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耿鑫副主任醫(yī)師 昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 神經(jīng)外科 α-突觸核蛋白及其顯像技術(shù)的應(yīng)用：探索致病蛋白清除的未來(lái)突觸核蛋白病包括帕金森病(Parkinson’sdisease,PD)、多系統(tǒng)萎縮(multiplesystematrophy,MSA)和路易體癡呆(dementiawithLewybodies,DLB)等，這些疾病的共同特征是腦內(nèi)存在α-突觸核蛋白的異常積聚。圖1：MSA患者腦組織α-syn纖維冷凍電鏡結(jié)構(gòu)MSA患者腦組織提取來(lái)源α-syn纖維有上圖所示的兩種構(gòu)象：typeI和typeII。正是由于α-syn的錯(cuò)誤折疊和異常沉積，使得MSA患者患者病情進(jìn)展迅速。圖片來(lái)（自DOI:10.1016/j.arr.2024.102319）PD是最常見(jiàn)的突觸核蛋白病，以運(yùn)動(dòng)遲緩、震顫和僵硬為主要癥狀，此外還有一系列非運(yùn)動(dòng)癥狀，如快速眼動(dòng)睡眠期行為障礙(rapideyemovementsleepbehaviordisorder，RBD)、便秘、抑郁、焦慮、嗅覺(jué)減退、認(rèn)知障礙等。DLB表現(xiàn)為波動(dòng)性認(rèn)知障礙、帕金森綜合征和以視幻覺(jué)為突出表現(xiàn)的精神癥狀。帕金森病癡呆(Parkinson’sdiseasedementia，PDD)多見(jiàn)于PD的晚期，與DLB的區(qū)別依賴(lài)于臨床運(yùn)動(dòng)癥狀出現(xiàn)的時(shí)間。MSA是一種罕見(jiàn)但進(jìn)展迅速的神經(jīng)退行性疾病，其特征是α-突觸核蛋白包涵體在少突膠質(zhì)細(xì)胞中病理積累并伴有神經(jīng)元細(xì)胞損失，MSA的帕金森亞型(MSA-P型)在早期可能會(huì)被誤認(rèn)為PD。很遺憾，目前尚無(wú)有效減緩或阻止疾病進(jìn)展的治療方法，但相關(guān)的致病蛋白清除藥物正在研發(fā)中，我們希望未來(lái)能夠在疾病早期使用這些藥物，以維持神經(jīng)元的功能和存活。因此，早期準(zhǔn)確診斷疾病顯得尤為重要。在此，我們將與各位一起探討α-突觸核蛋白的作用、相關(guān)顯像技術(shù)的應(yīng)用，以及未來(lái)在清除致病蛋白方面的展望，幫助患者和家屬更好地理解這種復(fù)雜的疾病發(fā)病機(jī)制和新的臨床治療思路。一、什么是α-突觸核蛋白？正常生理狀態(tài)下，α-突觸核蛋白是一種14?kDa多肽，主要在神經(jīng)細(xì)胞的突觸末端存在，參與神經(jīng)信號(hào)的傳遞和多巴胺的釋放。然而，當(dāng)α-突觸核蛋白在腦中異常折疊并過(guò)度積累時(shí)，它會(huì)形成路易體，這些都是α-突觸核蛋白病的標(biāo)志。異常的α-突觸核蛋白會(huì)對(duì)多巴胺能神經(jīng)元造成損傷，進(jìn)而影響細(xì)胞功能，促進(jìn)神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生。這些病理狀態(tài)的α-突觸核蛋白甚至可以通過(guò)腸神經(jīng)系統(tǒng)和外周器官擴(kuò)散到黑質(zhì)，從而引發(fā)帕金森病。圖2：α-突觸核蛋白在病理生理中的作用及與PD的關(guān)系圖片來(lái)自（DOI:10.1016/j.arr.2024.102319）二、顯像技術(shù)在α-突觸核蛋白研究中的應(yīng)用近年來(lái)，研究人員在開(kāi)發(fā)α-突觸核蛋白放射性示蹤劑方面取得了進(jìn)展，這有助于醫(yī)生直接觀察患者腦內(nèi)這種蛋白質(zhì)的積累，從而實(shí)現(xiàn)早期診斷。以下是幾種國(guó)際上新研發(fā)的已經(jīng)開(kāi)始在患者中實(shí)踐和應(yīng)用的示蹤劑：1.?[18F]-C05-05這種示蹤劑在PD和DLB患者的PET掃描中可以增強(qiáng)信號(hào)，首次證明了這些疾病中α-突觸核蛋白病理的可視化。?圖3：[18]F-C05-05實(shí)現(xiàn)了α-突觸核蛋白的可視化注射后100-120min，以深部白質(zhì)為參照區(qū)(SUVRdwm)在中腦水平軸位的SUVRs代表性參數(shù)圖像。（圖片來(lái)自DOI:10.1016/j.neuron.2024.05.006）2.?[18F]ACI-12589這種示蹤劑在MSA患者的小腦白質(zhì)和小腦中腳中顯示出明顯的結(jié)合，這些區(qū)域受α-突觸核蛋白病理影響很大，而在PD中的結(jié)合則有限。圖4：[18F]ACI-12589可顯示MSA患者的α-突觸核蛋白在HC、DLB、MSA-C和PD患者小腦中部腳水平的橫斷面圖像。（圖片來(lái)自DOI:10.1038/s41467-023-42305-3）綜上，國(guó)際上研發(fā)的這兩種α-突觸核蛋白示蹤劑取得了令人振奮的進(jìn)展，但它們各自仍有一些不足和局限性。未來(lái)，我們期望能出現(xiàn)更具鑒別力和更佳顯影效果的新型示蹤劑，這將有助于在臨床上更早地發(fā)現(xiàn)疾病，并監(jiān)測(cè)新型靶向療法的效果。三、清除致病蛋白的未來(lái)展望隨著對(duì)α-突觸核蛋白的研究深入，科學(xué)家們正探索有效清除這種致病蛋白的方法，以減緩或逆轉(zhuǎn)帕金森病的進(jìn)程。以下是一些前沿的治療方向和展望：1.免疫治療干預(yù)：由于聚集的α-突觸核蛋白具有毒性并與PD病理有關(guān)，它可能成為免疫治療的靶點(diǎn)。通過(guò)免疫療法減少α-突觸核蛋白的聚集，抑制其擴(kuò)散，或促進(jìn)其清除，有望成為治療帕金森病的一種新方法。2.針對(duì)SNCA基因的治療干預(yù)：SNCA基因編碼α-突觸核蛋白，通過(guò)基因沉默機(jī)制減少這種蛋白質(zhì)的產(chǎn)生和積聚，可能是一種有效的治療選擇。雖然這項(xiàng)技術(shù)仍在實(shí)驗(yàn)階段，但未來(lái)具有很大的潛力。3.針對(duì)減少α-突觸核蛋白聚集體的干預(yù)措施：抑制α-突觸核蛋白聚集是治療α-突觸核蛋白誘發(fā)的突觸核蛋白病的一個(gè)有吸引力的靶點(diǎn)，一些新型小分子藥物正在研發(fā)中，它們可以與α-突觸核蛋白結(jié)合，防止其聚集或促進(jìn)其清除。這些藥物有望在臨床試驗(yàn)中顯示出良好的療效。結(jié)語(yǔ)對(duì)α-突觸核蛋白的研究極大地豐富了我們對(duì)帕金森病機(jī)制的理解。隨著顯像技術(shù)的進(jìn)步，我們現(xiàn)在能夠更早、更準(zhǔn)確地診斷這一疾病。未來(lái)，隨著科技的不斷發(fā)展，我們有望找到更有效的方法來(lái)清除這些致病蛋白，從而改善患者的生活質(zhì)量。希望本文能幫助患者和家屬更好地了解α-突觸核蛋白病的最新研究進(jìn)展，并為未來(lái)的治療帶來(lái)更多希望。2024年09月26日
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耿鑫副主任醫(yī)師 昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 神經(jīng)外科 發(fā)表期刊NatureCommunications發(fā)表時(shí)間2024.01.10通訊作者JoelBlanchard?|?NashFamilyDepartmentofNeuroscienceatMountSinai研究背景帕金森?。≒arkinson'sdisease，PD）是繼阿爾茨海默病之后，第二常見(jiàn)的神經(jīng)退行性疾病。PD主要的病理表現(xiàn)是中腦黑質(zhì)區(qū)域（substantianigra，SN）的多巴胺能神經(jīng)元（dopaminergicneurons，DNs）退變死亡，導(dǎo)致腦運(yùn)動(dòng)控制中樞“紋狀體”（striatum）的多巴胺含量減少，并由此引發(fā)紋狀體運(yùn)動(dòng)調(diào)控功能障礙。除此之外，PD病人腦中會(huì)出現(xiàn)α-突觸核蛋白（α-syn）的異常累積，最終影響神經(jīng)系統(tǒng)的蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)和功能。PARK7基因編碼的蛋白質(zhì)DJ1功能缺失（Lossoffunction,LOF）突變與早發(fā)性帕金森病的發(fā)病存在因果關(guān)系，但是DJ1的功能降低是如何導(dǎo)致帕金森病的發(fā)病機(jī)制還不清楚。在動(dòng)物模型中，研究人員發(fā)現(xiàn)DJ1在氧化應(yīng)激時(shí)可作為保護(hù)性蛋白發(fā)揮作用。此外，最近又發(fā)現(xiàn)了DJ1具有乙二醛酶和降糖酶的活性。來(lái)自美國(guó)紐約西奈山阿爾茨海默病研究中心的研究人員通過(guò)構(gòu)建DJ1突變的中腦類(lèi)器官（humanmidbrainorganoids，hMIDOs）模擬早期帕金森病，發(fā)現(xiàn)DJ1功能缺失導(dǎo)致的糖化應(yīng)激是早期帕金森病進(jìn)展的核心機(jī)制，這一過(guò)程通過(guò)星形膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的溶酶體水解功能失調(diào)，最終導(dǎo)致α-syn寡聚體和磷酸化形式的積累。