認(rèn)可。盡管LRP10與PD的直接關(guān)聯(lián)仍在研究中，但任何與該基因相關(guān)的PD表型可能與典型的PD或路易體癡呆有關(guān)。??????????二：常染色體隱性遺傳的基因2-1：PRKN基因：PRKN基因編碼蛋白parkin，這是一種E3泛素連接酶，它在細(xì)胞內(nèi)的蛋白質(zhì)降解過(guò)程中起著關(guān)鍵作用，特別是在線粒體控制和自噬中。帕金蛋白通過(guò)泛素化底物蛋白，標(biāo)記它們以供蛋白酶體降解，從而維持細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)。?PRKN基因突變是導(dǎo)致AR形式PD的最常見(jiàn)原因之一，尤其在早發(fā)性PD患者中較為常見(jiàn)。突變導(dǎo)致parkin蛋白功能喪失或異常，影響線粒體的正常功能和細(xì)胞的自噬過(guò)程，這可能與PD的神經(jīng)退行性變化有關(guān)。通常發(fā)病年齡較早，病程進(jìn)展較慢。患者可能會(huì)出現(xiàn)肌張力障礙、反射亢進(jìn)等體征，以及對(duì)左旋多巴治療反應(yīng)良好，也可能伴有更高的異動(dòng)癥風(fēng)險(xiǎn)。???2-2：PINK1基因：PINK1基因編碼PTEN誘導(dǎo)的激酶1（PINK1），這是一種線粒體定位的蛋白激酶，對(duì)線粒體的形態(tài)和功能具有重要影響。PINK1在維持線粒體健康、促進(jìn)受損線粒體的自噬和防止氧化應(yīng)激方面發(fā)揮作用。突變導(dǎo)致PINK1蛋白功能喪失，影響線粒體的正常功能和細(xì)胞的自噬過(guò)程，這可能與PD的神經(jīng)退行性變化有關(guān)。通常表現(xiàn)為早發(fā)性PD，病程進(jìn)展較慢。2-3：DJ1基因：DJ1基因編碼的蛋白質(zhì)是一種小的應(yīng)激響應(yīng)蛋白，它在細(xì)胞對(duì)抗氧化應(yīng)激和維持氧化還原平衡中起著重要作用。?DJ1蛋白質(zhì)具有多種功能，包括抑制細(xì)胞凋亡、調(diào)節(jié)細(xì)胞周期和參與細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)。突變導(dǎo)致DJ1蛋白功能喪失或異常，影響細(xì)胞對(duì)抗氧化應(yīng)激的能力，這可能與PD的神經(jīng)退行性變化有關(guān)。通常發(fā)病年齡較早，病程進(jìn)展較慢。2-4：ATP13A2基因：ATP13A2基因編碼一種P型ATP酶（ATPasec13A2），這種酶主要在溶酶體膜上發(fā)揮作用，負(fù)責(zé)維持細(xì)胞內(nèi)金屬離子的穩(wěn)態(tài)，特別是銅和鋅。這種ATP酶參與細(xì)胞內(nèi)金屬離子的運(yùn)輸和代謝，對(duì)細(xì)胞的正常功能至關(guān)重要。突變導(dǎo)致ATP13A2蛋白功能喪失，影響溶酶體功能和金屬離子的穩(wěn)態(tài)，這可能與PD的神經(jīng)退行性變化有關(guān)。通常表現(xiàn)為早發(fā)性PD?；颊呖赡苓€會(huì)有一些與溶酶體功能障礙相關(guān)的非典型癥狀，如認(rèn)知障礙或其他系統(tǒng)性特征。???2-5：PLA2G6、FBXO7、DNAJC6、SYNJ1、VPS13C、RAB39B和C19orf12基因：PLA2G6編碼一種磷脂酶A2酶，該酶在細(xì)胞膜磷脂的代謝中起作用，可能涉及細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)和炎癥反應(yīng)。PLA2G6基因的突變，可能表現(xiàn)為非典型的帕金森癥狀。FBXO7編碼一個(gè)F-box蛋白，這是泛素蛋白酶體系統(tǒng)中的一個(gè)組成部分，參與蛋白質(zhì)的降解。FBXO7基因的突變影響蛋白質(zhì)的穩(wěn)態(tài)和細(xì)胞功能。DNAJC6編碼一種DnaJ蛋白家族成員，這些蛋白通常作為分子伴侶幫助其他蛋白質(zhì)正確折疊。DNAJC6基因的突變可能影響細(xì)胞內(nèi)的蛋白質(zhì)處理和大小控制。SYNJ1編碼一種突觸結(jié)合蛋白，涉及突觸功能和神經(jīng)遞質(zhì)的釋放。VPS13C編碼一種參與囊泡運(yùn)輸?shù)牡鞍踪|(zhì)，對(duì)細(xì)胞內(nèi)物質(zhì)的運(yùn)輸和分布至關(guān)重要。VPS13C基因的突變與PD的AR形式相關(guān)，可能影響細(xì)胞內(nèi)的運(yùn)輸機(jī)制。RAB39B編碼一種小GTP酶，這種蛋白參與調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)的囊泡運(yùn)輸和膜流動(dòng)性。RAB39B基因的突變可能導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)運(yùn)輸和信號(hào)傳導(dǎo)的異常。C19orf12基因的功能尚不完全清楚，但可能與細(xì)胞內(nèi)的某些生物學(xué)過(guò)程有關(guān)。2024年04月07日1305
