軟骨肉瘤

IDH突變與軟骨肉瘤預(yù)后的關(guān)系：關(guān)聯(lián)探索與臨床啟示概述：總所周知，軟骨肉瘤對(duì)放化療不敏感，臨床上以手術(shù)徹底切除為主要治療手段。不是所有復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的腫瘤都可以通過(guò)手術(shù)再次獲得廣泛切除的可能性，或患者心理上或身體上無(wú)法接受再次手術(shù)，因此亟需控制軟骨肉瘤病情發(fā)展的靶向藥物。在我的系列科普文章“軟骨系統(tǒng)骨腫瘤（3）”中，對(duì)軟骨肉瘤的內(nèi)在基因景觀（geneticlandscape）進(jìn)行了詳細(xì)的介紹，包括目前軟骨肉瘤的突變基因情況、異常信號(hào)傳導(dǎo)通路和可能的靶向藥物。其中IDH突變與軟骨肉瘤預(yù)后的關(guān)系這一重要的話題需要深入了解，因?yàn)槟壳癋DA批準(zhǔn)使用的針對(duì)IDH突變蛋白的靶向藥物-艾伏尼布在國(guó)內(nèi)臨床上顯示有一定的療效的個(gè)案。在“軟骨系統(tǒng)骨腫瘤（3）”中對(duì)IDH1/2突變進(jìn)行了簡(jiǎn)單的介紹，本篇主要介紹IDH1/2突變與軟骨肉瘤預(yù)后的關(guān)系。一、IDH突變有哪些類(lèi)型？在軟骨肉瘤中IDH的突變情況如何？異檸檬酸脫氫酶（IDH）基因是一類(lèi)代謝酶家族，廣泛參與糖代謝、氨基酸代謝和脂類(lèi)代謝過(guò)程。它有一個(gè)家族：IDH1、IDH2和IDH3。腫瘤中IDH突變主要為IDH1和IDH2的突變，IDH3突變并不常見(jiàn)。IDH1和IDH2突變?cè)诙喾N腫瘤中存在高頻突變，尤其是膠質(zhì)瘤、急性髓性白血?。ˋML）和軟骨肉瘤。IDH基因突變呈現(xiàn)出典型的熱點(diǎn)突變（hot-spotmutation）的特點(diǎn)。IDH1基因的突變主要發(fā)生在第132位的精氨酸殘基上，而IDH2基因的突變則主要發(fā)生在R172和R140這兩個(gè)位點(diǎn)上。在軟骨肉瘤中，約51.4%的病例存在IDH1/IDH2突變，其中最常見(jiàn)的突變類(lèi)型是IDH1R132C。二、IDH正常的生物性功能是啥？IDH突變蛋白影響腫瘤發(fā)生的機(jī)制是啥？IDH酶正常的生物學(xué)功能為在三羧酸循環(huán)（TCA循環(huán)）中催化異檸檬酸轉(zhuǎn)化為α-酮戊二酸（α-KG）。α-KG不僅僅是物質(zhì)代謝的橋梁，更在表觀遺傳學(xué)調(diào)控中扮演了重要角色。所謂表觀遺傳學(xué)修飾是指DNA/RNA去甲基化修飾酶和組蛋白去甲基化酶。前者通過(guò)通過(guò)改變DNA/RNA的甲基化修飾狀態(tài)來(lái)影響關(guān)鍵基因的轉(zhuǎn)錄和翻譯，后者則通過(guò)調(diào)控組蛋白的甲基化狀態(tài)來(lái)影響基因的表達(dá)。在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中，α-KG是DNA/RNA去甲基化修飾酶和組蛋白去甲基化酶這兩類(lèi)α-KG依賴(lài)的加氧酶（也稱(chēng)作α-KG依賴(lài)的羥化酶）不可或缺的伙伴。因此，作為α-KG提供者的IDH可以說(shuō)是表觀遺傳調(diào)控的重要參與者。雖產(chǎn)生于細(xì)胞質(zhì)內(nèi)，但α-KG可擴(kuò)散分布于細(xì)胞核內(nèi)，其濃度變化可能對(duì)細(xì)胞核內(nèi)的表觀遺傳功能的行使起到了調(diào)控作用。突變型IDH酶，無(wú)論是IDH1還是IDH2，其突變均為雜合突變，是功能獲得型突變（gain-of-function，GOF）。獲得的新功能是將α-KG轉(zhuǎn)化為D-2-羥基戊二酸（D-2HG）。IDH突變蛋白導(dǎo)致D-2HG堆積的致癌機(jī)制：D-2HG作為“oncometabolite”（致癌代謝物），其積累通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性抑制α-KG依賴(lài)性雙加氧酶，DNA和組蛋白的異常甲基化，導(dǎo)致表觀遺傳調(diào)控異常，進(jìn)而影響細(xì)胞正常分化和腫瘤發(fā)生。LennyDang等于2009年在Nature上發(fā)表了他們的研究成果。正常的生物體也會(huì)產(chǎn)生2-HG，但很快會(huì)被代謝掉，不會(huì)有累積。然而IDH突變打破了這個(gè)代謝平衡，導(dǎo)致2-HG在細(xì)胞中大量累積。我們由此獲得新的認(rèn)知，IDH1/2的雜合突變意義非常，細(xì)胞內(nèi)在原位保留一份野生型蛋白和一份突變型蛋白，他們組合成了異源二聚體，像是接力隊(duì)員一樣，由野生型IDH蛋白催化異檸檬酸變?yōu)棣?KG，而突變型IDH蛋白則進(jìn)一步接力催化α-KG變?yōu)?-HG，宛如在三羧酸循環(huán)體系之外又增加了一個(gè)新的代謝路徑。而致癌代謝物2-HG，其自身的代謝可能不像α-KG那樣快速，因此在細(xì)胞內(nèi)積累到極高濃度是細(xì)胞命運(yùn)從此向腫瘤轉(zhuǎn)變的元兇。圖：IDH突變致癌機(jī)理示意圖三、IDH突變對(duì)軟骨肉瘤預(yù)后的影響目前，總結(jié)既往已經(jīng)報(bào)道的數(shù)據(jù)中，最常見(jiàn)的軟骨肉瘤IDH突變類(lèi)型為IDH1R132，其次為IDH2R172，突變頻率在34%-74%之間。關(guān)于IDH1/IDH2突變與軟骨肉瘤預(yù)后之間的關(guān)系仍存在爭(zhēng)議。1、IDH突變的軟骨肉瘤患者預(yù)后差2024年1月，意大利學(xué)者GiuliaTrovarelli團(tuán)隊(duì)在ClinOrthopRelatRes發(fā)表了題為AreIDH1R132MutationsAssociatedWithPoorPrognosisinPatientsWithChondrosarcomaoftheBone?