///01DJ1KO的人中腦器官組織具有與帕金森病相關(guān)的α-syn表型，并累積蛋白糖化損傷首先，研究人員通過(guò)CRISPR介導(dǎo)的基因組編輯獲得DJ1基因敲除的中腦類(lèi)器官，hMIDOs成功表達(dá)了中腦標(biāo)記物FOXA2、?LMX1A和成熟中腦標(biāo)記物NURR1，并生成了TH+神經(jīng)元。同時(shí)在第200天時(shí)，DJ1KO?的hMIDOs出現(xiàn)磷酸化α-syn的聚集。溶酶體通路對(duì)多種形式的自噬至關(guān)重要，而且溶酶體可處理α-syn單體和聚集體。為了研究DJ1KO?的hMIDOs中α-syn聚集是否由于自噬改變所導(dǎo)致，研究人員用巴佛洛霉素A1（BAF）處理第100?天的hMIDOs，發(fā)現(xiàn)處理后LC3II?水平和自噬底物P62積累并沒(méi)有顯著改變。此外，成熟形式的溶酶體酶GBA在第200天的?hMIDOs會(huì)消耗殆盡。這些結(jié)果表明，在DJ1KO的?hMIDOs中，自噬系統(tǒng)有效清除較高的聚集體生成，最終導(dǎo)致了低聚α-syn的積累。圖1.DJ1KOhMIDOsα-syn積累和自噬表型有研究認(rèn)為，高級(jí)糖化終產(chǎn)物（AGEs）的積累可導(dǎo)致神經(jīng)退行性變。在帕金森病患者中，AGEs及其相應(yīng)的RAGE受體在鼻竇和皮質(zhì)中累積，這可能是由于DJ1功能障礙所致。在該研究的中腦類(lèi)器官模型中，同樣出現(xiàn)MGH（一種高級(jí)糖基化修飾）和RAGE水平的升高。應(yīng)用Amino抑制劑使MGH水平降低后，磷酸化α-syn的表達(dá)也相應(yīng)降低，表明中腦AGE積累和α-突觸核蛋白聚集可能與溶酶體功能障礙有關(guān)。圖2.DJ1KOhMIDOs累積蛋白糖化損傷///02星形膠質(zhì)細(xì)胞DJ1功能缺失導(dǎo)致非細(xì)胞自主性神經(jīng)元毒性，具有促炎表型并積累聚集蛋白星形膠質(zhì)細(xì)胞是大腦中主要的糖酵解細(xì)胞類(lèi)型，與神經(jīng)元和其他腦細(xì)胞類(lèi)型相比，星形膠質(zhì)細(xì)胞受到糖化損傷的風(fēng)險(xiǎn)更高。因此，研究人員深入探究了中腦類(lèi)器官中星形膠質(zhì)細(xì)胞的功能。研究人員從成熟的中腦器官組織（100天以上）中分離星形膠質(zhì)細(xì)胞，并將其培養(yǎng)在二維培養(yǎng)液中，之后在第25天的hMIDO中播種成熟的突變組或?qū)φ战M星形膠質(zhì)細(xì)胞進(jìn)行共培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)DJ1功能缺失的星形膠質(zhì)細(xì)胞會(huì)導(dǎo)致TH+神經(jīng)元減少。此外，星形膠質(zhì)細(xì)胞與中腦神經(jīng)元共培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)，DJ1功能缺失的星形膠質(zhì)細(xì)胞蛋白水解清除能力受損，GFAP水平顯著升高。上述結(jié)果提示星形膠質(zhì)細(xì)胞中DJ1具有顯著的神經(jīng)保護(hù)作用，而與PD相關(guān)的DJ1功能缺失變異通過(guò)星形膠質(zhì)細(xì)胞導(dǎo)致神經(jīng)退行性變。此外，DJ1功能缺失的星形膠質(zhì)細(xì)胞出現(xiàn)肥大炎癥表型，并伴有蛋白質(zhì)聚集體的積累。圖3.星形膠質(zhì)細(xì)胞DJ1LOF導(dǎo)致非細(xì)胞自主性神經(jīng)元毒性圖4.DJ1LOF星形膠質(zhì)細(xì)胞導(dǎo)致蛋白質(zhì)聚集體積累///03DJ1功能缺失會(huì)損害溶酶體，導(dǎo)致α-syn在星形膠質(zhì)細(xì)胞中積聚在神經(jīng)退行性疾病的早期階段，聚集蛋白的降解即自噬通量會(huì)升高。因此，研究人員試圖確定在DJ1功能缺失的星形膠質(zhì)細(xì)胞中觀察到蛋白質(zhì)聚集體積累是何種原因所致。通過(guò)評(píng)價(jià)自噬通量指標(biāo)、溶酶體核周定位、蛋白質(zhì)水解等，研究人員發(fā)現(xiàn)AGE損傷至少是DJ1功能缺失的星形膠質(zhì)細(xì)胞溶酶體蛋白水解減少的部分原因，DJ1KO損害了溶酶體對(duì)突觸核蛋白單體的清除，導(dǎo)致神經(jīng)元死亡。圖5.DJ1LOF導(dǎo)致星形膠質(zhì)細(xì)胞溶酶體功能受損結(jié)果討論根據(jù)對(duì)早發(fā)型帕金森病DJ1模型的研究發(fā)現(xiàn)，糖化產(chǎn)物的積累會(huì)加重蛋白質(zhì)降解和修復(fù)系統(tǒng)的負(fù)擔(dān)，從而導(dǎo)致蛋白穩(wěn)態(tài)失效。其中，星形膠質(zhì)細(xì)胞功能障礙、糖化和廣泛的蛋白質(zhì)聚集是家族性DJ1帕金森病的病理表型，這為開(kāi)發(fā)更有效的治療方法指明了方向。本推文旨在總結(jié)學(xué)習(xí)，分享交流，如有錯(cuò)誤與不到之處，歡迎聯(lián)系我們批評(píng)指正。2024年08月18日
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耿鑫副主任醫(yī)師 昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 神經(jīng)外科 帕金森病（PD）是第二大神經(jīng)退行性疾病，除了經(jīng)典的四大主征（運(yùn)動(dòng)遲緩、靜止性震顫、肌強(qiáng)直和姿勢(shì)平衡障礙），還有許多非運(yùn)動(dòng)癥狀：如認(rèn)知障礙、嗅覺(jué)減退、便秘等。01帕金森病統(tǒng)一評(píng)分量表1．量表介紹帕金森病統(tǒng)一評(píng)分量表（UPDRS）共六個(gè)分量表：第一分量表——用于判斷PD患者的精神活動(dòng)、行為和情感障礙程度；第二分量表——用于判斷PD患者的日常生活能力；第三分量表——用于判斷PD患者的運(yùn)動(dòng)功能；第四分量表——用于判斷PD患者治療1周內(nèi)出現(xiàn)的治療并發(fā)癥；第五分量表——用于判斷PD患者病程中疾病發(fā)展程度；第六分量表——用于判斷PD患者在活動(dòng)功能最佳狀態(tài)（“開(kāi)”期）和在活動(dòng)功能最差狀態(tài)（“關(guān)”期）程度上的差別。通過(guò)這些量表的評(píng)判，仔細(xì)分析后可對(duì)PD患者的運(yùn)動(dòng)、日常生活能力、病程發(fā)展程度、治療后的狀態(tài)、治療的不良反應(yīng)和并發(fā)癥等方面作出一個(gè)十分客觀的評(píng)判。2.量表內(nèi)容3.量表解釋表格中（1~17項(xiàng)）每一項(xiàng)目的計(jì)分值用0、1、2、3、4五個(gè)等級(jí)。分值越高，PD患者的癥狀越重。（18～31項(xiàng)）每一項(xiàng)目的計(jì)分值用0、0.5、1.0、1.5、2.0、2.5、3.0、3.5、4.0。5個(gè)等級(jí)的4個(gè)等級(jí)中有0.5的高低之差。檢查PD患者運(yùn)動(dòng)體征得分越高，病情越嚴(yán)重。2024年08月06日2444
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耿鑫副主任醫(yī)師 昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 神經(jīng)外科 ????經(jīng)顱超聲探查中腦黑質(zhì)結(jié)構(gòu)技術(shù)操作簡(jiǎn)便、可重復(fù)、耗時(shí)短、無(wú)創(chuàng)、無(wú)輻射、經(jīng)濟(jì)實(shí)用、患者易耐受。基于經(jīng)顱超聲探查黑質(zhì)在帕金森病診斷的創(chuàng)新應(yīng)用，其被納入最新的中國(guó)帕金森病診斷標(biāo)準(zhǔn)。?檢查方法：1.患者平臥位（如不易移動(dòng)上檢查床，亦可坐位檢查），頭分別轉(zhuǎn)向兩側(cè)。2.探頭可選擇相控陣探頭，亦可選用凸陣探頭。3.通過(guò)耳前顳窗探查低回聲蝶形中腦結(jié)構(gòu)，在其內(nèi)黑質(zhì)區(qū)域識(shí)別是否有回聲增高區(qū)，并標(biāo)記面積。??圖1：經(jīng)顱超聲探查中腦黑質(zhì)結(jié)構(gòu)檢查體位圖2：經(jīng)右側(cè)顳窗見(jiàn)低回聲中腦結(jié)構(gòu)，彩色多普勒下大腦后動(dòng)脈繞過(guò)中腦有助于識(shí)別???瑞金醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科與超聲科合作利用經(jīng)顱超聲進(jìn)行黑質(zhì)高回聲掃查輔助診斷帕金森病，首先證實(shí)經(jīng)顱黑質(zhì)超聲與DAT-SPECT診斷帕金森病的一致性（91.7%），明確經(jīng)顱黑質(zhì)超聲早期診斷帕金森病的黑質(zhì)高回聲評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)（≥18mm2），創(chuàng)新應(yīng)用經(jīng)顱黑質(zhì)超聲聯(lián)合嗅覺(jué)檢測(cè)提高帕金森病早期診斷正確率，同時(shí)利用經(jīng)顱黑質(zhì)超聲鑒別診斷帕金森病與帕金森疊加綜合征（如多系統(tǒng)萎縮）。通過(guò)經(jīng)顱黑質(zhì)超聲單獨(dú)及聯(lián)合診斷，將帕金森病早期診斷正確率從過(guò)去的77%提高至90%以上。圖3：顱腦超聲與分子影像SPECT診斷符合率高達(dá)91.7％，更安全、簡(jiǎn)便、經(jīng)濟(jì)?圖4：黑質(zhì)異常高回聲區(qū)≥18mm2，有效輔助早期診斷PD圖5：同一患者經(jīng)左右側(cè)顳窗掃查中腦結(jié)構(gòu)，在雙側(cè)黑質(zhì)區(qū)域可見(jiàn)高回聲灶??圖6：圖像局部放大下，對(duì)高回聲進(jìn)行描記獲得面積大小圖7：磁共振影像融合技術(shù)有助超聲下輔助識(shí)別結(jié)構(gòu)★此項(xiàng)檢查技術(shù)難點(diǎn)：經(jīng)顱超聲由于頻率低，顱內(nèi)結(jié)構(gòu)分辨率有限。部分患者不能穿透看見(jiàn)顱內(nèi)結(jié)構(gòu)或者僅顯示部分。進(jìn)而該檢查存在一定的主觀性，同一醫(yī)生不同時(shí)間獲得黑質(zhì)高回聲的圖像存在差異，不易良好復(fù)制。2024年08月03日252