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耿鑫副主任醫(yī)師 昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 神經(jīng)外科 腸道菌群紊亂與帕金森病發(fā)生的連接：微生物-腸-腦軸一、概述帕金森病（PD）是第二常見(jiàn)的、僅次于阿爾茨海默病的神經(jīng)退行性疾病，多發(fā)于中老年人。PD有運(yùn)動(dòng)型性狀與非運(yùn)動(dòng)型性狀。主要表現(xiàn)：肌緊張?jiān)龈呒∪鈴?qiáng)直常伴有靜止性震顫等。?發(fā)病原因可能與中腦黑色質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元丟失，α-突觸核蛋白異常折疊與聚集和神經(jīng)系統(tǒng)形成路易小體等有關(guān)。?但至于是何種發(fā)病機(jī)制目前尚不明確。近期研究發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)?PD?患者都具有胃腸道癥狀，惡心，便秘和胃排空延遲等，其中以便秘最為明顯。而這癥狀的出現(xiàn)都與腸道菌群（GM）的紊亂有關(guān)，?這表明?GM?的紊亂可能與?PD?的發(fā)病具有一定聯(lián)系。??腸道菌群失衡對(duì)帕金森病癥狀的影響維持GM的穩(wěn)態(tài)可以保護(hù)大腦功能正常與神經(jīng)系統(tǒng)穩(wěn)定，近而在遠(yuǎn)期內(nèi)對(duì)患者的病癥有所改善，提高患者的生存質(zhì)量。二、腸道菌群（GM）腸道菌群是指人體腸道內(nèi)定植著許多與人體相互依存的微生物群落的總稱，包括細(xì)菌，真菌、病毒等。數(shù)量可達(dá)100萬(wàn)億之多，約為人體細(xì)胞的10倍，重量上相當(dāng)于一個(gè)成年人的肝臟。腸道菌群的數(shù)量如此龐大，與人體的關(guān)系如此復(fù)雜，不但影響著人體的消化，而且其平衡與失調(diào)關(guān)乎著人體是否健康。?腸道菌群大致可以分為三類：1.共生菌，輔助消化食物并保護(hù)腸道；2.條件致病菌，在機(jī)體免疫功能低下的狀態(tài)會(huì)引發(fā)多種腸道疾?。?.致病菌群，本不屬于腸道但進(jìn)入腸道的菌群會(huì)引發(fā)腸道疾病或者腸外疾病。不同人體內(nèi)約有1/3的菌群具有穩(wěn)定性，剩下的2/3的菌群則在人體腸道中具有個(gè)體差異性，即不同人體的腸道菌群存在著明顯的種類與含量的差異。影響腸道菌群組成的因素有許多，飲食習(xí)慣，益生元和藥物等，尤其是抗生素對(duì)腸道菌群的影響極大，長(zhǎng)期服用、濫用抗生素會(huì)破壞腸道菌群的平衡。近期研究表明，帕金森?。≒D）的發(fā)病過(guò)程可能與腸道菌群具有一定聯(lián)系，且帕金森?。≒D）的惡化與特定腸道菌群種類改變有關(guān)。三、腸道菌群紊亂與帕金森?。≒D）的機(jī)制（1）腦-腸軸大腦與腸道之間具有緊密的聯(lián)系，腸神經(jīng)系統(tǒng)與腦神經(jīng)系統(tǒng)存在著雙向調(diào)節(jié)系統(tǒng)，被稱為“腦-腸軸”。其中以迷走神經(jīng)的作用最為主要，有研究顯示，切斷小鼠的迷走神經(jīng)，神經(jīng)和化學(xué)調(diào)節(jié)對(duì)應(yīng)的行為小鼠則不能產(chǎn)生。由此可見(jiàn)，迷走神經(jīng)在腸道菌群和大腦之間信息傳遞的過(guò)程中有著不可或缺的作用。一方面，腸道菌群影響著腸道的發(fā)育與功能；另一方面，釋放許多不能通過(guò)血腦屏障的代謝產(chǎn)物，如神經(jīng)活性因子、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子、腸道內(nèi)分泌因子等；通過(guò)迷走神經(jīng)系統(tǒng)，免疫調(diào)節(jié)系統(tǒng)和神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)直接或間接改變血腦屏障的通透性影響到神經(jīng)系統(tǒng)，進(jìn)而影響大腦功能的執(zhí)行。?與此同時(shí)，中樞神經(jīng)系統(tǒng)可以通過(guò)調(diào)節(jié)腎上腺素能神經(jīng)元影響腸道活動(dòng)和免疫調(diào)節(jié)，進(jìn)一步對(duì)腸道菌群的活動(dòng)起到調(diào)控作用。（2）腸道菌群的代謝產(chǎn)物腸道菌群調(diào)節(jié)的代謝產(chǎn)物可能在帕金森?。≒D）患者的發(fā)病中起到關(guān)鍵作用。碳水化合物在腸道內(nèi)被腸道菌群降解成氨基酸、維生素和短鏈脂肪酸（SCFAs）等。?其中?SCFAs主要是由布特勞氏菌產(chǎn)生的丁酸，既可以保護(hù)腸道菌群，又具有一定調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答的功能，在抗炎作用中起到顯著效果。大部分帕金森?。≒D）患者腸道中產(chǎn)生丁酸鹽和抗炎作用的菌群減少，而產(chǎn)生脂多糖（LPS）的菌群增多。