的研究。研究者分析了2017年4月至2022年12月間團(tuán)隊(duì)收治的74名軟骨肉瘤患者，排除未手術(shù)治療的患者3例，隨訪期低于2年的患者30例，DNA樣本不足以分析IDH突變的患者18例，最后共納入超過(guò)2年隨訪期的23例患者進(jìn)行IDH突變與預(yù)后的相關(guān)性分析。相比于野生型，IDH突變患者的2年總生存期（75%VS100%）、無(wú)轉(zhuǎn)移生存期（33%VS100%）和無(wú)局部復(fù)發(fā)生存期（77%VS100%）均較低。其中II級(jí)軟骨肉瘤患者出現(xiàn)IDH1R132突變，其2年總體生存率則明顯低于野生型和其他IDH突變類(lèi)型患者（p=0.04）。2022年，日本學(xué)者M(jìn)akotoNakagawa在JOrthopSci發(fā)表了“PrognosticimpactofIDHmutationsinchondrosarcoma”的文章。38例軟骨肉瘤患者，存在IDH1/IDH2突變的20例患者的總生存率顯著低于無(wú)突變的18例患者（P=0.006）。2018年，波蘭學(xué)者IwonaLugowska在JCancer發(fā)表了題為“IDH1/2MutationsPredictShorterSurvivalinChondrosarcoma”的研究。對(duì)80例軟骨肉瘤樣本進(jìn)行測(cè)序的研究發(fā)現(xiàn)，存在IDH1/IDH2突變的27例患者的5年生存率顯著低于無(wú)突變的53例患者（64%vs.93%,P＜0.001）。2、IDH突變的軟骨肉瘤患者預(yù)后好2020年美國(guó)學(xué)者GuoGordZhu在ClinCancerResss上發(fā)表了“GenomicprofilingidentifiesassociationofIDH1/IDH2mutationwithlongerrelapsefreeandmetastasisfreesurvivalinhigh-gradechondrosarcoma”的文章。89例軟骨肉瘤患者，他們發(fā)現(xiàn)IDH的突變情況與患者總生存率無(wú)關(guān)，但有突變患者的術(shù)后無(wú)復(fù)發(fā)和無(wú)轉(zhuǎn)移時(shí)長(zhǎng)明顯高于無(wú)突變患者。3、IDH突變與軟骨肉瘤患者預(yù)后無(wú)關(guān)如下表所示，Amary（2011）及Cleven（2017）等的研究發(fā)現(xiàn)IDH突變與軟骨肉瘤患者的生存期并不存在相關(guān)性以上研究這些似乎相互矛盾的數(shù)據(jù)可能與不同中心數(shù)據(jù)收集方式，基因檢測(cè)是使用新鮮標(biāo)本還是石蠟標(biāo)本對(duì)結(jié)果均可能有一定影響，手術(shù)團(tuán)隊(duì)技術(shù)，患者是否使用過(guò)IDH突變抑制劑可能對(duì)預(yù)后也有一定的影響，這些在文章中都可能提供的信息不全有關(guān)表：軟骨肉瘤中IDH突變研究與患者預(yù)后關(guān)系四、IDH突變靶向治療在軟骨肉瘤中的應(yīng)用鑒于IDH突變?cè)谲浌侨饬霭l(fā)生和發(fā)展中的作用，研究人員開(kāi)始探索IDH突變靶向治療在軟骨肉瘤中的應(yīng)用。目前，多個(gè)IDH1/IDH2突變抑制劑正在進(jìn)行Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)。IDH突變靶向治療或聯(lián)合其他治療靶免治療方案，這些藥物有望為軟骨肉瘤患者提供新的治療選擇。目前，對(duì)無(wú)法再次手術(shù)患者，國(guó)內(nèi)使用艾伏尼布的個(gè)例情況，患者主觀癥狀減輕，但總體腫瘤縮小不明顯。五、建議IDH突變和軟骨肉瘤預(yù)后的好壞目前沒(méi)有定論，軟骨肉瘤的治療最主要的還是依靠手術(shù)切除。對(duì)于初次手術(shù)的患者，如果有條件，手術(shù)切除后可以檢測(cè)IDH突變情況，大部分醫(yī)院病理免疫組化可以檢測(cè)IDH1R132H陽(yáng)性還是陰性，如果更全面準(zhǔn)確的檢測(cè)，需要考慮二代測(cè)序（NGS）完成。檢測(cè)突變后并不意味服用IDH抑制劑可以預(yù)防復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，只是萬(wàn)一以后有問(wèn)題可以多一個(gè)治療手段。對(duì)于多次復(fù)發(fā)無(wú)法再次手術(shù)的患者，根據(jù)國(guó)內(nèi)患者的個(gè)體經(jīng)驗(yàn)，有的患者使用血管形成抑制劑和/或IDH抑制劑有一定的效果，但我們?cè)诖瞬](méi)有推薦一定要這么用。如有可能，對(duì)于軟骨肉瘤晚期患者使用了哪些方法或藥物有效，可以在評(píng)論區(qū)交流。您的治療經(jīng)驗(yàn)可能會(huì)幫助他人，造?；颊摺．?dāng)然對(duì)我們醫(yī)務(wù)工作者來(lái)說(shuō)，深入了解軟骨肉瘤發(fā)病演進(jìn)機(jī)制，開(kāi)發(fā)新藥或新的治療手段，也正在如火如荼的進(jìn)行中。IDH突變和軟骨肉瘤預(yù)后的關(guān)系，也是我們下一步針對(duì)國(guó)內(nèi)患者隨訪情況，看看是否能給出答案。