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耿鑫副主任醫(yī)師 昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 神經(jīng)外科 介紹帕金森患者主要癥狀：帕金森病(PD)是一種進(jìn)行性神經(jīng)退行性疾病，其特征是各種改變生活的運(yùn)動(dòng)功能障礙癥狀，包括震顫、運(yùn)動(dòng)遲緩(運(yùn)動(dòng)緩慢)、僵硬(肢體僵硬)、平衡受損和步態(tài)紊亂。震顫研究?jī)r(jià)值：作為第二常見(jiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，PD的診斷主要依賴(lài)于基于帕金森癥狀(如震顫、運(yùn)動(dòng)遲緩)、病史和左旋多巴或多巴胺反應(yīng)的臨床標(biāo)準(zhǔn)。但由于診斷效能受到不同醫(yī)學(xué)專(zhuān)家的主觀意見(jiàn)或經(jīng)驗(yàn)的挑戰(zhàn)，PD的臨床診斷準(zhǔn)確率僅約為73-84%。因此，一個(gè)高效且可解釋的PD自動(dòng)診斷系統(tǒng)對(duì)于支持臨床醫(yī)生做出更穩(wěn)健的診斷決策具有重要價(jià)值。具體研究概述：最近的機(jī)器學(xué)習(xí)和基于深度學(xué)習(xí)的方法通過(guò)分析神經(jīng)影像學(xué)、腦脊液、語(yǔ)音信號(hào)、步態(tài)模式和手部震顫，在PD診斷中取得了令人印象深刻的表現(xiàn)。盡管基于神經(jīng)影像或腦脊液的模型表現(xiàn)良好，但它們面臨著成本高、侵入性強(qiáng)的問(wèn)題。對(duì)于非侵入性方法，目前基于語(yǔ)音的模型受到其泛化性的限制，因?yàn)椴煌貐^(qū)和國(guó)家的人們的語(yǔ)言和發(fā)音習(xí)慣差異很大。一些研究表明，步態(tài)障礙不太可能是早發(fā)性PD患者的主要癥狀，但超過(guò)70%的患者至少有一種震顫。因此，我們認(rèn)為通過(guò)診斷帕金森震顫(PT)來(lái)檢測(cè)PD是一種比其他方法更普遍的方法。傳統(tǒng)的基于手部震顫的研究通過(guò)使用可穿戴傳感器數(shù)據(jù)的深度學(xué)習(xí)網(wǎng)絡(luò)來(lái)檢測(cè)PD，取得了很好的效果。然而，使用可穿戴傳感器仍然是費(fèi)時(shí)耗力的，并且需要仔細(xì)同步從不同傳感器捕獲的數(shù)據(jù)。我們首次提出了一種通過(guò)PT分類(lèi)診斷PD的圖神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，因?yàn)樗梢杂行У貜膱D結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)中學(xué)習(xí)身體關(guān)節(jié)之間的空間關(guān)系。受信息獲取分析和臨床醫(yī)生觀察的啟發(fā)，PT通常只發(fā)生在早期PD患者上半身的一側(cè)，我們提出了一種新穎的注意力模塊，采用輕量級(jí)的金字塔通道擠壓融合架構(gòu)來(lái)捕捉自我。短期和長(zhǎng)期聯(lián)合信息特定的PT和過(guò)濾噪聲。這種設(shè)計(jì)有助于提高分類(lèi)性能和系統(tǒng)可解釋性。我們的系統(tǒng)只需要消費(fèi)級(jí)的非侵入式視頻記錄，并且在PT與非PT類(lèi)別的分類(lèi)中實(shí)現(xiàn)了90.9%的平衡精度和90.6%的f1分?jǐn)?shù)，超過(guò)了目前的技術(shù)水平。我們的工作證明了計(jì)算機(jī)輔助技術(shù)在支持PD非侵入性診斷方面的有效性和效率，為臨床資源不豐富的資源有限地區(qū)支持PD診斷提供了PT分類(lèi)預(yù)警信號(hào)。方法如圖1所示，輸入包括每個(gè)參與者以正常直立姿勢(shì)坐在椅子上的各種姿勢(shì)(例如，敲擊)的視頻記錄。1.姿態(tài)提取我們從視頻中提取2D骨架信息使用OpenPose，專(zhuān)注于其在檢測(cè)直立人體2D關(guān)節(jié)上的高效與準(zhǔn)確性，每幀圖像經(jīng)過(guò)處理。為避免3D估計(jì)引入的噪聲，特別是針對(duì)細(xì)微如震顫的特征，我們不采用3D姿態(tài)估計(jì)算法。從OpenPose輸出中，我們提取了18個(gè)帶置信度的關(guān)節(jié)坐標(biāo)，但實(shí)際用于PT分類(lèi)的只有7個(gè)上肢關(guān)節(jié)，因PT主要涉及手部與手臂。此策略去除了不直接相關(guān)的特征，旨在減小模型偏差并提升效率，同時(shí)保護(hù)隱私，避開(kāi)面部信息。通過(guò)將姿態(tài)以頸部和髖關(guān)節(jié)中心歸一化并居中至全局原點(diǎn)，我們實(shí)施了標(biāo)準(zhǔn)化處理，以減少視頻間差異導(dǎo)致的偏差，對(duì)抗過(guò)擬合，并且使關(guān)節(jié)坐標(biāo)成為相對(duì)于新原點(diǎn)的相對(duì)位置，從而完成預(yù)處理步驟。2.分類(lèi)網(wǎng)絡(luò)我們提出了一個(gè)用于PT診斷的空間錐體注意帕金森震顫分類(lèi)網(wǎng)絡(luò)(SPAPNet)。提出的SPAPNet由具有空間注意機(jī)制的圖神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)和增強(qiáng)注意機(jī)制的新型金字塔通道擠壓融合塊組成。具有空間注意機(jī)制的圖神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)圖神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(GNN):我們建議使用圖神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)通過(guò)對(duì)PT進(jìn)行分類(lèi)來(lái)診斷PD，因?yàn)樗梢杂行У貜膱D結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)(例如人體姿勢(shì))中學(xué)習(xí)人體關(guān)節(jié)之間的空間關(guān)系。為此，我們按照引用的方法應(yīng)用姿勢(shì)圖G=（V，E）與人體骨骼圖對(duì)齊，以在圖領(lǐng)域中結(jié)構(gòu)化人體姿勢(shì)數(shù)據(jù)。在此圖中，{V=vpq}表示關(guān)節(jié)位置，其中vpq表示第q幀的第p個(gè)關(guān)節(jié)。我們采用了局部連接網(wǎng)絡(luò)（LCN）來(lái)學(xué)習(xí)關(guān)節(jié)i的注意力權(quán)重，從而考慮其與其他關(guān)節(jié)之間的關(guān)系。這種方法克服了普通圖卷積網(wǎng)絡(luò)（GCN）中不同關(guān)節(jié)共享相同權(quán)重集合的表示能力限制。此外，它使系統(tǒng)能夠從關(guān)節(jié)i與其他關(guān)節(jié)之間的關(guān)系中學(xué)習(xí)到關(guān)節(jié)i的注意力?；竟饺缦滤荆航鹱炙ǖ罃D壓融合塊（PCSF）作為空間注意力模塊的擴(kuò)展，我們提出了一種新穎的輕量級(jí)倒金字塔架構(gòu)，包括一個(gè)通道擠壓塊和一個(gè)通道融合塊，用于提取相關(guān)的PT信息并過(guò)濾噪音。（a）GCN中的普通權(quán)重共享機(jī)制的架構(gòu)（b）所提出的金字塔通道擠壓融合（PCSF）機(jī)制。實(shí)現(xiàn)細(xì)節(jié)：如圖1所示，我們使用兩個(gè)GNN塊（分別具有64和128個(gè)輸出通道大?。?，每個(gè)塊包括一個(gè)LCN層、一個(gè)批量歸一化層、一個(gè)LeakyReLU層（0.2alpha）和一個(gè)Dropout層（0.2rates）。在兩個(gè)GNN塊之后，我們應(yīng)用了一個(gè)PCSF塊、一個(gè)全局平均池化層和一個(gè)全連接層。我們使用focal-loss作為損失函數(shù)，用于解決多類(lèi)別分類(lèi)任務(wù)中的類(lèi)別不平衡問(wèn)題。優(yōu)化器選擇為Adam，我們以批量大小為16、學(xué)習(xí)率為0.01（衰減率為0.1）以及最大迭代次數(shù)為500來(lái)訓(xùn)練二分類(lèi)模型；對(duì)于多類(lèi)別分類(lèi)，學(xué)習(xí)率、權(quán)重衰減、批量大小和迭代次數(shù)分別為0.001、0.1、8和500。根據(jù)經(jīng)驗(yàn)，我們將短程和長(zhǎng)程通道擠壓比率b和d設(shè)置為0.9和0.125，這樣可以獲得最一致的好結(jié)果。3.實(shí)驗(yàn)我們的實(shí)驗(yàn)是在一臺(tái)裝有Ubuntu18.04和NVIDIAGeForceRTX3080的個(gè)人電腦上進(jìn)行的。