這表明帕金森病（PD）的發(fā)生與可能腸道菌群豐度的改變有關(guān)。當(dāng)腸道菌群失調(diào)時(shí)，機(jī)體會(huì)引發(fā)一系列的變化，腸道菌群的改變是導(dǎo)致PD發(fā)生的潛在因素，而且其代謝產(chǎn)物導(dǎo)致炎癥反應(yīng)在大腦損傷的過(guò)程中起到重要作用。（3）腸道菌群紊亂與免疫細(xì)胞腸道菌群與腸道環(huán)境在進(jìn)化的過(guò)程中保持著共生的關(guān)系，腸道菌群可在人體腸道里獲得適宜的生長(zhǎng)環(huán)境和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)。與此同時(shí)，腸道菌群將人體的碳水化合物發(fā)酵并促進(jìn)腸道對(duì)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的吸收，減少腸道的滲透性和增加腸道上皮的防御機(jī)制。腸道菌群的代謝產(chǎn)物SCFAs參與了免疫細(xì)胞的調(diào)節(jié)和抵抗外周病原菌的入侵。腸道菌群的紊亂與炎癥的發(fā)生存在著密切聯(lián)系。據(jù)已有研究，帕金森?。≒D）患者的腸道炎癥反應(yīng)明顯比正常人群增多，可以通過(guò)腦-腸-軸引發(fā)腸神經(jīng)系統(tǒng)（ENS）神經(jīng)炎癥。腸道菌群可以影響腸道免疫細(xì)胞，通過(guò)免疫調(diào)節(jié)系統(tǒng)對(duì)帕金森?。≒D）患者的運(yùn)動(dòng)性狀和非運(yùn)動(dòng)性狀產(chǎn)生影響。（4）腸道菌群紊亂與α-突觸核蛋白正常情況下，由位于4號(hào)常染色體的snca基因所編碼的α-突觸核蛋白是一種非折疊的具有結(jié)構(gòu)特異性的蛋白質(zhì)，不僅對(duì)突觸結(jié)構(gòu)有影響，而且參與多巴胺能神經(jīng)元神經(jīng)遞質(zhì)的釋放。?但在病理?xiàng)l件下，α-突觸核蛋白卻能形成路易小體對(duì)神經(jīng)元造成損傷。相比于正常衰老的人，PD患者α-突觸核蛋白的異常折疊和沉積更為普遍。中腦黑質(zhì)中α-突觸核蛋白可以由腸神經(jīng)到迷走神經(jīng)傳入腦神經(jīng)，形成中腦黑質(zhì)神經(jīng)元細(xì)胞中α-突觸核蛋白的聚集，進(jìn)一步造成了神經(jīng)元細(xì)胞的異常死亡。α-突觸核蛋白從腸神經(jīng)系統(tǒng)到大腦的積累和惡化參考文獻(xiàn)盧龍,王文娟,杭連宗,等.腸道菌群紊亂與帕金森病相關(guān)性的研究進(jìn)展[J].科技視界,2022(2):76-79.王宇辰,劉婷婷,車暮雪,等.腸道菌群失衡與帕金森病的關(guān)系[J].現(xiàn)代養(yǎng)生,2020.2024年02月09日1906
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耿鑫副主任醫(yī)師 昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 神經(jīng)外科 MolecularNeurodegeneration|CISD1/Cisd抑制線粒體自噬誘發(fā)帕金森羅漢果與陳皮線粒體功能障礙和毒性蛋白聚集已被證實(shí)是神經(jīng)退行性疾?。ㄈ缗两鹕D）發(fā)病的關(guān)鍵特征。E3泛素連接酶Parkin和線粒體蛋白激酶PINK1是線粒體質(zhì)量控制的重要蛋白。PINK1磷酸化并激活Parkin，活化的Parkin進(jìn)而泛素化線粒體蛋白，誘導(dǎo)線粒體自噬的快速發(fā)生，高效清除線粒體。然而，尚不清楚線粒體降解失調(diào)或某些Parkin泛素底物的毒性積聚是否是導(dǎo)致PD的病理機(jī)制。CISD是一種同二聚體線粒體鐵硫結(jié)合蛋白。多項(xiàng)蛋白質(zhì)組學(xué)研究表明，CISD1和CISD2是Parkin介導(dǎo)的泛素化的主要靶點(diǎn)；且CISD1的缺失與線粒體功能障礙、氧化還原失衡和異常鐵積累有關(guān)，而這些都是PD的標(biāo)志性特征；但目前關(guān)于CISD與PD之間的聯(lián)系仍不明確。2024年1月25日，劍橋大學(xué)生物科學(xué)(分子生物學(xué)MRC實(shí)驗(yàn)室)AlexanderJ.Whitworth團(tuán)隊(duì)在MolecularNeurodegeneration雜志發(fā)表了題為“MitochondrialCISD1/CisdaccumulationblocksmitophagyandgeneticorpharmacologicalinhibitionrescuesneurodegenerativephenotypesinPink1/parkinmodels”的研究論文，該研究發(fā)現(xiàn)Cisd的積累可殺傷神經(jīng)元，導(dǎo)致線粒體缺失及和p-Ub積累；衰老導(dǎo)致Cisd積累，抑制線粒體自噬及自噬流；下調(diào)（或小分子抑制）Cisd促進(jìn)線粒體自噬，緩解PD癥狀。