間葉型軟骨肉瘤放化療是否有效在網(wǎng)站咨詢(xún)或門(mén)診上，經(jīng)常會(huì)被問(wèn)到間葉型軟骨肉瘤是否需要放化療？化療方案如何？放化療效果如何？為解決這個(gè)疑問(wèn)，查找了文獻(xiàn)，也結(jié)合自己在臨床上的治療經(jīng)驗(yàn)，下面給大家科普一下。概述：關(guān)于間葉型軟骨肉瘤的知識(shí)在前面軟骨系統(tǒng)腫瘤系列科普上已經(jīng)提到，雖然間葉型軟骨肉瘤屬于軟骨肉瘤中的少見(jiàn)類(lèi)型，但患者一般年齡相對(duì)較輕，治療的迫切性更高，這對(duì)我們骨腫瘤科醫(yī)生提出來(lái)更高的要求。和普通型軟骨肉瘤一樣，間葉型軟骨肉瘤預(yù)后主要依靠手術(shù)切除，但由于它屬于小圓細(xì)胞惡性腫瘤，多建議可以按照Ewing肉瘤化療方案進(jìn)行。化療：2013年，一項(xiàng)回顧性研究評(píng)估了一線化療藥物對(duì)于進(jìn)展期軟骨肉瘤的治療效果，納入的180例接受過(guò)化療藥物的軟骨肉瘤病人中，113例為普通型，42例為去分化型，17例為間葉型，2例為透明細(xì)胞型，其余6例病理類(lèi)型未知。根據(jù)RECIST（實(shí)體瘤療效反應(yīng)的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)）評(píng)分結(jié)果，2例(1%)CR，22例（14%）PR，67例（41%）SD，72例（45%）疾病進(jìn)展。其中，不同的病理學(xué)類(lèi)型，對(duì)化療的客觀緩解率（Objectiveresponserate,ORR）不同，間葉型軟骨肉瘤ORR最高，為31%，其次為去分化軟骨肉瘤（20.5%），普通型軟骨肉瘤為11.5%，透明細(xì)胞軟骨肉瘤為0%。結(jié)論為，整體上傳統(tǒng)化療對(duì)于進(jìn)展期軟骨肉瘤治療效果療效有限，化療獲益最高的病理類(lèi)型為間葉型和去分化型（ItalianoA,etal.AnnOncol.2013）。2014年，NCCN指南中提到，基于上述2013年的這項(xiàng)報(bào)道，間葉型軟骨肉瘤的化療可以按照Ewing肉瘤化療模式給藥，但是也提到，因?yàn)槿狈η罢靶缘呐R床試驗(yàn)，間葉型軟骨肉瘤推薦使用化療的證據(jù)等級(jí)為2B級(jí)（為較低級(jí)別的證據(jù)等級(jí)）。2015年，據(jù)一項(xiàng)歐洲的多中心回顧性臨床研究報(bào)道，95例手術(shù)切除的間葉型軟骨肉瘤中，54例接受過(guò)化療，41例僅進(jìn)行了隨訪觀察。與觀察組相比，化療組復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)（P=0.046）以及死亡風(fēng)險(xiǎn)（P=0.004）顯著降低?；熃M和觀察組的無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）分別為20年和4年?；熃M的5年和10年總生存期（OS）分別為84%和80%，而觀察組分別為73%和46%。化療組的5年和10年P(guān)FS分別為70%和67%，觀察組分別為35%和27%（如下圖）。所以作者得出結(jié)論：Completeresectionandadjuvantchemotherapyshouldbeconsideredasstandardofcareforlocalizedmesenchymalchondrosarcoma（FrezzaAM,etal.EurJCancer.2015）。2015年的一篇文獻(xiàn)綜述，分析了既往發(fā)表文獻(xiàn)中107例間葉型軟骨肉瘤數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)化療并不能顯著改善患者的OS（P=0.139）（如下圖），但是接受過(guò)化療的患者OS相對(duì)更高（Xu,etal.PLoSOne,2015）。2017年，據(jù)一項(xiàng)日本人做的回顧性臨床研究報(bào)道，34例進(jìn)行過(guò)手術(shù)的無(wú)轉(zhuǎn)移的間葉型軟骨肉瘤病人中，13例進(jìn)行過(guò)新輔助化療和/或術(shù)后化療，雖然生存曲線未統(tǒng)計(jì)得出化療顯著改善間葉型軟骨肉瘤病人生存期（P=0.057）（如下圖），但是有明顯的改善OS的趨勢(shì)（TsudaY,etal.JSurgOncol.2017）。2019年，一項(xiàng)回顧性研究分析了112例既往接受過(guò)化療的手術(shù)無(wú)法切除的軟骨肉瘤病人臨床數(shù)據(jù)，50例普通型，25例間葉型，34例去分化型，3例透明細(xì)胞型。根據(jù)RECIST評(píng)分，0例完全有效（CR），7例部分有效（PR）（其中1例普通型，4例間葉型，2例去分化型）。計(jì)算下來(lái)，間葉型軟骨肉瘤的客觀緩解率（ORR）為4/25=16%，相比于2013年發(fā)表的31%的ORR數(shù)據(jù)較低（vanMaldegemA,etal.Oncologist.2019）。總結(jié)：總體上，雖然目前還沒(méi)有前瞻性臨床試驗(yàn)證明化療確實(shí)能改善間葉型軟骨肉瘤患者的生存期或降低復(fù)發(fā)率，但是根據(jù)以上這些回顧性的病例分析，更傾向于化療可以使間葉型軟骨肉瘤患者一定程度上臨床獲益。靶向和免疫治療對(duì)于晚期軟骨肉瘤（可能包括間葉型軟骨肉瘤），靶向藥物，如達(dá)沙替尼和帕唑帕尼可能有效（NCCN,2024）。PD1/PDL1抗體應(yīng)用尚未見(jiàn)報(bào)道。放療文獻(xiàn)中納入放療的病例數(shù)有限，不足以評(píng)價(jià)放療對(duì)間葉型軟骨肉瘤的療效。但對(duì)于顱底和上頸椎不容易達(dá)到徹底切除，切除后復(fù)發(fā)或無(wú)法切除的各種軟骨肉瘤患者，建議放療（推薦等級(jí)2B，級(jí)別較低），但放療方式推薦質(zhì)子或重離子放療（NCCN，2024）。個(gè)人治療經(jīng)驗(yàn)和建議：我們?cè)谂R床上對(duì)于間葉型軟骨肉瘤的治療以手術(shù)廣泛切除為主，術(shù)后采用Ewing肉瘤化療方案。對(duì)于第一次手術(shù)切除不徹底的患者，建議再次切除，一般不建議放療。對(duì)于上述在顱底或上頸椎無(wú)法切除徹底的情況，可以采取放療。建議對(duì)于曾經(jīng)進(jìn)行過(guò)化療或放療的間葉型軟骨肉瘤的朋友告訴我您接受的治療方案，您是否覺(jué)得放化療有效？謝謝。