我們的系統(tǒng)成本較低，因?yàn)樗恍枰骄?.48GB的GPU內(nèi)存用于訓(xùn)練。在TIMTREMOR數(shù)據(jù)集上，總模型訓(xùn)練時(shí)間約為十小時(shí)，包括從RGB視頻中提取人體姿勢(shì)特征。對(duì)于1000幀30FPS視頻錄制的PT分類(lèi)，僅需大約48秒（約為33秒），這可以用于交互式診斷。數(shù)據(jù)集：我們?cè)诠_(kāi)可用的TIM-TREMOR（技術(shù)在運(yùn)動(dòng)震顫數(shù)據(jù)集）數(shù)據(jù)集上驗(yàn)證了我們的模型。該數(shù)據(jù)集包含來(lái)自55名坐在椅子上并執(zhí)行一組21項(xiàng)任務(wù)的參與者的917個(gè)視頻錄制，視頻時(shí)長(zhǎng)從18秒到112秒不等。其中579個(gè)視頻展示了不同類(lèi)型的震顫，包括105個(gè)PT、182個(gè)本體性震顫（ET）、88個(gè)功能性震顫（FT）和204個(gè)肌張力障礙性震顫（DT）視頻。另外60個(gè)視頻在評(píng)估過(guò)程中未出現(xiàn)震顫。其余278個(gè)具有模糊診斷結(jié)果的視頻標(biāo)記為“其他”。實(shí)驗(yàn)設(shè)備：實(shí)驗(yàn)是在一臺(tái)裝有Ubuntu18.04和NVIDIAGeForceRTX3080的個(gè)人電腦上進(jìn)行的。我們的系統(tǒng)成本較低，因?yàn)樗恍枰骄?.48GB的GPU內(nèi)存用于訓(xùn)練。設(shè)置：我們首先排除了不一致的視頻，以避免標(biāo)簽噪音，即（i）僅在一小部分參與者記錄了運(yùn)動(dòng)任務(wù)的視頻；（ii）具有模糊診斷標(biāo)簽“其他”的視頻。然后，我們將每個(gè)視頻剪輯成每個(gè)樣本100幀的樣本，剪輯數(shù)量取決于參與者未因與臨床醫(yī)生的互動(dòng)而被遮擋的連續(xù)視頻幀的長(zhǎng)度。每個(gè)剪輯繼承了源視頻的標(biāo)簽，并被視為一個(gè)獨(dú)立的樣本。采用投票系統(tǒng)獲得視頻級(jí)別的分類(lèi)結(jié)果。這種剪輯和投票機(jī)制增強(qiáng)了系統(tǒng)的穩(wěn)健性并增加了用于訓(xùn)練的樣本大小。我們采用5折交叉驗(yàn)證來(lái)評(píng)估我們提出的系統(tǒng)。評(píng)估所提方法的泛化能力：我們?cè)诙诸?lèi)（即將PT標(biāo)簽與非PT標(biāo)簽進(jìn)行分類(lèi)）以及更具挑戰(zhàn)性的多類(lèi)別分類(lèi)任務(wù)上驗(yàn)證我們的系統(tǒng)，后者將樣本分為五種震顫標(biāo)簽（PT、ET、FT、DT和無(wú)震顫）。我們報(bào)告了所有交叉驗(yàn)證中以下指標(biāo)的平均值和標(biāo)準(zhǔn)差：二分類(lèi)的指標(biāo)包括準(zhǔn)確率（AC）、敏感度（SE）、特異度（SP）和F1得分；多類(lèi)別分類(lèi)的指標(biāo)包括AC以及每個(gè)類(lèi)別和宏平均的F1分?jǐn)?shù)、SE和SP。4.結(jié)論在這項(xiàng)工作中，我們提出了一種新穎的可解釋方法SPAPNet，用于從消費(fèi)級(jí)RGB視頻錄制中診斷帕金森病。我們的系統(tǒng)通過(guò)實(shí)現(xiàn)90.9%的準(zhǔn)確率和90.6%的F1得分，優(yōu)于現(xiàn)有技術(shù)。所提出的注意力模塊有助于提高分類(lèi)性能和系統(tǒng)可解釋性。我們提出的新穎輕量級(jí)的金字塔形頻道壓縮融合塊有效地學(xué)習(xí)了與帕金森震顫相關(guān)的自身、短距離和長(zhǎng)距離的相關(guān)信息，并過(guò)濾了無(wú)關(guān)的噪音。我們的系統(tǒng)顯示了支持通過(guò)人體姿勢(shì)視頻進(jìn)行非侵入性PD診斷的潛力。由于我們的系統(tǒng)只需要消費(fèi)級(jí)別的人體姿勢(shì)視頻作為輸入，因此它為在臨床專(zhuān)家不豐富的資源有限地區(qū)診斷PD提供了一種方法。此外，我們的系統(tǒng)在特殊情況（例如COVID-19流行?。┫逻M(jìn)行PD的遠(yuǎn)程診斷和自動(dòng)監(jiān)測(cè)PT癥狀在日常生活中的潛力顯示出潛力。掃描二維碼獲取原文（下載論文僅用于學(xué)術(shù)交流，如有版權(quán)保護(hù)請(qǐng)聯(lián)系刪除。）2024年05月13日814
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耿鑫副主任醫(yī)師 昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 神經(jīng)外科 論壇導(dǎo)讀：多系統(tǒng)萎縮（multiplesystematrophy，MSA）和帕金森病(Parkinson'sdisease，PD)在其早期階段具有相似的臨床表現(xiàn)。自主癥狀，如直立性低血壓（Orthostatichypotension，OH）和排尿及勃起功能障礙，是MSA的主要標(biāo)志。國(guó)際帕金森和運(yùn)動(dòng)障礙學(xué)會(huì)的研究將神經(jīng)源性和癥狀性O(shè)H添加到前驅(qū)PD的標(biāo)準(zhǔn)中。OH可以說(shuō)是自主神經(jīng)衰竭最常見(jiàn)的癥狀。它對(duì)α-突觸核蛋白病的殘疾有個(gè)別的負(fù)面影響，反映了PD的“惡性”表型。帕金森病伴直立性低血壓(PD+OH)在臨床上可能很難與多系統(tǒng)萎縮的帕金森病形式(MSA‐P)相區(qū)別。以前的研究檢查了心臟交感神經(jīng)成像以區(qū)分PD和MSA，但沒(méi)有特別關(guān)注PD+OH與MSA‐P，這通常是相關(guān)的鑒別診斷問(wèn)題。直立性低血壓（Orthostatichypotension，OH）是帕金森病最常見(jiàn)的表現(xiàn)之一，可在早期出現(xiàn)。越來(lái)越多的證據(jù)表明，羥基自由基與帕金森病患者患癡呆癥的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。因此，OH可能是帕金森病患者認(rèn)知障礙的一個(gè)潛在可改變的危險(xiǎn)因素。然而，這兩種疾病的致病機(jī)制是復(fù)雜的，仍然知之甚少。這種相關(guān)性獨(dú)立于其他自主神經(jīng)癥狀，甚至在無(wú)癥狀性O(shè)H中也存在，表明這是一種因果關(guān)系，而不是共有的神經(jīng)解剖學(xué)基礎(chǔ)或更廣泛的神經(jīng)病理學(xué)參與。OH已被證明會(huì)導(dǎo)致腦供血障礙，最被接受的假設(shè)是腦灌注不足反復(fù)發(fā)作后的慢性缺氧會(huì)導(dǎo)致血管病變和協(xié)同神經(jīng)變性增加，從而導(dǎo)致認(rèn)知障礙。OH與磁共振白質(zhì)高信號(hào)的嚴(yán)重程度相關(guān)，白質(zhì)高信號(hào)是一種推測(cè)的小血管疾病的影像學(xué)標(biāo)志，與PD患者的認(rèn)知障礙獨(dú)立相關(guān)。此外，額外的研究表明，OH可能與神經(jīng)變性的影像學(xué)標(biāo)志有關(guān)，如MRI上的前顳和中顳萎縮，以及腦脊液神經(jīng)絲輕鏈水平升高（神經(jīng)元損傷的非特異性標(biāo)志）。OH是多系統(tǒng)萎縮的診斷特征之一，其相關(guān)癥狀比PD患者更普遍且通常更嚴(yán)重。OH與病理證實(shí)的MSA患者存活率降低有關(guān)。盡管OH更普遍，癥狀更明顯，但MSA患者的癡呆更罕見(jiàn)，最初被視為重新診斷的一個(gè)特征。最近的研究表明，經(jīng)神經(jīng)病理學(xué)證實(shí)的少于30%的MSA患者表現(xiàn)出認(rèn)知障礙，其額葉執(zhí)行功能障礙模式類(lèi)似于早期可能出現(xiàn)的PD和PSP患者。MSA患者的認(rèn)知缺陷仍未得到很好的描述，OH是否會(huì)像PD一樣增加MSA患者未來(lái)癡呆的風(fēng)險(xiǎn)仍有待評(píng)估。多系統(tǒng)萎縮和帕金森病的早期臨床表現(xiàn)相似。體位性低血壓是一種常見(jiàn)的與MSA和PD相關(guān)的自主神經(jīng)功能障礙。心率（HR）和收縮壓（SBP）的變化是根據(jù)主動(dòng)站立測(cè)試來(lái)測(cè)量的，該測(cè)試被廣泛用于篩選心血管自主功能。測(cè)量活動(dòng)站立時(shí)的心率和SBP變化，這種方法在臨床上應(yīng)用更廣泛。進(jìn)一步研究PD和MSA患者的神經(jīng)原性直立性低血壓(nOH)證明當(dāng)傾斜試驗(yàn)設(shè)備不可用時(shí)，δHR/δSBP代表了一種有價(jià)值的nOH床旁篩查。連續(xù)逐搏無(wú)創(chuàng)血壓監(jiān)測(cè)分析主動(dòng)站立試驗(yàn)可以識(shí)別OH及其變異，包括初始直立性低血壓(IOH)、延遲恢復(fù)、經(jīng)典直立性低血壓(COH)、延遲直立性低血壓(延遲OH)。帕金森病伴直立性低血壓(PD+OH)在臨床上可能很難與多系統(tǒng)萎縮的帕金森病形式(MSA‐P)相區(qū)別。以前的研究檢查了心臟交感神經(jīng)成像以區(qū)分PD和MSA，但沒(méi)有特別關(guān)注PD+OH與MSA‐P，這通常是相關(guān)的鑒別診斷問(wèn)題。根據(jù)血漿去甲腎上腺素水平、神經(jīng)影像學(xué)檢查和神經(jīng)藥理學(xué)檢查的結(jié)果，伴有OH的PD患者心臟交感神經(jīng)支配的喪失最為明顯。相反，MSA患者有完整的心臟交感神經(jīng)支配。