重要發(fā)現(xiàn)011）果蠅中Cisd隨著年齡的增長(zhǎng)而積累，破壞線粒體，具有神經(jīng)毒性作者以park-/-和Pink1-/-果蠅（PD表型）為研究工具，發(fā)現(xiàn)衰老及PD中Cisd高表達(dá)；高表達(dá)Cisd的果蠅肌肉及神經(jīng)元中線粒體腫脹，且生存時(shí)間更短。02（2）CISD1——CISD神經(jīng)毒性功能亞型作者進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，在OA誘導(dǎo)的線粒體自噬細(xì)胞模型（RPE1cells，withendogenousParkin）中，與線粒體外膜蛋白TOM20類似，定位于線粒體的CISD1（而不是定位于ER的CISD2）在線粒體自噬過(guò)程中被迅速降解；同時(shí)，表達(dá)CISD1的果蠅神經(jīng)元中，線粒體受損。03（3）Cisd過(guò)表達(dá)抑制mitophagy。作者繼續(xù)在果蠅上探究了Cisd與mitophagy的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)Cisd過(guò)表達(dá)促進(jìn)了pUb的積累；IHC實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，pUb在果蠅飛行肌的受損線粒體中聚集；mito-QC（OMM-localisedtandemRFP-GFP，mitophagy報(bào)告）果蠅實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，Cisd過(guò)表達(dá)抑制mitophagy。04（4）Cisd過(guò)表達(dá)引起自噬體積累，抑制自噬。作者發(fā)現(xiàn)，Cisd過(guò)表達(dá)果蠅的飛行肌中，受損線粒體附近存在由p62及Atg8a(LC3)形成的大的聚集斑點(diǎn)；TEM實(shí)驗(yàn)確定了這些異常增大和空泡的線粒體周圍存在大量的自噬體；IHC實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，Cisd過(guò)表達(dá)果蠅腦組織中p62積累，出現(xiàn)了與自噬缺陷的（Atg5RNAi）果蠅相似的表型；WB及GFP-mCherry-Atg8a（果蠅）實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步確證了Cisd過(guò)表達(dá)可抑制自噬流；且上調(diào)p62或atg8a水平可拮抗CisdOE導(dǎo)致的果蠅PD樣表現(xiàn)。05（5）抑制Cisd促進(jìn)線粒體自噬接下來(lái)作者利用mito-QC果蠅反向驗(yàn)證了Cisd與mitophagy的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)抑制Cisd可促進(jìn)線粒體自噬的發(fā)生。06（6）Cisd基因敲低可改善Pink1/parkin突變體的表型作者繼續(xù)研究了Cisd干擾是否可以改善Pink1/parkin突變體果蠅的PD病理表型。結(jié)果表明，Cisd敲低可改善果蠅的PD癥狀，抑制飛行肌的線粒體損失，并延長(zhǎng)果蠅壽命。07（7）Cisd敲低可挽救Pink1和parkin突變體果蠅的線粒體自噬抑制作者進(jìn)一步在Pink1和parkin突變（結(jié)合mito-QC）的果蠅中發(fā)現(xiàn)，敲低Cisd可以不依賴于Pink1/parkin途徑的方式促進(jìn)線粒體自噬，并將pUb、p62和Atg8a的異常積累恢復(fù)到基礎(chǔ)水平，從而緩解PD癥狀。08（8）CISD抑制劑誘導(dǎo)線粒體自噬并緩解PD。作者利用Cisd小分子抑制劑下調(diào)Cisd水平，再次確證了抑制Cisd可回復(fù)線粒體自噬水平，抑制線粒體損失，進(jìn)而對(duì)抗PD。全文總結(jié)：本研究發(fā)現(xiàn)，Cisd在衰老及Pink1/parkin突變（PD模型）果蠅中積累，抑制線粒體自噬和自噬，導(dǎo)致線粒體缺陷；Cisd活性的遺傳或藥理學(xué)抑制可上調(diào)線粒體自噬，從而減輕與年齡相關(guān)的神經(jīng)退行性癥狀。本研究提示，抑制CISD可能是治療神經(jīng)退行性疾病的潛在方式，現(xiàn)存的FDA批準(zhǔn)的抑制CISD藥物（如治療糖尿病的吡格列酮）可能是治療PD的潛在藥物。2024年02月01日3354