一、軟骨系統(tǒng)骨腫瘤惡性進(jìn)展及內(nèi)在基因景觀上圖顯示的良性軟骨系統(tǒng)腫瘤，可能進(jìn)展為軟骨肉瘤（包括去分化），但基因的改變并非軟骨肉瘤所獨(dú)有。異檸檬酸脫氫酶（IDH1/2）在85%的多發(fā)內(nèi)生軟骨瘤疾病（Ollier或Maffucci）中有突變。外生骨疣蛋白（EXT1/2）突變見(jiàn)于70-95%的多發(fā)骨軟骨瘤中。說(shuō)明這些基因突變是早期的驅(qū)動(dòng)事件，提示這些腫瘤可能具有惡性?xún)A向。骨膜軟骨肉瘤中IDH1/2突變率僅15%，但沒(méi)有檢測(cè)到EXT1/2突變，說(shuō)明骨膜軟骨肉瘤與外周型軟骨肉瘤完全不同。中心型和外周型軟骨肉瘤內(nèi)在基因改變不同，中心型檢測(cè)到IDH1/2突變、CDKN2A/B失活以及COL2A1突變，而外周型檢測(cè)到EXT1/2突變。普通軟骨肉瘤表現(xiàn)典型的軟骨基質(zhì)內(nèi)軟骨腫瘤細(xì)胞，去分化軟骨肉瘤表現(xiàn)為雙相腫瘤，低度惡性I級(jí)軟骨肉瘤和高度惡性骨肉瘤、纖維肉瘤或未分化多形性肉瘤部分界限非常清楚，兩部分的TP53和IDH1/2改變是相同的。間葉性軟骨肉瘤與其他類(lèi)型軟骨肉瘤完全不同，表現(xiàn)未分化的小圓細(xì)胞腫瘤成分中混雜分化良好的軟骨島。80%的間葉性軟骨肉瘤可以檢測(cè)出特異性融合基因（HEY1-NCOA2）。。在普通軟骨肉瘤中沒(méi)有檢測(cè)出重排，可能二者是完全不同的腫瘤。美國(guó)紐約MemorialSloan-KetteringCancerCenter2022年公布了對(duì)58例軟骨肉瘤（44例普通型，14例去分化）的基因檢測(cè)結(jié)果。IDH1/2突變34%，CDKN2A/B失活34%，TP53突變33%和端粒酶（TERT）異常20%等。中心型軟骨肉瘤中COL2A1突變率37%，對(duì)軟骨肉瘤是特異的，在其他惡性骨腫瘤中均沒(méi)有發(fā)現(xiàn)。CDKN2A/B失活在IDH1/2野生型和突變型軟骨肉瘤中都檢測(cè)到，但在后者更明顯。二、軟骨肉瘤靶向治療現(xiàn)狀隨著對(duì)軟骨肉瘤中的基因異常和異常激活的信號(hào)傳導(dǎo)途徑了解的深入，設(shè)計(jì)了新對(duì)靶向藥物，正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)或已經(jīng)進(jìn)入臨床。如下圖1、血管形成抑制劑隨著軟骨肉瘤分級(jí)的增加，腫瘤微血管密度增高，VEGFR和PDGFR表達(dá)增加，為使用血管形成抑制劑提供了依據(jù)。帕唑帕尼（Pazopanib）和瑞戈非尼（Regorafenib）是多靶點(diǎn)小分子酪氨酸蛋白激酶抑制劑。最近的臨床試驗(yàn)表明二者對(duì)無(wú)法切除或轉(zhuǎn)移的普通型軟骨肉瘤可以控制疾病進(jìn)展（Cancer2020,JCO2020,CancerMed2021,EurJMed2021）。這個(gè)結(jié)果非常令人鼓舞，為血管形成抑制劑的日常應(yīng)用提供了證據(jù)。正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)包括以阿霉素為基礎(chǔ)的化療，聯(lián)合PD-L1抑制劑以及血管形成抑制劑，期待更好地結(jié)果出現(xiàn)。2、IDH1/2突變抑制劑三羧酸循環(huán)是生物體內(nèi)三大營(yíng)養(yǎng)素（糖、脂肪、氨基酸）重要的代謝途徑，是一個(gè)一系列酶促反應(yīng)構(gòu)成的循環(huán)反應(yīng)系統(tǒng)，將代謝產(chǎn)物最終轉(zhuǎn)化為H2O和CO2，并提供ATP。異檸檬酸脫氫酶（IDH）是三羧酸循環(huán)中非常重要的一個(gè)酶，其主要功能是催化異檸檬酸轉(zhuǎn)化為α-酮戊二酸。如果基因突變，反而獲得了一種異常的催化活性，能夠?qū)ⅵ?酮戊二酸還原成2-羥基戊二酸，成為一種致癌代謝物，抑制去甲基化酶和組蛋白修飾酶，導(dǎo)致表觀遺傳調(diào)控改變和腫瘤形成。IDH突變可見(jiàn)于50%的中心型軟骨肉瘤和60%去分化軟骨肉瘤中。IDH1/2突變視為惡變的早期驅(qū)動(dòng)事件，提示由惡變傾向。典型的IDH1突變?cè)诰幋a蛋白的132密碼子，IDH2突變?cè)?72密碼子。除了軟骨肉瘤，IDH突變還見(jiàn)于膠質(zhì)瘤、急性髓性白血病和膽管癌中。FDA已經(jīng)批準(zhǔn)IDH1抑制劑艾伏尼布應(yīng)用于臨床，其他新的IDH1抑制劑以及IDH1/2雙抑制的抑制劑正在開(kāi)發(fā)中。目前NCCN已將艾伏尼布（Ivosidenib）推薦應(yīng)用于IDH1突變的軟骨肉瘤和去分化軟骨肉瘤中。3、PD-L1抑制劑PD-L1在普通型和間葉性軟骨肉瘤中無(wú)表達(dá)，而50%的去分化軟骨肉瘤在高度惡性部分表達(dá)。表達(dá)與腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞數(shù)目(p=0.014)和HLA-I型抗原表達(dá)(p=0.024)成正相關(guān)，但與患者的整體生存不相關(guān)(p=0.22)。至今為止，軟骨肉瘤免疫檢查點(diǎn)抑制劑的臨床試驗(yàn)很少。一項(xiàng)評(píng)估帕博雷珠單抗（Pembrolizumab）對(duì)晚期骨與軟組織肉瘤的臨床試驗(yàn)中，85例中只有5例軟骨肉瘤，試驗(yàn)結(jié)果只有1例顯示部分有效。