公認(rèn)的是，PD病變通常位于節(jié)后，而MSA則位于節(jié)前。δ心率(HR)/δ收縮壓(SBP)-3分鐘比值0.492bpm/mmHg被認(rèn)為可以區(qū)分神經(jīng)源性O(shè)H和非神經(jīng)源性O(shè)H；然而，該指數(shù)在中樞和外周形式的自主神經(jīng)功能障礙之間沒(méi)有差異。帕金森?。≒D）的神經(jīng)化學(xué)標(biāo)志是黑質(zhì)紋狀體系統(tǒng)中兒茶酚胺多巴胺的耗竭——尤其是在殼核中。當(dāng)特征性運(yùn)動(dòng)癥狀在臨床上表現(xiàn)出來(lái)時(shí)，很可能很大一部分紋狀體多巴胺能末梢已經(jīng)喪失。腦橋藍(lán)斑（LC）的神經(jīng)元損失相當(dāng)大，可能發(fā)生在黑質(zhì)（SN）神經(jīng)元損失之前。多系統(tǒng)萎縮（MSA）在臨床上可能很難與帕金森病區(qū)分開(kāi)來(lái)。這兩種疾病的特征都是α-突觸核蛋白（α-syn）在PD的路易體和MSA的神經(jīng)膠質(zhì)胞質(zhì)內(nèi)含物中的胞質(zhì)沉積。PD和MSA現(xiàn)在被認(rèn)為屬于被稱(chēng)為突觸核蛋白病的疾病家族，因?yàn)镻D的特征是蛋白質(zhì)α-突觸核蛋白在腦干神經(jīng)元的路易體（LBs）中沉積，而MSA的特征是α-突觸核蛋白在神經(jīng)膠質(zhì)胞質(zhì)內(nèi)含物（GCIs）中沉積。MSA有兩種形式，帕金森型（MSA‐P）和小腦型（MSA‐C）。直立性低血壓是MSA的一個(gè)特征，但不是普遍特征。盡管英國(guó)帕金森病學(xué)會(huì)腦庫(kù)標(biāo)準(zhǔn)將早期嚴(yán)重自主神經(jīng)受累列為帕金森病的排除因素，但OH也發(fā)生在相當(dāng)少數(shù)的帕金森病患者中，甚至在疾病早期。就OH的發(fā)生而言，PD+OH和MSA‐P的重疊使這兩種疾病的臨床區(qū)分具有挑戰(zhàn)性。由于不同的遺傳傾向、可能的病理生理機(jī)制、疾病進(jìn)展、預(yù)后和對(duì)治療的反應(yīng)，這種區(qū)別非常重要。MSA‐P的臨床診斷通常并不簡(jiǎn)單。在一項(xiàng)臨床病理研究中，尸檢證實(shí)的MSA患者的初始臨床診斷的中位敏感性僅為56%。對(duì)多巴胺能治療的顯著反應(yīng)并不僅限于PD，可能在多達(dá)一半的MSA患者中明顯。另外，高達(dá)50%的PD或MSA和OH患者可能伴有仰臥位高血壓(SH),定義為仰臥位休息至少5分鐘后測(cè)得的血壓≥140/90mmHg。新的證據(jù)表明，SH可能導(dǎo)致神經(jīng)退行性疾病中的認(rèn)知障礙，盡管關(guān)于PD和MSA患者的數(shù)據(jù)很少。這些發(fā)現(xiàn)促使人們努力開(kāi)發(fā)臨床實(shí)驗(yàn)室手段來(lái)區(qū)分MSA‐P和PD。在這方面，許多研究已經(jīng)就123I-間碘芐基胍（123I-MIBG）掃描的實(shí)用價(jià)值達(dá)成一致，盡管兩組之間通常存在重疊。用于區(qū)分PD和MSA的其他成像生物標(biāo)志物包括結(jié)構(gòu)磁共振成像上的十字征和高信號(hào)殼核邊緣；然而，這些體征的敏感性和特異性較低。在根據(jù)PD組中是否存在OH對(duì)PD組進(jìn)行分層的少數(shù)研究中，PD+OH和MSA‐P的直接比較并不是重點(diǎn)。在MSA‐P和PD+OH患者中進(jìn)行的心血管自主功能測(cè)試在區(qū)分這兩種疾病方面的價(jià)值有限，因?yàn)檫@兩種疾病都具有明顯的壓力感受性反射-交感神經(jīng)衰竭。其他有前景的生物標(biāo)志物包括分析腦脊液或皮膚中α-突觸核蛋白的沉積。2024年05月13日613
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耿鑫副主任醫(yī)師 昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 神經(jīng)外科 2024臨床常用的帕金森病評(píng)估量表分享！帕金森病是一種常見(jiàn)的老年神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，帕金森病癥狀包括運(yùn)動(dòng)遲緩、靜止性震顫、肌強(qiáng)直和姿勢(shì)平衡障礙，還有許多非運(yùn)動(dòng)癥狀，如認(rèn)知障礙、嗅覺(jué)減退、便秘等，所以臨床上對(duì)帕金森病癥狀的評(píng)定也尤為重要。為了迎接2024年4月11日“世界帕金森病日”，常笑醫(yī)學(xué)整理了臨床常用的帕金森病評(píng)估量表，支持在線使用和下載。01統(tǒng)一帕金森病評(píng)定量表（UPDRS3.0版）統(tǒng)一帕金森病評(píng)定量表（UPDRS3.0版）（完整量表請(qǐng)點(diǎn)擊量表名稱(chēng)查看）統(tǒng)一帕金森病評(píng)定量表（UPDRS）是國(guó)際公認(rèn)的帕金森癥狀評(píng)定量表，包括4個(gè)亞量表，該量表得分越高代表癥狀越嚴(yán)重。UPDRS-Ⅰ為精神、行為及情緒評(píng)分，評(píng)估患者的精神狀態(tài)，包括1~4項(xiàng)，總分0~16分，分值越高癥狀越重。UPDRS-Ⅱ?yàn)槿粘Ｉ罨顒?dòng)評(píng)分，包括書(shū)寫(xiě)、著裝、個(gè)人衛(wèi)生、翻身等13項(xiàng)，總分0~52分，總分越高日常生活能力越差，生活越不能自理。UPDRS-Ⅲ為運(yùn)動(dòng)檢查評(píng)分，包括面部表情、震顫、強(qiáng)直、運(yùn)動(dòng)遲緩、姿勢(shì)障礙、步態(tài)檢查等14項(xiàng)，總分0~56分，得分越高軀體運(yùn)動(dòng)癥狀越嚴(yán)重。UPDRS-Ⅳ為運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥，包括對(duì)異動(dòng)癥、癥狀波動(dòng)等并發(fā)癥的評(píng)估，總分0~23分。第32項(xiàng)評(píng)分＞1分表明該P(yáng)D患者存在異動(dòng)癥；第36項(xiàng)評(píng)分=1分表明患者存在“開(kāi)關(guān)”現(xiàn)象。02修訂Hoehn和Yahr分期修訂Hoehn和Yahr分期（完整量表請(qǐng)點(diǎn)擊量表名稱(chēng)查看）Hoehn-Yahr分級(jí)表是一個(gè)用來(lái)記錄帕金森癥病情的分級(jí)表。此表于1967年發(fā)表于美國(guó)Neurology刊物上，作者為MelvinYahr和MargaretHoehn。修訂的Hoehn-Yahr分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)是：0級(jí)：無(wú)疾病體征。1級(jí)：?jiǎn)蝹?cè)肢體癥狀，無(wú)功能障礙或僅有輕度障礙。1.5級(jí)：?jiǎn)蝹?cè)肢體十軀干癥狀。2級(jí)：雙側(cè)肢體癥狀，無(wú)平衡障礙，仍可維持正常姿勢(shì)；日常生活、工作多少有些障礙。2.5級(jí)：輕度雙側(cè)肢體癥狀，后拉試驗(yàn)可恢復(fù)。3級(jí)：輕至中度雙側(cè)肢體癥狀，平衡障礙，保留獨(dú)立能力，可見(jiàn)直立反射(rightingreflex)障礙。4級(jí)：嚴(yán)重障礙，在無(wú)協(xié)助的情況下仍可行走、站立。5級(jí)：病人限制在輪椅或床上，不能站立，需人照料。分級(jí)越高，疾病越嚴(yán)重。2.5級(jí)之前，通?？梢試L試服用藥物治療；在2.5～4級(jí)，考慮做腦起搏器手術(shù)。如果是藥物無(wú)法控制的震顫，1級(jí)也可以考慮手術(shù)治療。5級(jí)時(shí)手術(shù)時(shí)機(jī)過(guò)晚，藥物和手術(shù)的治療效果差。此時(shí)要加強(qiáng)護(hù)理，預(yù)防食物誤吸、嗆咳、壓瘡等并發(fā)癥。03異動(dòng)癥評(píng)定量表異動(dòng)癥評(píng)定量表（完整量表請(qǐng)點(diǎn)擊量表名稱(chēng)查看）異動(dòng)癥評(píng)定量表，是1994年Goetz等根據(jù)患者執(zhí)行運(yùn)動(dòng)任務(wù)的錄像記錄，分配到全面嚴(yán)重程度分級(jí)（0~4級(jí)），用以鑒別異動(dòng)癥的類(lèi)型和嚴(yán)重程度。評(píng)定方法：1.觀察患者行走、用杯子喝水、穿上衣、系扣。2.評(píng)定異動(dòng)癥的程度。包括舞蹈（C）、肌張力障礙（D）和其他混合運(yùn)動(dòng)障礙。評(píng)定患者的最差功能。3.檢查所觀察到的異動(dòng)癥類(lèi)型（超過(guò)一項(xiàng)）。4.檢查異動(dòng)癥的類(lèi)型，錄像帶觀察導(dǎo)致完成任務(wù)最嚴(yán)重的、殘疾的異動(dòng)癥（僅有一項(xiàng)）。記錄患者執(zhí)行四個(gè)任務(wù)（行走、用杯子喝水、穿上衣和系紐扣）的錄像，并進(jìn)行全面嚴(yán)重程度分級(jí)（0~4級(jí)），可以鑒別不同類(lèi)型和大多數(shù)嚴(yán)重的異動(dòng)癥。異動(dòng)癥評(píng)定量表可以清楚地定義有關(guān)軀體表現(xiàn)、運(yùn)動(dòng)任務(wù)的表現(xiàn)特點(diǎn)，減少主觀性，應(yīng)用方便，可以作為統(tǒng)一帕金森病評(píng)分量表（UPDRS）的輔助方法。04Schwab和England日常生活活動(dòng)量表Schwab和England日常生活活動(dòng)量表（完整量表請(qǐng)點(diǎn)擊量表名稱(chēng)查看）Schwab和England日常生活活動(dòng)量表（SchwabandEnglandScale，SES）是Schwab和England于1969年修訂，用于評(píng)價(jià)帕金森病人日常生活活動(dòng)能力的。