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孫玉濤主任醫(yī)師 唐山市精神衛(wèi)生中心 精神科 具有DA阻斷作用的精神藥物是引起藥源性帕金森最常見(jiàn)的一類藥物。這種不良反應(yīng)一旦發(fā)生，對(duì)患者的生活造成的影響不亞于精神疾病本身，這也常稱為治療的代價(jià)。在藥物作用在需要的部位后幻覺(jué)及妄想癥狀減輕或消失，但這種作用是廣泛性的，藥物作用于整個(gè)腦組織中具有DA受體的神經(jīng)，特別是DA2受體，在正常情況下，DA2所表達(dá)的作用是控制身體的正常運(yùn)動(dòng)，它通過(guò)幾個(gè)連接最終在皮層引發(fā)正常的軀體運(yùn)動(dòng)，當(dāng)精神藥物阻斷了這種傳導(dǎo)，主要是在紋狀體的初始樹突的傳導(dǎo)時(shí)而引發(fā)多米諾效應(yīng)，最終出現(xiàn)皮層STOP的效應(yīng)，就是帕金森癥狀。幸運(yùn)的是這種癥狀在早期是可逆的，一旦發(fā)現(xiàn)及時(shí)處理可以逆轉(zhuǎn)，另外還有一種提示，用藥后越早出現(xiàn)帕金森癥狀，后期出現(xiàn)遲發(fā)運(yùn)動(dòng)障礙的風(fēng)險(xiǎn)越大，患者和家屬發(fā)現(xiàn)這種情況是越及時(shí)處理越有利。2023年12月26日
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耿鑫副主任醫(yī)師 昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 神經(jīng)外科 膜磷脂過(guò)氧化促進(jìn)了心理應(yīng)激誘導(dǎo)的帕金森病易感性中多巴胺能神經(jīng)元的丟失研究背景：帕金森?。≒D）是一種神經(jīng)退行性疾病，與中腦α-突觸核蛋白聚集和多巴胺能神經(jīng)元丟失有關(guān)。有證據(jù)表明，心理應(yīng)激通過(guò)增強(qiáng)糖皮質(zhì)激素相關(guān)的氧化損傷來(lái)促進(jìn)帕金森病的進(jìn)展，但其相關(guān)機(jī)制尚不清楚。對(duì)壓力的適應(yīng)是由下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸介導(dǎo)的，該軸釋放出糖皮質(zhì)類固醇。糖皮質(zhì)類固醇水平高于正常水平與氧化應(yīng)激和谷胱甘肽（GSH）的降低有關(guān)，這是導(dǎo)致神經(jīng)元破壞的兩個(gè)主要原因。越來(lái)越多的研究將糖皮質(zhì)激素與鐵死亡的信號(hào)通路聯(lián)系起來(lái)，鐵死亡是一種新的調(diào)節(jié)細(xì)胞死亡形式，由膜脂過(guò)氧化物，特別是氧化磷脂酰乙醇胺（oxPEs）觸發(fā)。在作者的最新研究中，鐵死亡已被證明有助于帕金森病中多巴胺能神經(jīng)元的丟失，鐵死亡的存在與應(yīng)激誘導(dǎo)PD的敏感性與多巴胺能神經(jīng)元中脂質(zhì)過(guò)氧化有關(guān)。研究結(jié)果：1.應(yīng)激誘導(dǎo)的磷脂過(guò)氧化增強(qiáng)了PD的易感性對(duì)9個(gè)月大的A53T小鼠在發(fā)病前每天進(jìn)行4小時(shí)的慢性約束應(yīng)激，WT和A53T小鼠的體重均有明顯的減輕，但與WT小鼠相比，A53T小鼠的運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)能力受損和步態(tài)紊亂的速度加快，且A53T小鼠應(yīng)激時(shí)在中腦表現(xiàn)出更高水平的α-觸核蛋白表達(dá)和高分子量。通過(guò)測(cè)量A53T小鼠中腦中脂質(zhì)過(guò)氧化終末產(chǎn)物醛4-羥基壬烯醛（4-HNE）和MDA的水平，這兩種水平在應(yīng)激后均升高。同時(shí)，GSH水平顯著下降。此外，使用LC-MS/MS的磷脂組學(xué)顯示，應(yīng)激A53T小鼠中腦存在廣泛的磷脂過(guò)氧化，鐵死亡記物磷脂酰乙醇胺過(guò)氧化物（ox-PEs）最為突出。除此之外，應(yīng)激還改變了參與鐵死亡途徑的蛋白質(zhì)和基因。綜上所述，這些結(jié)果表明，應(yīng)激可能通過(guò)磷脂過(guò)氧化來(lái)增加PD的敏感性。Fig.1?StressacceleratesparkinsonismandphospholipidperoxidationinA53Tmice.2.應(yīng)激誘導(dǎo)的皮質(zhì)酮升高有助于磷脂過(guò)氧化和PD易感性激素組學(xué)分析結(jié)果顯示，皮質(zhì)酮是應(yīng)激小鼠中最明顯的激素改變。在A53T小鼠中，CORT加重了體重減輕、行為障礙、多巴胺能神經(jīng)元喪失、突觸末端紋狀體中的DA水平降低以及高分子核素的積累，與應(yīng)激引起的現(xiàn)象類似。CORT處理顯著增加了A53T小鼠的4-HNE和MDA，而GSH顯著降低。對(duì)CORT處理的A53T小鼠進(jìn)行的LC-MS/MS分析顯示，中腦中包括氧化磷脂在內(nèi)的氧化磷脂增加，這與應(yīng)激的影響相一致。此外，CORT治療改變了參與鐵死亡相關(guān)通路的蛋白和基因。作者的研究表明，過(guò)表達(dá)A53T的PC12細(xì)胞更容易受到鐵死亡誘導(dǎo)劑RSL3的影響。此外，皮質(zhì)酮治療導(dǎo)致α-突觸核素的高分子量種類增加，以及與鐵死亡相關(guān)的基因和蛋白表達(dá)的改變。這些結(jié)果表明，皮質(zhì)酮可能在促進(jìn)應(yīng)激過(guò)程中的磷脂過(guò)氧化過(guò)程中起重要作用，進(jìn)而促進(jìn)帕金森病的易感性。