另一項(xiàng)37例晚期肉瘤患者，評(píng)估阿霉素聯(lián)合帕博雷珠單抗的效果，8例軟骨肉瘤中僅有1例顯示腫瘤體積縮小26%，3例進(jìn)展，4例無(wú)反應(yīng)。PD-L1抑制劑療效還需要進(jìn)一步臨床試驗(yàn)驗(yàn)證。4、細(xì)胞周期蛋白酶抑制劑CDKNA2A/B做為腫瘤抑制蛋白調(diào)控細(xì)胞周期，抑制CDK4/6的表達(dá)，阻止細(xì)胞周期由G1到S其。34%的軟骨肉瘤中CDKNA2A/B失活。臨床上，哌柏西利（Palbociclib，CDK4/6抑制劑）聯(lián)合內(nèi)分泌治療在Her-2陰性的晚期乳腺癌中已被批準(zhǔn)使用。哌柏西利在軟骨肉瘤中的效果尚未可知。5、PI3K-AKT-mTOR通路抑制劑PI3K-AKT-mTOR通路在軟骨肉瘤細(xì)胞中被證實(shí)異?；罨?。10例無(wú)法切除的軟骨肉瘤患者使用西羅莫司（Sirolimus）和環(huán)磷酰胺組合，藥物耐受性良好，且顯示出一定的臨床療效。1例患者主觀感覺(jué)癥狀改善，6例患者疾病穩(wěn)定至少6個(gè)月以，3例患者疾病進(jìn)展。阻斷胰島素樣生長(zhǎng)因子受體（IGF-1R）和mTOR通路在動(dòng)物試驗(yàn)上顯示該通路活性顯著下調(diào)，因此對(duì)該通路該通路抑制劑聯(lián)合IGF1R抑制劑的臨床試驗(yàn)還在進(jìn)行中。6、表觀修飾調(diào)控策略DNA和組蛋白甲基化等可以調(diào)控蛋白翻譯后表達(dá)，影響細(xì)胞的生物學(xué)行為。在50%的普通型軟骨肉瘤中可以觀察到IDH1/2突變導(dǎo)致腫瘤中DNA和組蛋白甲基化水平升高，且分級(jí)高的軟骨肉瘤比分級(jí)低的甲基化水平高，提示表觀修飾機(jī)制影響腫瘤進(jìn)展，且表觀修飾調(diào)控可能作為軟骨肉瘤的潛在治療靶點(diǎn)。體外實(shí)驗(yàn)中組蛋白去乙酰化酶（HDACs）抑制劑影響軟骨肉瘤細(xì)胞的增殖。然而，在92例中心型和45例外周型軟骨肉瘤中可以檢測(cè)出高水平的組蛋白和DNA甲基化水平，但這些變化和IDH1/2的突變情況未發(fā)現(xiàn)相關(guān)性。7、抗死亡受體死亡受體（DR4/5）廣泛表達(dá)于血液系統(tǒng)惡性腫瘤和實(shí)體瘤中，選擇性誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。其抑制劑是可能是有前途的抗腫瘤藥物。DR5的單克隆抗體（INBRX-109）在軟骨肉瘤的I期臨床上（2020年）顯示疾病控制率92%（11/12），67%（8/12）的患者表示主觀感覺(jué)改善。仍需進(jìn)行進(jìn)一步的臨床試驗(yàn)。8、其他一項(xiàng)多中心開(kāi)放單臂關(guān)于達(dá)沙替尼（Dasatinib，YAP/YAZ抑制劑）在晚期肉瘤中的臨床試驗(yàn)中，包括軟骨肉瘤33例，平均無(wú)疾病進(jìn)展時(shí)間5.5個(gè)月，3例使用達(dá)沙替尼治療超過(guò)了2年。6例主觀感覺(jué)改善。結(jié)果令人鼓舞，可能成為治療軟骨肉瘤的有效靶點(diǎn)。Hedghog信號(hào)傳導(dǎo)途徑異?；罨谲浌侨饬鲞M(jìn)展中起到重要作用，然而hedgehog抑制劑維莫地尼（Vismodegib）在軟骨肉瘤的臨床試驗(yàn)中并沒(méi)有顯示出預(yù)想的結(jié)果，針對(duì)下游中心樞紐Gli1的抑制劑可以同時(shí)阻斷經(jīng)典和非經(jīng)典hedgehog通路，理論上可以達(dá)到更好地效果，目前仍在實(shí)驗(yàn)室階段。9、目前針對(duì)TP53和COL2A1突變的藥物尚未開(kāi)發(fā)出。三、對(duì)未來(lái)的期待目前，手術(shù)仍然是軟骨肉瘤治療的基石，常規(guī)化療對(duì)普通軟骨肉瘤和去分化軟骨肉瘤仍無(wú)法改善預(yù)后。如上所述，近來(lái)，對(duì)軟骨肉瘤內(nèi)在基因景觀、血管形成、信號(hào)傳導(dǎo)通路及免疫微環(huán)境的理解和認(rèn)識(shí)，以及新的靶向藥物的開(kāi)發(fā)應(yīng)用提供了控制軟骨肉瘤全新的治療手段，這些進(jìn)步在未來(lái)極有可能改變軟骨肉瘤的治療策略，改善晚期軟骨肉瘤患者的預(yù)后！

一、軟骨肉瘤在原發(fā)惡性骨腫瘤中的發(fā)生比例這一期主要討論軟骨系統(tǒng)惡性腫瘤，軟骨肉瘤屬于原發(fā)惡性骨腫瘤。首先咱們先了解一下軟骨肉瘤在原發(fā)惡性骨腫瘤中的占比。2022年，中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)肉瘤專(zhuān)業(yè)委員會(huì)發(fā)布了“中國(guó)惡性腫瘤學(xué)科發(fā)展報(bào)告”。骨肉瘤（35%），軟骨肉瘤（25-30%）和尤文肉瘤（16%）是最常見(jiàn)的3種原發(fā)惡性骨腫瘤。骨肉瘤和尤文肉瘤是兒童和青少年最常見(jiàn)的原發(fā)惡性骨腫瘤，而軟骨肉瘤多見(jiàn)于成年人。二、軟骨肉瘤分類(lèi)1、普通型軟骨肉瘤軟骨肉瘤可能為原發(fā)，也可能繼發(fā)于既往存在的良性病變（內(nèi)生軟骨瘤或骨軟骨瘤），中心型和外周型統(tǒng)稱(chēng)為普通型，占85%。最常見(jiàn)的部位為骨盆、股骨近端、肱骨近端和肩胛骨，也可見(jiàn)于膝關(guān)節(jié)周?chē)图怪?，但手足部位罕?jiàn)。典型的癥狀是疼痛和包塊，10-20%的患者可能出現(xiàn)病理性骨折。盡管骨盆軟骨肉瘤的體積較大，但有時(shí)在普通X線片上可能不容易發(fā)現(xiàn)。在長(zhǎng)管狀骨軟骨肉瘤，發(fā)生于干骺端部位約占50%，其次骨干（35%）和骨端（15%）。