該量表從獨(dú)立、行為能力和知覺(jué)三個(gè)方面進(jìn)行評(píng)價(jià)，共分為11級(jí)。從100%、90%依次降到完全無(wú)生活能力的0%，對(duì)應(yīng)1.0分、0.9分依次降到0分。分?jǐn)?shù)越低，病情越嚴(yán)重。05簡(jiǎn)易智力精神狀態(tài)量表（MMSE）簡(jiǎn)易智力精神狀態(tài)量表（MMSE）（完整量表請(qǐng)點(diǎn)擊量表名稱(chēng)查看）簡(jiǎn)易智力精神狀態(tài)量表（Mini-mentalstateexamination，MMSE），是最具影響的認(rèn)知缺損篩選工具之一，被選入診斷用檢查提綱(DIS)，用于美國(guó)ECA的精神疾病流行病學(xué)調(diào)查，WHO推薦的復(fù)合國(guó)際診斷用檢查(CID1)，亦將之組合在內(nèi)。MMSE的主要統(tǒng)計(jì)量為所有記“1“的項(xiàng)目(和小項(xiàng))的總和，即回答/操作正確的項(xiàng)目/小項(xiàng)數(shù)，可以稱(chēng)為MMSE總分，范圍為0~30。原作者以24分作為分界值：1~24分為有認(rèn)知功能缺損。國(guó)內(nèi)李氏提出以17分為分界值。我們對(duì)5055例社區(qū)老人的檢測(cè)的結(jié)果證明，MMSE總分和教育程度密切相關(guān)，提出按教育程度的分界值：文盲組（未受教育）17分，小學(xué)組（教育年限≤6年）20分，中學(xué)或以上組（教育年限＞6年）24分。其結(jié)果較滿意。羅國(guó)剛等提示：文盲組為≤19分；小學(xué)組≤22分；中學(xué)或以上組為≤26分。06帕金森病睡眠障礙量表帕金森病睡眠障礙量表（完整量表請(qǐng)點(diǎn)擊量表名稱(chēng)查看）帕金森病伴睡眠障礙的發(fā)生率可高達(dá)90%以上，嚴(yán)重影響患者的生存質(zhì)量。20世紀(jì)初，Chaudhuri等人設(shè)計(jì)了一個(gè)專(zhuān)門(mén)用來(lái)評(píng)估帕金森患者常見(jiàn)睡眠問(wèn)題的量表——帕金森病睡眠障礙量表（PDSS）。該量表共計(jì)15項(xiàng)，每項(xiàng)問(wèn)題的評(píng)分均自0分（癥狀極嚴(yán)重且持續(xù)）至10分（無(wú)癥狀）。該量表具有很強(qiáng)的重測(cè)信度和靈敏度，且其對(duì)睡眠問(wèn)題量化的臨床有效性和可靠性也得到了例證。該量表有一定局限性，不能作為詳細(xì)評(píng)估睡眠結(jié)構(gòu)體系的金標(biāo)準(zhǔn)，但它確實(shí)是一個(gè)簡(jiǎn)單、廉價(jià)、適用于臨床、能對(duì)帕金森病睡眠問(wèn)題進(jìn)行簡(jiǎn)單半定量評(píng)估的床旁工具，通過(guò)該量表檢查可以獲得睡眠障礙潛在原因的概況。PDSS的缺陷在于半定量評(píng)估，無(wú)法明確睡眠障礙的程度，且無(wú)法確定某些特殊的睡眠障礙。07帕金森式病患者生活質(zhì)量量表帕金森式病患者生活質(zhì)量量表（完整量表請(qǐng)點(diǎn)擊量表名稱(chēng)查看）PDQ-39量表由39個(gè)問(wèn)題組成，能夠反映在過(guò)去1個(gè)月之內(nèi)帕金森患者的生活質(zhì)量情況，這39個(gè)問(wèn)題可以調(diào)查帕金森患者的8個(gè)維度的情況：身體活動(dòng)（10項(xiàng)）：測(cè)量帕金森患者身體活動(dòng)能力；日常生活行為（6項(xiàng)）：測(cè)量帕金森疾病對(duì)病人的日常生活影響情況；精神健康（6項(xiàng)）：測(cè)量帕金森患者心理健康狀態(tài)；屈辱感（4項(xiàng)）：測(cè)量帕金森患者對(duì)所患帕金森病的態(tài)度；社會(huì)支持（3項(xiàng)）：測(cè)量帕金森病人獲取家人，朋友，社會(huì)支持鼓勵(lì)情況；認(rèn)知（4項(xiàng)）：測(cè)量帕金森病對(duì)病人認(rèn)知功能的影響；交流（3項(xiàng)）：測(cè)量帕金森疾病對(duì)患者語(yǔ)言交流的影響；身體不適（3項(xiàng)）：測(cè)量帕金森病帶給患者生理功能的影響情況。其中，每個(gè)題目的答案有5個(gè)選項(xiàng)，這5個(gè)選項(xiàng)表示的是最近30天內(nèi)，帕金森患者的某項(xiàng)生理或心理狀態(tài)發(fā)生的頻率，各個(gè)題目的分值范圍為0~4分：其中，0分表示從不，1分表示偶爾，2分表示有時(shí)，3分表示經(jīng)常，4分表示始終或是根本無(wú)法做。PDQ-39量表總分在0~156分之間，分?jǐn)?shù)越高，帕金森患者生活質(zhì)量越差。以上就是常笑醫(yī)學(xué)整理的臨床常用的帕金森病評(píng)估量表，希望對(duì)臨床醫(yī)生在評(píng)估帕金森癥狀時(shí)有所幫助。2024年04月07日4560
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2024年03月25日1538
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耿鑫副主任醫(yī)師 昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 神經(jīng)外科 「帕金森動(dòng)物模型」建立方法詳解總結(jié)，來(lái)看看究竟有哪些？帕金森氏?。≒arkinson’sDisease，PD）是一種會(huì)影響運(yùn)動(dòng)的進(jìn)行性神經(jīng)系統(tǒng)疾病，老年人多見(jiàn)，平均發(fā)病年齡在60歲左右，癥狀會(huì)逐漸出現(xiàn)，有時(shí)始于不易察覺(jué)的單手震顫，還常導(dǎo)致僵硬或運(yùn)動(dòng)緩慢。除此之外帕金森患者也表現(xiàn)出了感覺(jué)障礙和認(rèn)知功能障礙等非運(yùn)動(dòng)癥狀。其主要病理變化是黑質(zhì)致密部（SNpc）中多巴胺（DA）能神經(jīng)元進(jìn)行性丟失并伴有紋狀體多巴胺水平的下降、α-突觸核蛋白（α-synuclein,α-Syn））為主要成分的路易小體的形成，致使得腦部指揮肌肉活動(dòng)的能力受到不同程度的限制，大大阻礙了患者的活動(dòng)能力。導(dǎo)致這一病理變化的確切因素尚不清楚，遺傳因素、環(huán)境因素、年齡老化、氧化應(yīng)激等均可能參與PD多巴胺能神經(jīng)元的變性死亡過(guò)程。PD的發(fā)病機(jī)制和各作用靶點(diǎn)之間的聯(lián)系仍是現(xiàn)今研究的熱點(diǎn)，因此在基礎(chǔ)研究中模型的制備對(duì)PD的研究具有舉足輕重的作用?？偟膩?lái)說(shuō)，PD模型主要分為兩類(lèi)，一是誘發(fā)性動(dòng)物模型，二是基因修飾動(dòng)物模型。下面我們一起來(lái)了解幾種常見(jiàn)的PD動(dòng)物模型的建立方法吧！誘發(fā)性動(dòng)物模型一、6-羥多巴胺（6-OHDA）模型自發(fā)現(xiàn)以來(lái)，6-OHDA一直在帕金森病的臨床前研究中扮演著重要角色。由Ungerstedt和Arbuthnott在1970年共同創(chuàng)立的單側(cè)注射旋轉(zhuǎn)模型成為了在模式動(dòng)物上被最為廣泛使用的帕金森模型之一。6-羥多巴胺（6-hydroxydopamine，6-OHDA）是多巴胺的羥基化衍生物，因其化學(xué)結(jié)構(gòu)與DA類(lèi)似，因此能夠同DA競(jìng)爭(zhēng)攝取位點(diǎn)，進(jìn)而被攝入胞內(nèi)。進(jìn)入胞內(nèi)后，6-OHDA能夠被氧化分解，產(chǎn)生活性氧，通過(guò)MAO（單胺氧化酶）進(jìn)一步產(chǎn)生氧自由基，或直接引起線粒體功能障礙，導(dǎo)致DA能神經(jīng)元死亡。因其造成動(dòng)物的生物化學(xué)和神經(jīng)化學(xué)損傷類(lèi)似于PD，故常被用于誘導(dǎo)動(dòng)物PD模型。（DOI:10.1016/s0301-0082(01)00003-x）由于6-OHDA不能穿透血腦屏障，因此為了達(dá)到中樞神經(jīng)系統(tǒng)毀傷的效果，在使用6-OHDA進(jìn)行帕金森造模時(shí)，需要直接注射入動(dòng)物腦內(nèi)，才能損傷中樞神經(jīng)元。通過(guò)使用腦立體定位注射技術(shù)將6-OHDA注射到前腦內(nèi)側(cè)束（其向前腦傳遞多巴胺能和5-羥色胺能投射）或紋狀體靶向黑質(zhì)紋狀體多巴胺能途徑來(lái)獲得帕金森模型大鼠?！揪唧w的注射位點(diǎn)可以是黑質(zhì)致密部（substantianigraparscompacta,SNpc）、紋狀體（striatum）或者位于二者之間的前腦內(nèi)側(cè)束（MFB）。】可以進(jìn)行單側(cè)造模與雙側(cè)造模，其中單側(cè)造?？梢蕴岣邉?dòng)物耐受力，并可以將正常側(cè)作為內(nèi)部控制組與造模側(cè)進(jìn)行對(duì)照研究，以便于更好地區(qū)分正常與異常運(yùn)動(dòng)區(qū)并評(píng)估損傷引起的運(yùn)動(dòng)缺陷。造模方法：①SD大鼠適應(yīng)一周后，腹腔麻醉，將麻醉后大鼠固定于腦立體定向儀上。（腦立體定位儀用于注射）②剪開(kāi)頭皮后用棉簽輕輕擦拭顱骨表面，將前囟（bregma）和后囟（lambda）點(diǎn)暴露出來(lái)。