Fig.2?CORTmediatesstress-inducedPDsusceptibilityinA53Tmice.3.CORT誘導(dǎo)的磷脂過(guò)氧化是由ALOX15與PEBP1結(jié)合介導(dǎo)的PE結(jié)合蛋白1（PEBP1）通常與Raf-1激酶結(jié)合，抑制Raf-1激活的MEK/ERK通路，而PKC磷酸化會(huì)導(dǎo)致PEBP1從Raf-1分離并激活下游蛋白。一個(gè)有趣的觀察結(jié)果是，A53T小鼠表現(xiàn)出ALOX15表達(dá)的顯著上調(diào)與應(yīng)激無(wú)關(guān)。在應(yīng)激的WT和A53T小鼠中觀察到PEBR1磷酸化顯著增加，表明PEBP1可能與Raf-1解離。此外，作者發(fā)現(xiàn)CORT顯著顯著增強(qiáng)了REBP1和ALOX15之間的相互作用，而Raf-1/PEBP1復(fù)合物以相應(yīng)的方式消失。此外，與PC12X細(xì)胞中的CORT類似，應(yīng)激誘導(dǎo)小鼠中腦中PEBR1和Raf-1解離，促進(jìn)更多ALOX5/PEBR1復(fù)合物的形成。CORT劑量依賴性地增加PEBR1和ERK磷酸化，這種現(xiàn)象很容易被PKC抑制劑星星孢菌素（STS）逆轉(zhuǎn)，此外STS阻止了CORT誘導(dǎo)的過(guò)表達(dá)A53T的PC12細(xì)胞中的脂質(zhì)過(guò)氧化?？傊?，這些發(fā)現(xiàn)表明A53T誘導(dǎo)的ALOX15上調(diào)和CORT誘導(dǎo)的PEBP1解離可能是隨后脂質(zhì)過(guò)氧化的原因。Fig.3?CORTfacilitatestheinteractionofPEBP1andALOX15whichincreasesphospholipidperoxidation.4.ALOX15對(duì)應(yīng)激誘導(dǎo)的PD易感性至關(guān)重要由于鐵死亡抑制劑Fer-1能通過(guò)捕獲自由基和干擾ALOX15/PEBP1的形成來(lái)抑制磷脂過(guò)氧化，且作者對(duì)運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)和分子生物學(xué)的分析發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)er-1逆轉(zhuǎn)了A53T小鼠中應(yīng)激誘導(dǎo)的PD易感性。Fer-1減弱了應(yīng)激誘導(dǎo)的脂質(zhì)過(guò)氧化和鐵死亡信號(hào)通路的激活，表明多巴胺能神經(jīng)元的鐵死亡可能在增強(qiáng)PD易感性中起關(guān)鍵作用。對(duì)A53T小鼠的中腦組織進(jìn)行免疫沉淀實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)Fer-1治療降低了應(yīng)激誘導(dǎo)的ALOX15/PEBP1復(fù)合物的水平，表明ALOX15/PEBP1復(fù)合物可能是應(yīng)激誘導(dǎo)的PD易感性的原因。用ALOX15敲除（KO）小鼠，通過(guò)立體定向注射技術(shù)進(jìn)行AAV介導(dǎo)的A53T過(guò)表達(dá)，發(fā)現(xiàn)ALOX15的缺失顯著減弱了與A53T和應(yīng)激相關(guān)的PD患者的運(yùn)動(dòng)和協(xié)調(diào)功能。與野生型小鼠相比，Alox15KO小鼠對(duì)多巴胺能神經(jīng)元的損傷明顯減少，在過(guò)表達(dá)A53T和應(yīng)激時(shí)，中腦的脂質(zhì)過(guò)氧化水平也較低。因此，這些數(shù)據(jù)支持了ALOX15/PEBP1在PD小鼠模型的應(yīng)激增強(qiáng)易感性中起關(guān)鍵作用的結(jié)論。Fig.4?ALOX15isrequiredforparkinsonismandlipidperoxidationinducedbystress.5.益母草堿是一種從中藥中草藥中提取的活性生物堿，通過(guò)與ALOX15直接相互作用來(lái)減輕脂質(zhì)過(guò)氧化為了發(fā)現(xiàn)潛在的化合物，作者將TG的主要成分與ALOX15對(duì)接，在研究的17種化合物中，Arg166、Glu169、Lys172和Phe167通過(guò)形成氫鍵，與ALOX15相互作用的潛力最大，它們位于與PEBP1結(jié)合的位置附近。通過(guò)MST檢測(cè)和細(xì)胞熱位移檢測(cè)（CETSA），表明益母草堿直接結(jié)合ALOX15，而不是PEBP1。有趣的是，益母草堿并沒(méi)有抑制ALOX15的酶活性，而是顯著破壞了ALOX15/PEBP1的相互作用。益母草堿劑量依賴性地挽救了RSL3或魚藤酮誘導(dǎo)的鐵死亡和脂質(zhì)過(guò)氧化，即使ALOX15過(guò)表達(dá)。由于皮質(zhì)激素誘導(dǎo)脂質(zhì)過(guò)氧化產(chǎn)物4-HNE和MDA的增加，TFRC和Ptgs2的激活以及TH的降低，但益母草堿顯著逆轉(zhuǎn)了這些變化，這表明益母草堿對(duì)應(yīng)激誘導(dǎo)的神經(jīng)元過(guò)氧化損傷有保護(hù)作用。