典型腫瘤表現(xiàn)為骨皮質(zhì)“貝殼樣”改變，局部膨脹、增厚或骨破壞，腫瘤邊界不清，瘤內(nèi)基質(zhì)鈣化在X線片上可能不明顯。CT更清楚地顯示骨皮質(zhì)破壞程度和瘤內(nèi)鈣化情況。MRI對(duì)于確定腫瘤邊界、軟組織包塊范圍以及與周?chē)M織器官的關(guān)系，非常有必要。普通軟骨肉瘤病理上分I、II、III級(jí)，該分級(jí)是判斷預(yù)后最主要的因素，中軸骨軟骨肉瘤預(yù)后顯著差于肢體骨。另外，軟骨肉瘤復(fù)發(fā)后惡性程度升級(jí)，有13%的I級(jí)軟骨肉瘤復(fù)發(fā)后可以進(jìn)展為高級(jí)別。顯微鏡下腫瘤主要由透明軟骨構(gòu)成，部分區(qū)域鈣化明顯，部分區(qū)域粘液變明顯。腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞數(shù)目、異型性、黏液變隨著軟骨肉瘤I-III分級(jí)的增高而明顯增加。非典型軟骨源性腫瘤（既往成為I級(jí)軟骨肉瘤）與良性?xún)?nèi)生軟骨瘤的鑒別在之前討論過(guò)，再次不再贅述。軟骨肉瘤需要與軟骨母細(xì)胞型骨肉瘤鑒別。年齡方面，前者大部分是成人，后者年輕人居多。病理上軟骨肉瘤基質(zhì)鈣化為主，雖然軟骨小葉周?chē)赡苡蟹磻?yīng)性骨形成，但不會(huì)形成骨樣基質(zhì)或骨；軟骨母細(xì)胞型骨肉瘤雖然表現(xiàn)軟骨樣腫瘤細(xì)胞，但骨樣基質(zhì)的產(chǎn)生有助于診斷。近來(lái)，異檸檬酸脫氫酶（IDH1/2）突變檢測(cè)，有利于二者的鑒別。剛才提到，手足部位軟骨肉瘤非常罕見(jiàn)，本人至今僅診治過(guò)兩例指骨的軟骨肉瘤。指骨的內(nèi)生軟骨瘤非常多見(jiàn)，影像學(xué)上也可能表現(xiàn)為內(nèi)皮質(zhì)貝殼征，鏡下輕度的細(xì)胞數(shù)增加、異型性和粘液變，但只有出現(xiàn)了軟組織包塊才足以診斷為軟骨肉瘤。我遇到的那兩例患者都是因?yàn)槌霈F(xiàn)了軟組織包塊而診斷為軟骨肉瘤。手術(shù)治療是軟骨肉瘤治療的基石，肢體的I級(jí)軟骨肉瘤可以采取刮除、滅活的瘤內(nèi)手術(shù)方式，高級(jí)別軟骨肉瘤需要徹底切除。高級(jí)別可能由于解剖部位難以達(dá)到廣泛切除出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)或比I級(jí)軟骨肉瘤容易出現(xiàn)轉(zhuǎn)移。軟骨肉瘤對(duì)放化療不敏感，對(duì)于無(wú)法切除或轉(zhuǎn)移患者常規(guī)化療療效仍然很差，放療建議至少大于60Gy，且推薦質(zhì)子或重離子放療。1.1中心型軟骨肉瘤病例一、男性，55歲，右骨盆軟骨肉瘤，CT和核磁示軟組織包塊明顯，股骨頭可疑受累，予以關(guān)節(jié)外切除，完整切除腫瘤，人工半骨盆置換?；颊咝g(shù)后2個(gè)月因體位原因出現(xiàn)過(guò)一次關(guān)節(jié)脫位，切開(kāi)復(fù)位后未再出現(xiàn)?，F(xiàn)為術(shù)后9年，未見(jiàn)腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。病例分析：骨盆II級(jí)軟骨肉瘤，術(shù)前檢查可疑侵犯股骨頭，詳細(xì)術(shù)前計(jì)劃和手術(shù)精細(xì)操作，可以達(dá)到腫瘤的完整切除，獲得良好的腫瘤邊界。雖然術(shù)后出現(xiàn)脫位并發(fā)癥，但患者整體的預(yù)后和功能良好。病例二、女性，59歲，左股骨近端軟骨肉瘤合并病理性骨折。正側(cè)位X線片股骨近端溶骨性骨破壞，骨皮質(zhì)變薄，粗隆部位可見(jiàn)點(diǎn)狀鈣化。CT更清晰顯示骨皮質(zhì)破壞和髓腔內(nèi)腫瘤基質(zhì)鈣化。核磁可清晰顯示髓腔內(nèi)侵犯長(zhǎng)度和骨外軟組織包塊?；颊咝袕V泛切除，股骨近端腫瘤假體置換，術(shù)后病理為II級(jí)軟骨肉瘤。現(xiàn)為術(shù)后10年，患者存活，但局部復(fù)發(fā)，無(wú)肺轉(zhuǎn)移，患者拒絕再次手術(shù)，行局部放療無(wú)效，自覺(jué)服用安羅替尼疼痛癥狀有緩解，但影像學(xué)檢查腫瘤大小無(wú)變化。病例分析：患者為術(shù)前為病理性骨折，造成周?chē)浗M織污染所致，可能是術(shù)后復(fù)發(fā)的主要原因。軟骨肉瘤本身生長(zhǎng)緩慢，血運(yùn)缺乏，因此對(duì)放療不敏感。血管形成小分子抑制劑，比如安羅替尼等可能有效。2.2外周型軟骨肉瘤病例一、女性，27歲，右側(cè)恥骨上支外周型軟骨肉瘤（骨軟骨瘤惡變）。可見(jiàn)巨大腫瘤包塊，侵犯髖臼前壁。病例分析：腫瘤位于恥骨上支，雖然侵及髖臼前壁，但髖臼頂和下壁完整，考慮患者年輕，行人工半骨盆切除正常骨質(zhì)過(guò)多，完整切除腫瘤，將股骨頭修補(bǔ)髖臼前壁，常規(guī)全髖關(guān)節(jié)置換，患者術(shù)后獲得了良好的髖關(guān)節(jié)功能。病例二、26歲男性，多發(fā)骨軟骨瘤患者，肱骨近端骨軟骨瘤惡變?yōu)榈湫偷能浌侨饬?，巨大腫瘤包塊。完整切除腫瘤，行肱骨近端假體置換，成功保肢。病例分析：患者雖然肱骨近端巨大腫瘤包塊，但上臂的血管神經(jīng)并未被腫瘤包裹，只是嚴(yán)重推擠到腫瘤一側(cè)。術(shù)前考慮兩個(gè)問(wèn)題，軟組織覆蓋和保留肱骨遠(yuǎn)段較短，設(shè)計(jì)局部皮瓣轉(zhuǎn)移覆蓋和3D打印假體，輔助鋼板外固定。完善的術(shù)前計(jì)劃是保肢手術(shù)成功的關(guān)鍵。3、去分化軟骨肉瘤去分化軟骨肉瘤病理上表現(xiàn)為雙相腫瘤，低級(jí)別軟骨肉瘤與高度惡變區(qū)域分界非常明顯，二者雖然形態(tài)上高度差異，但內(nèi)在基因改變相同，表明高惡部分是由低度惡性軟骨肉瘤轉(zhuǎn)化而來(lái)。