③調(diào)節(jié)立體定位儀，將前囟和后囟點(diǎn)的高度調(diào)節(jié)到一致。以前囟（Bregma）點(diǎn)為原點(diǎn)，找到注射位點(diǎn)所在的坐標(biāo)④用顱骨鉆沿注射坐標(biāo)位點(diǎn)鉆孔，以保證微量注射器進(jìn)針時(shí)不碰到孔壁。使用微量注射器吸取6-OHDA（注意避光），緩慢插入注射位點(diǎn)，以0.5ul/min的速度將6-OHDA注射到目標(biāo)腦區(qū)，注射劑量為4μl。模型驗(yàn)證：由于動(dòng)物行為特異性差異，判斷大鼠帕金森病模型是否成功，通常以動(dòng)物出現(xiàn)旋轉(zhuǎn)行為的次數(shù)為標(biāo)準(zhǔn)，一般超過(guò)7轉(zhuǎn)/min即為成功的帕金森病模型，否則為不成功模型。這類(lèi)模型優(yōu)點(diǎn)是注射靶位選取靈活，注射劑量可調(diào)，動(dòng)物行為變化穩(wěn)定可靠，檢測(cè)量化性好，多用于PD的臨床前藥物研究和藥理療效判定、神經(jīng)保護(hù)、細(xì)胞移植和基因治療等方面的研究。缺點(diǎn)是①神經(jīng)元的毀損出現(xiàn)的較早，這與臨床PD病人的中腦黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元的漸進(jìn)性死亡不同；②近距離的毀損很難把握毀損的程度，這使得采用這種方法獲取部分損毀的模型的成功率很低；③小鼠在異常不自主運(yùn)動(dòng)嚴(yán)重程度方面表現(xiàn)出較大的變異性，這會(huì)加大實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的不穩(wěn)定性。二、MPTP模型利用MPTP（1-甲基-4苯基-1,2,3,6-四氫吡啶）制備PD動(dòng)物模型是使用最多的一種動(dòng)物模型。而MPTP對(duì)于神經(jīng)系統(tǒng)的毒性作用最早并不是在動(dòng)物而是在吸毒者上發(fā)現(xiàn)的。1979-1982年期間發(fā)現(xiàn)一群加利福尼亞年輕人因吸食新型合成海洛因而患上了嚴(yán)重的不可逆的PD，出現(xiàn)了典型的PD癥狀，并且對(duì)于左旋多巴以及DA受體激動(dòng)劑的治療有效。研究者在這種新型毒品中發(fā)現(xiàn)了含有少量的MPTP。隨后在一系列的動(dòng)物試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)了MPTP能夠?qū)е翽D的能力，所引起的癥狀符合臨床PD的顯著臨床表現(xiàn)，因此MPTP所處理的動(dòng)物可以作為一種較為理想的PD動(dòng)物模型。MPTP本身沒(méi)有神經(jīng)毒性作用，它誘發(fā)PD的機(jī)制是MPTP穿過(guò)血腦屏障，作用于神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，產(chǎn)生甲基苯基吡啶離子MPP+。MPP+能夠抑制線粒體呼吸功能，產(chǎn)生氧自由基，從而損傷DA能神經(jīng)元，造成細(xì)胞數(shù)量減少。（DOI:10.1016/s0301-0082(01)00003-x）靈長(zhǎng)類(lèi)對(duì)MPTP最敏感但受限制，大鼠和其他造模動(dòng)物對(duì)此神經(jīng)毒素具有較大的抵抗力，因此常用小鼠進(jìn)行造模。造模方法：在注射當(dāng)天配制好新鮮的MPTP溶液，然后腹腔或皮下注射MPTP。試劑要現(xiàn)用現(xiàn)配。根據(jù)實(shí)驗(yàn)要求和目的，可分為快速模型和慢速模型。快速模型可分為單次注射和多次注射。單次注射的劑為30mg/kg，該模型損傷輕，易恢復(fù)；多次注射的劑量為20mg/kg，每隔2h注射1次，共3-4次，該模型損傷快且嚴(yán)重，DA神經(jīng)元的損傷到死亡可以在3d內(nèi)完成。慢速模型需多次注射，每天1次，單次注射的劑量為20mg/kg,連續(xù)注射5-7d。該模型的成活率較高，實(shí)驗(yàn)周期較長(zhǎng)。模型驗(yàn)證：（1）造模后進(jìn)行行為學(xué)觀察參照Francois的實(shí)驗(yàn)方法(包括行動(dòng)遲緩實(shí)驗(yàn)、抓握實(shí)驗(yàn)和尾強(qiáng)直實(shí)驗(yàn)記錄強(qiáng)直癥狀的變化、震顫實(shí)驗(yàn))記錄帕金森氏病的三大癥狀，觀察到小鼠出現(xiàn)尾巴僵硬豎直，身體出現(xiàn)非自主性震顫，自發(fā)活動(dòng)減少，表明帕金森模型構(gòu)建成功。（2）離體腦組織中黑質(zhì)、紋狀體免疫組化染色MPTP在注射后，7d對(duì)小鼠黑質(zhì)致密部（SNpc）和紋狀體（Striatum）免疫染色。結(jié)果所示，在進(jìn)行造模后，小鼠紋狀體（Striatum）末端和黑質(zhì)致密部（SNpc）的酪氨酸羥化酶(TH)陽(yáng)性細(xì)胞體和纖維所形成的的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)密度顯著降低，且TH陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)量顯著降低，TH陽(yáng)性纖維密度顯著降低。MPTP誘導(dǎo)的小鼠帕金森模型由于造模技術(shù)相對(duì)簡(jiǎn)單（只需要腹腔注射）、對(duì)多巴胺神經(jīng)元的殺傷效果穩(wěn)定也得到了廣泛的認(rèn)可。不少關(guān)于多巴胺能神經(jīng)元死亡機(jī)制方面的研究都采用MPTP誘導(dǎo)的小鼠帕金森模型作為實(shí)驗(yàn)范式。Tips：（1）MPTP誘導(dǎo)的小鼠帕金森模型對(duì)動(dòng)物的性別、體重、年齡甚至品系來(lái)源均非常敏感，因此在挑選動(dòng)物的時(shí)候要十分小心。C57BL小鼠對(duì)MPTP最為敏感，而CF-W小鼠、FVB／N小鼠和Balb/C小鼠對(duì)MPTP的敏感性較C57BL小鼠稍差，CF-1和CD-1對(duì)MPTP的敏感性最差。目前較常用的小鼠為C57BL/6小鼠。老齡鼠較青年鼠對(duì)MPTP更為敏感。（2）在注射前務(wù)必適應(yīng)性飼養(yǎng)1周左右。因?yàn)殚L(zhǎng)距離運(yùn)輸會(huì)改變腦的狀態(tài)，因此需要5-7天時(shí)間來(lái)使動(dòng)物恢復(fù)并適應(yīng)環(huán)境。（3）未被代謝的MPTP將會(huì)隨著動(dòng)物的排泄物被釋放到墊料中，因此在注射之后小鼠需要進(jìn)行嚴(yán)格的隔離飼養(yǎng)。其使用的墊料、飲水必須經(jīng)過(guò)無(wú)害化處理，然后作為醫(yī)療垃圾廢棄。（4）MPTP有劇毒，在稱(chēng)量溶解和注射時(shí)一定做好個(gè)人的防護(hù)工作。三、其他（1）基于α-突觸核蛋白的模型除了多巴胺神經(jīng)元丟失之外，帕金森病的另一種典型的神經(jīng)病理標(biāo)志是殘存的神經(jīng)元胞質(zhì)內(nèi)出現(xiàn)一種嗜酸性的包涵體，即路易小體（Lewybodies，LBs）。路易小體的主要組成成分是一種叫做α-突觸核蛋白（α-synuclein,α-Syn）的突觸前蛋白。α-syn是一種在中樞神經(jīng)系統(tǒng)突觸前及核周表達(dá)的可溶性蛋白質(zhì)，大量證據(jù)顯示，α-syn的聚集和路易小體的形成與多巴胺神經(jīng)元的死亡有著密切的聯(lián)系。相比于使用神經(jīng)毒素殺傷多巴胺神經(jīng)元的帕金森模型，基于α-syn的帕金森病模型由于在時(shí)程上能夠較好地模擬帕金森病發(fā)生、發(fā)展的全過(guò)程，這有利于發(fā)現(xiàn)和識(shí)別新的治療靶點(diǎn)。（2）魚(yú)藤酮模型魚(yú)藤酮是一種天然有機(jī)磷殺蟲(chóng)劑，具有高度的親脂性，能夠透過(guò)血腦屏障，進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)抑制腦內(nèi)線粒體氧化呼吸鏈復(fù)合體I的活性。由于DA能神經(jīng)元的能量代謝水平較高，對(duì)于氧化應(yīng)激的敏感性較高，因此能夠造成多巴胺能神經(jīng)元的損傷或壞死。這類(lèi)模型優(yōu)點(diǎn)是能夠在系統(tǒng)性誤差內(nèi)誘導(dǎo)多巴胺能神經(jīng)元的損傷或缺失，在病理、生化、致病機(jī)制、行為等方面均能較好地模擬PD相關(guān)特征。該模型同時(shí)復(fù)制出PD多巴胺能神經(jīng)細(xì)胞中的包涵體和氧化應(yīng)激損傷，因此魚(yú)藤酮模型概括了PD發(fā)病中的多數(shù)重要機(jī)制。但由于魚(yú)藤酮親脂性高，所以在高劑量魚(yú)藤酮造模時(shí)，動(dòng)物全身毒性作用的影響容易出現(xiàn)與PD無(wú)關(guān)的表現(xiàn)，例如心血管毒性和非特異性腦損傷，且制備過(guò)程費(fèi)時(shí)、費(fèi)力，不同個(gè)體制備效果不一，動(dòng)物死亡率較高。（3）除草劑模型百草枯（Paraquat）等除草劑，其化學(xué)結(jié)構(gòu)與MPP+相似，也是線粒體復(fù)合物Ⅰ抑制劑，但百草枯不易透過(guò)血腦屏障，作用機(jī)制也與MPP+不同。百草枯模型可模擬PD病理和行為學(xué)方面的部分改變，在研究環(huán)境因素與PD發(fā)病機(jī)制的關(guān)系中有一定價(jià)值。（4）利血平模型利血平主要可以通過(guò)抑制去甲腎上腺素能神經(jīng)元末梢的再攝取功能，使囊泡內(nèi)貯存的多巴胺(DA)及其他的兒茶酚胺類(lèi)遞質(zhì)耗竭。