由于益母草堿的保護(hù)作用獨(dú)立于GPX4，自由基清除劑的ROS明顯低于Trolox或catechin，提示益母草堿可能通過(guò)阻止ALOX15氧化膜脂和誘導(dǎo)脂質(zhì)過(guò)氧化而發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。Fig.5?LeonurinesuppressesthebindingofALOX15toPEBP1whichinhibitsferroptosis.6.益母草堿可緩解應(yīng)激小鼠對(duì)帕金森病的易感性采用PD小鼠MPTP模型，以雷沙吉林為陽(yáng)性對(duì)照，按照推薦劑量進(jìn)行益母草堿治療，小鼠的體重?zé)o明顯變化，根據(jù)極點(diǎn)試驗(yàn)、旋轉(zhuǎn)試驗(yàn)和步態(tài)分析的結(jié)果，兩種劑量均顯著保護(hù)小鼠免受MPTP誘導(dǎo)的帕金森病，且高劑量的益母草堿更能有效地逆轉(zhuǎn)MPTpin誘導(dǎo)的多巴胺能神經(jīng)元的丟失。隨后，作者使用了更高劑量益母草堿的pd易感小鼠模型，將攜帶A53T的AAV雙側(cè)注射到黑質(zhì)中，然后進(jìn)行應(yīng)激，行為分析顯示，與未經(jīng)治療的pd易感小鼠相比，益母草堿顯著改善了運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)能力。除此之外，益母草堿對(duì)多巴胺能神經(jīng)元丟失和與PD相關(guān)的脂質(zhì)過(guò)氧化表現(xiàn)出顯著的保護(hù)作用。此外，益母草堿顯著降低了ALOX15和PEBP1的結(jié)合，而傾向于增加PEBP1與Raf-1的結(jié)合，LC-MS/MS對(duì)氧化磷脂的分析表明，益母草堿顯著降低了A53T和脅迫引起的膜脂過(guò)氧化物的積累。此外，益母草堿處理降低了TFRC和Ptgs2的水平，但不影響GPX4的表達(dá)綜上所述，作者的研究結(jié)果表明，益母草堿可能通過(guò)抑制脂質(zhì)過(guò)氧化來(lái)降低小鼠對(duì)PD的易感性。Fig.6?Leonurineattenuatesstress-inducedparkinsonismbyinhibitingferroptoticneuronaldeath.文章小結(jié)：本研究表明，通過(guò)磷脂組學(xué)測(cè)定，質(zhì)膜磷脂過(guò)氧化物觸發(fā)了多巴胺能神經(jīng)元的鐵死亡，進(jìn)而導(dǎo)致過(guò)表達(dá)人α-突觸核蛋白突變小鼠的運(yùn)動(dòng)障礙加重。利用激素組學(xué)，作者發(fā)現(xiàn)應(yīng)激刺激了皮質(zhì)類固醇的釋放，并促進(jìn)了15-脂氧合酶-1（ALOX15）介導(dǎo)的磷脂過(guò)氧化，ALOX15通過(guò)α-sy核蛋白過(guò)表達(dá)而上調(diào)。此外，作者還證實(shí)了糖皮質(zhì)激素激活PKC通路并誘導(dǎo)磷脂酰乙醇胺結(jié)合的機(jī)制蛋白-1（PEBP1）與ALOX15形成復(fù)合物，從而促進(jìn)ALOX15定位在質(zhì)膜磷脂上。此外，作者篩選出從草藥中分離的天然產(chǎn)物益母草堿，具有抑制ALOX15/PEBP1相互作用從而降低膜磷脂過(guò)氧化的活性。綜上所述，作者的研究結(jié)果表明，應(yīng)激通過(guò)驅(qū)動(dòng)多巴胺能神經(jīng)元的膜脂質(zhì)過(guò)氧化來(lái)增加PD的易感性，并提示ALOX15/PEBP1復(fù)合物是一個(gè)潛在的干預(yù)靶點(diǎn)。2023年12月12日4703
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耿鑫副主任醫(yī)師 昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 神經(jīng)外科 這10類藥物會(huì)引起帕金森病，謹(jǐn)慎使用！據(jù)統(tǒng)計(jì)，藥物性帕金森綜合征占整個(gè)帕金森綜合征的13%，僅次于帕金森?。?9%）及血管性帕金森綜合征（17%），因此臨床醫(yī)生和藥師應(yīng)高度關(guān)注藥源性帕金森綜合征。案例回顧：患者，男，46歲，因頭暈規(guī)律口服氟桂利嗪片，二個(gè)月后突然出現(xiàn)煩躁不安，行動(dòng)緩慢，肢體不自主抖動(dòng)，表情減少等帕金森病樣癥狀。查腦電圖、顱腦磁共振均未見(jiàn)明顯異常，考慮與氟桂利嗪有關(guān)。停用氟桂利嗪，并給予利尿等促進(jìn)藥物排泄治療，患者癥狀逐漸減輕，1月后恢復(fù)正常。溫馨提示：氟桂利嗪被廣泛用于偏頭痛的預(yù)防性治療和前庭功能紊亂引起的眩暈的對(duì)癥治療。如在治療2個(gè)月后未見(jiàn)明顯改善，可停止用藥。當(dāng)用于偏頭痛的預(yù)防性治療時(shí)，即使預(yù)防性維持治療的療效顯著，且耐受性良好，在治療6個(gè)月后也應(yīng)停藥觀察。警惕曲美他嗪相關(guān)的帕金森綜合征：曲美他嗪是一種優(yōu)化心肌能量代謝藥物。