高惡部分一般表現(xiàn)為骨肉瘤、纖維肉瘤或未分化多形性肉瘤。去分化軟骨肉瘤一般占10%左右，常見(jiàn)部位仍然是骨盆和肩胛部位，患者表現(xiàn)為疼痛和腫脹，癥狀比普通型軟骨肉瘤明顯。影像學(xué)表現(xiàn)為大范圍溶骨性病灶，侵襲性特征明顯，如骨破壞和軟組織侵犯，邊界不清，可以看到低度惡性區(qū)域的點(diǎn)狀鈣化。主要依靠手術(shù)切除，肺轉(zhuǎn)移常見(jiàn)，既往報(bào)道患者五年生存率7-24%。雖然患者預(yù)后相對(duì)較差，但隨著現(xiàn)在化療、免疫加靶向治療的進(jìn)展，有的患者的生存獲得了較大的改善。病例一、女性，47歲，左髖臼軟骨肉瘤，行腫瘤切除，人工半骨盆置換術(shù)。術(shù)后診斷為去分化軟骨肉瘤，患者術(shù)后3個(gè)月即出現(xiàn)了局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，給予了化療和靶向治療。病例分析：骨盆原發(fā)腫瘤，成年人以軟骨肉瘤好發(fā)，其次為骨巨細(xì)胞瘤。術(shù)前影像學(xué)檢查溶骨性破壞范圍較大，可疑點(diǎn)狀鈣化，穿刺活檢也考慮軟骨肉瘤，但術(shù)后病理多處取材診斷為去分化軟骨肉瘤。因?yàn)樾g(shù)前穿刺很難穿刺到高惡部分，去分化的診斷術(shù)前相對(duì)困難。4、間葉性軟骨肉瘤年輕人多見(jiàn)，疼痛和腫脹癥狀明顯，顱底多見(jiàn)，其次為脊柱、髂骨和肋骨。影像學(xué)邊界不清，骨質(zhì)破壞，軟組織包塊，可見(jiàn)鈣化。病理上主要為非典型透明軟骨結(jié)節(jié)被小圓細(xì)胞包繞。80%的間葉性軟骨肉瘤可以檢測(cè)出特異性融合基因（HEY1-NCOA2）。廣泛切除仍是最重要的治療手段，化療按照Ewing肉瘤化療方案，預(yù)后相對(duì)較差。女性，37歲，左側(cè)第三前肋腫物，患者自覺(jué)疼痛和壓痛明顯，觸及包塊。CT示局部骨質(zhì)破壞伴軟組織包塊。完整切除腫瘤，術(shù)后病理為間葉性軟骨肉瘤，現(xiàn)在患者在接受術(shù)后化療。病例分析：間葉性軟骨肉瘤也歸類(lèi)于小圓細(xì)胞惡性腫瘤中，現(xiàn)在該融合基因可以作為間葉性軟骨肉瘤的特異性診斷指標(biāo)。建議廣泛切除腫瘤，術(shù)后給予化療，定期復(fù)查轉(zhuǎn)移可能。5、透明細(xì)胞軟骨肉瘤30-50歲之間，男性占絕大多數(shù)，最常見(jiàn)長(zhǎng)骨骨端部位，尤其是股骨近端。影像學(xué)表現(xiàn)為溶骨區(qū)域一直延伸至關(guān)節(jié)面，骨皮質(zhì)的破壞有或不明顯，但腫瘤區(qū)域界限清楚，邊緣硬化，瘤內(nèi)可見(jiàn)鈣化。為啥稱(chēng)為透明細(xì)胞軟骨肉瘤，原因在于軟骨肉瘤細(xì)胞漿內(nèi)含有大量糖原，被席夫堿反應(yīng)（Periodicacid–Schiff,PAS)）染成一致的鮮艷的粉紅色，且細(xì)胞之間界限清楚，細(xì)胞顯得“晶瑩剔透”。手術(shù)整塊切除預(yù)后良好，較少轉(zhuǎn)移。透明細(xì)胞軟骨肉瘤未檢測(cè)出IDH1/2突變。病例一、男性，33歲，12年前在當(dāng)?shù)匾蜃蠊晒穷^頸病變行刮除植骨術(shù)。術(shù)前X線片和CT是顯著溶骨性破壞，骨皮質(zhì)變薄，但薄的骨殼存在，腫瘤基質(zhì)內(nèi)未見(jiàn)鈣化。術(shù)后病理會(huì)診為透明細(xì)胞軟骨肉瘤。術(shù)后定期復(fù)查植骨未愈合，病變范圍逐步擴(kuò)大，術(shù)后3年復(fù)查X線片、CT和核磁可見(jiàn)病灶內(nèi)植骨逐漸吸收，溶骨性破壞增大。骨皮質(zhì)消失，髖臼可疑受累。患者癥狀重，拄拐行走困難。行髖關(guān)節(jié)外廣泛切除，人工半骨盆和股骨近端聯(lián)合置換，術(shù)后病理仍為透明細(xì)胞軟骨肉瘤?，F(xiàn)為第二次術(shù)后9年，患者局部腫瘤未復(fù)發(fā)，無(wú)肺轉(zhuǎn)移，日?；顒?dòng)基本正常。病例分析：軟骨肉瘤治療主要依靠手術(shù)切除，廣泛切除確實(shí)有治愈腫瘤的可能。本患者受益于第二次手術(shù)的廣泛切除。病例二、男性，39歲，右股骨遠(yuǎn)端溶骨性破壞，X線、CT和核磁為典型軟骨肉瘤表現(xiàn)。術(shù)前穿刺活檢明確診斷，行股骨遠(yuǎn)端腫瘤假體置換。術(shù)后病理為透明細(xì)胞軟骨肉瘤?，F(xiàn)為術(shù)后8年，局部無(wú)復(fù)發(fā)，無(wú)肺轉(zhuǎn)移，患者生活工作正常。病例分析同上。6、骨膜軟骨肉瘤骨膜軟骨肉瘤為特殊類(lèi)型的軟骨肉瘤，僅占1%。常見(jiàn)長(zhǎng)骨干骺端骨表面，形成軟組織包塊，并侵犯皮質(zhì)骨或髓內(nèi)。20-30歲年齡常見(jiàn)，男性稍多，股骨最常見(jiàn)，其次為肱骨。生長(zhǎng)相對(duì)緩慢，病理表現(xiàn)為I-II級(jí)，廣泛切除預(yù)后較好。IDH1/2突變可見(jiàn)于15%的骨膜軟骨肉瘤患者。女性，37歲（注：網(wǎng)絡(luò)咨詢(xún)手術(shù)方案患者）。肱骨近端腫塊，穿刺病理為軟骨肉瘤，結(jié)合臨床影像診斷為骨膜軟骨肉瘤，腫瘤侵犯皮質(zhì)，并已侵犯至髓內(nèi)，但肱骨頭大部分正常。精準(zhǔn)切除腫瘤，保留肱骨頭，定制3D打印假體重建，保留了肱骨頭和肩袖，功能良好。病例分析，骨膜軟骨肉瘤需要與骨膜軟骨瘤鑒別，后者一般體積較小，骨皮質(zhì)破壞少見(jiàn)，穿刺病理協(xié)助診斷。骨膜軟骨肉瘤廣泛切除后，預(yù)后較好。三、總結(jié)無(wú)論何種類(lèi)型的軟骨肉瘤，手術(shù)廣泛切除都是可能治愈腫瘤的最重要手段。骨盆和中軸骨部位的軟骨肉瘤由于腫瘤體積大、解剖部位的特殊性和對(duì)內(nèi)臟器官的影響程度，廣泛切除手術(shù)確實(shí)是個(gè)挑戰(zhàn)，仔細(xì)的術(shù)前影像學(xué)檢查和制定詳細(xì)的手術(shù)計(jì)劃是手術(shù)成功的關(guān)鍵，當(dāng)然也需要骨腫瘤科專(zhuān)家經(jīng)驗(yàn)的累積。軟骨肉瘤根據(jù)病理類(lèi)型術(shù)后可能采取其他的輔助治療手段。對(duì)于存在多發(fā)骨軟骨瘤或內(nèi)生軟骨瘤的患者，應(yīng)該做到定期復(fù)查，及時(shí)處理可疑惡變的腫瘤。