該模型迅速易得，一定程度上模擬了PD的臨床表現(xiàn)和神經(jīng)化學(xué)改變，對(duì)快速評(píng)價(jià)治療帕金森病的藥物具有重要的價(jià)值。但它存在明顯的不足：一是藥物注射造成的運(yùn)動(dòng)障礙在不同時(shí)間和不同個(gè)體之間變異性較大；二是利血平同時(shí)引起了多種遞質(zhì)釋放并且無(wú)法造成類(lèi)似PD的病理改變。因此該模型的應(yīng)用只局限于探索藥物影響肌僵狀態(tài)的實(shí)驗(yàn)中，對(duì)其他的運(yùn)動(dòng)癥狀的研究現(xiàn)已很少應(yīng)用。（5）脂多糖（LPS）模型LPS是一種強(qiáng)有力的炎癥刺激物，可以通過(guò)多種方式給予動(dòng)物：黑質(zhì)內(nèi)注射、蒼白球注射、紋狀體注射和腹腔注射給藥。LPS可明顯激活黑質(zhì)小膠質(zhì)細(xì)胞，隨后導(dǎo)致DA神經(jīng)元死亡，是PD模型的理想模型，但是周期較長(zhǎng)，4個(gè)月到12個(gè)月不等?；蛐揎梽?dòng)物模型（1）DJ-1基因敲除模型DJ-1是一種重要的帕金森病相關(guān)致病基因，可通過(guò)氧化應(yīng)激使蛋白酶體降解系統(tǒng)紊亂，將胞質(zhì)內(nèi)蛋白轉(zhuǎn)移至線粒體，使線粒體功能異?；蚪档?。DJ-1基因敲除小鼠或DJ-1表達(dá)下調(diào)的DA能細(xì)胞對(duì)氧化應(yīng)激的敏感性增加，細(xì)胞抗氧化應(yīng)激能力降低及相應(yīng)信號(hào)通路發(fā)生改變，致使神經(jīng)元凋亡加速，從而可能制作出帕金森病基因修飾動(dòng)物模型。（2）PINK1基因敲除模型PINK1為腦組織胞內(nèi)以及線粒體外膜上的一種蛋白激酶，具有抗凋亡、抗氧化作用。該基因突變能夠?qū)е录?xì)胞發(fā)生氧化應(yīng)激損傷。PINK1基因突變小鼠腦內(nèi)DA能神經(jīng)元數(shù)量、DA受體含量水平均不發(fā)生變化，但是紋狀體內(nèi)的DA釋放量下降，兒茶酚胺釋放量和釋放頻率下降，這說(shuō)明PINK1對(duì)紋狀體突觸可塑性以及DA釋放發(fā)揮著重要作用。（3）LRRK2轉(zhuǎn)基因模型LRRK2（Leucine-richrepeatkinase2）蛋白主要分布于胞質(zhì)和線粒體外膜上，對(duì)神經(jīng)元維持、囊泡運(yùn)輸和大腦中的神經(jīng)遞質(zhì)釋放都具有重要作用。LRRK2突變損害多巴胺神經(jīng)傳遞但不影響神經(jīng)元丟失，而通過(guò)異源啟動(dòng)子或病毒傳遞過(guò)表達(dá)LRRK2則會(huì)導(dǎo)致小鼠的多巴胺神經(jīng)元死亡。該基因是最常見(jiàn)的PD常染色體顯性遺傳致病基因，且常見(jiàn)于晚發(fā)型PD，所以也常被用來(lái)進(jìn)行基礎(chǔ)研究以獲得PD表型。（4）SNCA轉(zhuǎn)基因模型在PD的基因動(dòng)物模型中，SNCA轉(zhuǎn)基因模型也是被最廣泛使用的。SNCA是第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)與家族性PD相關(guān)的基因，編碼α-syn。全基因組關(guān)聯(lián)分析表明SNCA與PD發(fā)病密切相關(guān)，SNCA基因高表達(dá)是PD的一個(gè)重要病理學(xué)標(biāo)志。2024年02月23日2670
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耿鑫副主任醫(yī)師 昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 神經(jīng)外科 NatureNPJ/中大附一/基于圖形學(xué)習(xí)的語(yǔ)音相關(guān)腦電診斷帕金森病的可解釋模型本文摘自：npj?DigitalMedicine《Aninterpretablemodelbasedongraphlearningfordiagnosis?ofParkinson’sdiseasewithvoice-relatedEEG》作者：ShuzhiZhao，GuangyanDai，JingtingLi，XiaoxiaZhu，XiyanHuang，YongxueLi，MingdanTan，LanWang，PengFang，XiChen，NanYan，HanjunLiu單位：中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院康復(fù)醫(yī)學(xué)科，中山大學(xué)生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)院，中國(guó)科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院人機(jī)智能協(xié)同系統(tǒng)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院康復(fù)醫(yī)學(xué)科，中國(guó)科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院人機(jī)智能協(xié)同系統(tǒng)粵港澳聯(lián)合實(shí)驗(yàn)室，中山大學(xué)中山醫(yī)學(xué)院功能與疾病重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室影響因子：15.2（2023年）摘要??帕金森病(PD)表現(xiàn)出顯著的臨床異質(zhì)性，給識(shí)別可靠的腦電圖(EEG)生物標(biāo)志物方面帶來(lái)了挑戰(zhàn)。機(jī)器學(xué)習(xí)技術(shù)已與靜息腦電圖相結(jié)合用于帕金森病診斷，但其實(shí)用性受到可解釋特征和靜息腦電圖隨機(jī)性的限制。?為此，本研究提出了一種新的知識(shí)導(dǎo)向框架(見(jiàn)圖1)，通過(guò)采用這種創(chuàng)新的方法，我們的GSP-GCNs框架旨在提供說(shuō)明性信息，以促進(jìn)深度學(xué)習(xí)模型在PD診斷中與任務(wù)相關(guān)的EEG數(shù)據(jù)的使用。圖1?為PD診斷設(shè)計(jì)的GSP-GCNs模型示意圖方法??本研究提出了一種新穎且可解釋的深度學(xué)習(xí)模型--圖信號(hào)處理-圖卷積網(wǎng)絡(luò)(GSP-GCNs)，利用從涉及聲調(diào)調(diào)節(jié)的特定任務(wù)中獲得的事件相關(guān)腦電圖數(shù)據(jù)來(lái)診斷帕金森病。?通過(guò)結(jié)合來(lái)自單跳和多跳網(wǎng)絡(luò)的局部和全局信息，我們提出的GSP-GCNs模型實(shí)現(xiàn)了90.2%的平均分類(lèi)準(zhǔn)確率，比其他深度學(xué)習(xí)模型提高了9.5%。腦電圖記錄?我們?cè)谝豁?xiàng)基于頻率改變反饋(FAF)范式的任務(wù)中獲取了與任務(wù)相關(guān)的腦電圖數(shù)據(jù)。簡(jiǎn)而言之，受試者被要求發(fā)出持續(xù)5-6秒的持續(xù)元音(/u/)，同時(shí)聽(tīng)到自己的聲音出乎意料地向下移動(dòng)了200分(100分=一個(gè)半音)，持續(xù)時(shí)間為200毫秒。圖為EGI高密度腦電?每次發(fā)聲包括4-5次擾動(dòng)，以偽隨機(jī)方式呈現(xiàn)。參與者連續(xù)發(fā)聲20-25次，共進(jìn)行100次試驗(yàn)。當(dāng)參與者進(jìn)行發(fā)聲實(shí)驗(yàn)時(shí)，使用NetStation軟件，以1kHz的采樣頻率，使用連接到NetAmps300放大器(EGI)的64導(dǎo)聯(lián)電極帽來(lái)記錄EEG信號(hào)。結(jié)果?可解釋性分析揭示了我們的模型學(xué)習(xí)的大規(guī)模EEG網(wǎng)絡(luò)和微狀態(tài)MS5的地形圖的區(qū)別性分布(圖2)，主要位于與PD相關(guān)的言語(yǔ)障礙有關(guān)的左腹前運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)、顳上回和Broca's區(qū)域，反映了我們的GSP-GCN模型提供可解釋性見(jiàn)解的能力，從大規(guī)模網(wǎng)絡(luò)中識(shí)別獨(dú)特的EEG生物標(biāo)志物。圖2PD組和HC組在FAF任務(wù)中平均事件相關(guān)電位對(duì)應(yīng)的微觀狀態(tài)類(lèi)別的分布討論?總之，本研究提出了一種基于GSP-GCN的新型深度學(xué)習(xí)框架，用于利用語(yǔ)音相關(guān)腦電信號(hào)診斷PD。我們的模型可以捕捉大規(guī)模腦電圖網(wǎng)絡(luò)之間的全局頻率-空間-時(shí)間依賴(lài)關(guān)系，分類(lèi)準(zhǔn)確率達(dá)到了90.2%，比其他深度學(xué)習(xí)模型高出9.5%。?此外，我們的模型揭示了大規(guī)模腦電圖網(wǎng)絡(luò)的鑒別性分布和微狀態(tài)MS5的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)，可用于帕金森病的診斷。這些發(fā)現(xiàn)證明了可解釋的深度學(xué)習(xí)模型與語(yǔ)音相關(guān)的EEG信號(hào)相結(jié)合的潛力，用于準(zhǔn)確區(qū)分PD患者和健康對(duì)照組，并闡明潛在的神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制。2024年01月27日1768
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