2014年國(guó)家藥品監(jiān)督管理局修訂鹽酸曲美他嗪片及膠囊說(shuō)明書，并明確指出：曲美他嗪可引起或加重帕金森癥狀，禁用于帕金森病、帕金森綜合征、震顫、不寧腿綜合征以及其他相關(guān)的運(yùn)動(dòng)障礙者。當(dāng)發(fā)生運(yùn)動(dòng)障礙時(shí)，如帕金森癥狀、不寧腿綜合征、震顫、步態(tài)不穩(wěn)，應(yīng)徹底停用曲美他嗪。溫馨提示：曲美他嗪導(dǎo)致帕金森綜合征的原因目前還不完全清楚，可能與其哌嗪核心結(jié)構(gòu)有阻斷多巴胺受體的作用有關(guān)。與氟桂利嗪相比，桂利嗪親脂性低（不含氟），且半衰期較短，帕金森綜合征發(fā)生率較低。藥源性帕金森綜合征的鑒別和治療：藥源性帕金森綜合征（DIP）與原發(fā)性帕金森?。≒D）共同特征是乙酰膽堿系統(tǒng)功能相對(duì)亢進(jìn)，但發(fā)生機(jī)制不同，藥源性帕金森綜合征的鑒別：藥源性帕金森綜合征的治療：藥源性帕金森綜合征對(duì)左旋多巴不敏感，盡量避免選用左旋多巴，推薦選用抗膽堿藥（苯海索）和多巴胺受體激動(dòng)劑（普拉克索）?？梢鹚幵葱耘两鹕C合征的藥物：多種藥物能致藥物性帕金森綜合征。根據(jù)導(dǎo)致帕金森綜合征的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)，將引起帕金森綜合征的藥物分為3類。1.抗精神病藥典型抗精神病藥（氯丙嗪，奮乃靜等）：屬于非選擇性多巴胺D2受體阻滯劑，阻斷中腦-邊緣系統(tǒng)的D2受體可發(fā)揮抗精神病作用，阻斷紋狀體D2受體引起帕金森綜合征。非典型典型抗精神病藥（奧氮平，利培酮，齊拉西酮等）：屬于選擇性多巴胺D2受體阻滯劑，與紋狀體D2受體親和力較弱，藥源性帕金森綜合征發(fā)生率比典型抗精神病藥低。非典型抗精神病藥（氯氮平）：屬于5-羥色胺（5-HT2）受體和多巴胺D1受體阻滯劑，對(duì)多巴胺D2受體的阻滯作用較弱，此外還有抗膽堿作用，極少見(jiàn)錐體外系反應(yīng)。特別提醒：高劑量非典型抗精神病藥物也會(huì)產(chǎn)生較高風(fēng)險(xiǎn)！2.偏頭痛預(yù)防藥選擇性鈣通道阻滯劑（氟桂利嗪、桂利嗪）：可通過(guò)降低由鈣調(diào)蛋白調(diào)控的多巴胺β-羥化酶活性降低多巴胺的生成，以及阻斷紋狀體多巴胺D2受體引起帕金森綜合征。3.止吐藥胃腸促動(dòng)力藥（甲氧氯普胺）：脂溶性較強(qiáng)，可阻斷中樞催吐化學(xué)感受區(qū)多巴胺D2受體發(fā)揮鎮(zhèn)吐作用，也可阻滯紋狀體多巴胺D2受體引起帕金森綜合征。胃腸促動(dòng)力藥（多潘立酮、西沙比利，伊托必利）：脂溶性低，可通過(guò)胃腸道多巴胺D2受體發(fā)揮促胃腸動(dòng)力作用，極少引起帕金森綜合征。特別提醒：甲氧氯普胺連續(xù)用藥不要超過(guò)14天，2歲以下兒童禁用！4.降壓藥去甲腎上腺素能射精末梢阻滯藥（利血平）：通過(guò)耗竭神經(jīng)末梢的兒茶酚胺（腎上腺素、去甲腎上腺素、多巴胺）、5-羥色胺的貯存，發(fā)揮降壓作用，但同時(shí)可引起抑郁癥和帕金森綜合征。中樞降壓藥（甲基多巴）：甲基多巴做為芳香氨酸脫羧酶抑制劑降低多巴胺的生成，甲基多巴的代謝產(chǎn)物作為假性遞質(zhì)占領(lǐng)多巴胺受體，可引起帕金森綜合征。5.抗躁狂藥情緒穩(wěn)定劑（碳酸鋰）：可抑制神經(jīng)末梢Ca2＋依賴性的去甲腎上腺素和多巴胺釋放，發(fā)揮抗躁狂作用，罕見(jiàn)引起帕金森綜合征。6.抗癲癇藥抗癲癇藥（丙戊酸鈉，苯妥英鈉，左乙拉西坦）：引起帕金森綜合征的機(jī)制不明，可能與增強(qiáng)腦內(nèi)抑制性遞質(zhì)γ-氨基丁酸（GABA）的功能有關(guān)。7.抗心絞痛藥非二氫吡啶類鈣通道阻滯劑（維拉帕米，地爾硫卓）：均有引起帕金森綜合征的報(bào)道，多見(jiàn)于維拉帕米，少見(jiàn)于地爾硫卓，發(fā)生機(jī)制不明。8.抗心律失常藥延長(zhǎng)動(dòng)作電位時(shí)程藥（胺碘酮）：有一定的神經(jīng)毒性，可引起震顫、共濟(jì)失調(diào)、周圍神經(jīng)病變和認(rèn)知障礙。需要注意的是，胺碘酮含有豐富的碘，可抑制T4向T3轉(zhuǎn)化，可引起甲亢或甲減。9.抗抑郁藥三環(huán)類抗抑郁藥（阿米替林）、選擇性5-羥色胺再攝取抑制藥（氟西汀、舍曲林）：也有引起帕金森綜合征的報(bào)道。當(dāng)在服用抗抑郁藥物的患者出現(xiàn)帕金森綜合征時(shí)，首先要考慮是否為藥物所引起。10.抗真菌藥兩性霉素B：可引起致死性白質(zhì)腦病，在病程發(fā)展中或較輕病例中有的可以出現(xiàn)肌強(qiáng)直、運(yùn)動(dòng)不能、運(yùn)動(dòng)徐緩、面具臉、靜止性震顫樣帕金森綜合征。溫馨提示：90%的藥源性帕金森綜合征患者在停藥后癥狀科逐漸消失，但有10%的患者停藥后癥狀持續(xù)，甚至進(jìn)行性加重。做到早發(fā)現(xiàn)，早診斷，對(duì)避免患者進(jìn)展為不可逆的帕金森綜合征甚為重要。2023年11月22日3332
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