概述：軟骨系統(tǒng)骨腫瘤在臨床上很常見(jiàn)，骨軟骨瘤和內(nèi)生軟骨瘤就是最有代表性的良性軟骨系統(tǒng)腫瘤，當(dāng)然惡性腫瘤最常見(jiàn)的是普通型軟骨肉瘤。從此開(kāi)始，要了解的知識(shí)很多，咱們循序漸進(jìn)。我想大家在了解軟骨系統(tǒng)腫瘤之前，先要從軟骨系統(tǒng)腫瘤是如何發(fā)生的開(kāi)始。1、軟骨系統(tǒng)腫瘤是在身體的軟骨組織發(fā)生的嗎？答案是否定的，首先來(lái)了解一下身體的軟骨組織。人體的軟骨組織分為透明軟骨、彈力軟骨和纖維軟骨。分布最廣泛的是透明軟骨，如下圖（圖1來(lái)自MatrixBiol.2018。藍(lán)色：透明軟骨；黃色：纖維軟骨；紅色：彈力軟骨）透明軟骨在人體分布最廣泛，如關(guān)節(jié)軟骨、肋軟骨；纖維軟骨如椎間盤(pán)、半月板和恥骨聯(lián)合部位；彈力軟骨如耳廓和氣管軟骨。軟骨組織在人體中發(fā)揮著非常重要的作用，但軟骨系統(tǒng)腫瘤并不是來(lái)自軟骨組織。為什么要明確這點(diǎn)，因?yàn)檐浌墙M織為人體發(fā)育成熟形成的終末細(xì)胞及軟骨基質(zhì)，并不形成腫瘤組織。2、軟骨系統(tǒng)腫瘤是如何發(fā)生的呢？了解軟骨系統(tǒng)腫瘤的發(fā)生必須先了解胚胎的骨發(fā)生。眾所周知，人體的骨骼有兩種發(fā)生方式，一種是膜內(nèi)成骨，即在結(jié)締組織膜的基礎(chǔ)上經(jīng)過(guò)骨化而成，如顱骨、面骨和鎖骨，二是軟骨內(nèi)成骨，這是身體大部分骨形成的方式，即在軟骨的基礎(chǔ)上經(jīng)過(guò)骨化而成，如肢體骨和顱底骨。臨床上見(jiàn)到軟骨系統(tǒng)腫瘤僅發(fā)生于軟骨內(nèi)成骨部位的骨骼，而不發(fā)生于膜內(nèi)成骨的骨骼。因此頭部軟骨肉瘤僅見(jiàn)于顱底，而不會(huì)發(fā)生于顱面骨。從孩子正常的膝關(guān)節(jié)X線片（圖2）可以看到清晰的股骨遠(yuǎn)端和脛骨近端骨骺。正常骨骺生長(zhǎng)板軟骨細(xì)胞處于不同分化階段，在青春期結(jié)束前保持持續(xù)的動(dòng)態(tài)分化過(guò)程，依次經(jīng)歷的分化階段包括靜止期（Resting）、增生期(Proliferating)、肥大前期(Pre-hypertrophic)、肥大期(Hypertrophic)和鈣化期(Ossification)（圖2）。靜止期軟骨細(xì)胞增生，細(xì)胞因子作用下驅(qū)動(dòng)增生期細(xì)胞向肥大細(xì)胞分化，最后階段肥大期細(xì)胞凋亡，血管侵入，基質(zhì)鈣化，進(jìn)入鈣化期，最終導(dǎo)致骨的縱向生長(zhǎng)，這個(gè)過(guò)程受到IndianHedgehog/PTHrP負(fù)反饋通路的精確調(diào)控。了解這個(gè)正常軟骨細(xì)胞的分化過(guò)程，有助于了解軟骨系統(tǒng)腫瘤形成是由于上述負(fù)反饋通路失調(diào)導(dǎo)致細(xì)胞分化障礙的原因，軟骨細(xì)胞分化停滯于某一個(gè)階段而形成了骨軟骨瘤或內(nèi)生軟骨瘤，也可能是外生型或中央型軟骨肉瘤的前體。3、軟骨系統(tǒng)腫瘤分類(lèi)（表一）典型病例：關(guān)鍵點(diǎn)：（1）、骨軟骨瘤是最常見(jiàn)的良性骨腫瘤?？煞譃閱伟l(fā)與多發(fā)性?xún)煞N，單發(fā)占85%。（2）、青春期前不管單發(fā)還是多發(fā)，一般都不建議手術(shù)，除非骨軟骨瘤影響美觀、壓迫血管神經(jīng)引起臨床癥狀、骨軟骨瘤骨折疼痛、肢體畸形加重。（3）、多發(fā)骨軟骨瘤患者確診后建議中軸骨部位檢查，如有病變建議至少每年復(fù)查一次。（4）、青春期后身高停止生長(zhǎng)而骨軟骨瘤體積仍在增大，或發(fā)生在骨盆、脊柱、肩胛骨等中軸骨部位的骨軟骨瘤，考慮有惡變風(fēng)險(xiǎn)，建議盡快手術(shù)。（5）、約37.5%單發(fā)骨軟骨瘤存在EXT1/2基因的雜合性缺失，70-95%的多發(fā)骨軟骨瘤病患者存在EXT1/2胚系（Germline）突變，75%周?chē)蛙浌侨饬龃嬖贓XT1/2胚系突變。而在中心型軟骨肉瘤和去分化軟骨肉瘤中未發(fā)現(xiàn)EXT1/2突變。（6）、多發(fā)骨軟骨瘤或稱(chēng)為骨軟骨瘤病常對(duì)稱(chēng)性發(fā)生，以膝關(guān)節(jié)周?chē)疃唷槌Ｈ旧w顯性遺傳疾病，父母有一方患病，則后代有一半的幾率發(fā)病，男性多見(jiàn)。因此多發(fā)性骨軟骨瘤主要有三個(gè)特征：①遺傳性；②骨短縮與畸形；③相對(duì)較高的軟骨肉瘤惡變率（惡變率約為5%，而單發(fā)骨軟骨瘤低于1%。）典型病例：關(guān)鍵點(diǎn)：（1）、內(nèi)生軟骨肉瘤多見(jiàn)手足短管狀骨，其次為長(zhǎng)骨干骺端。以手部為例，多見(jiàn)于指骨近節(jié)指骨。偶然發(fā)現(xiàn)或輕微外傷后骨折發(fā)現(xiàn)。植骨病灶手術(shù)治療刮除植骨即可，未見(jiàn)惡變報(bào)道。長(zhǎng)骨干骺端內(nèi)生軟骨瘤需要與I級(jí)軟骨肉瘤鑒別。（2）、Ollier病為全身骨骼多發(fā)內(nèi)生軟骨瘤，多位于肢體一側(cè)，無(wú)遺傳傾向。Maffucci綜合征為同時(shí)合并軟組織血管瘤患者，二者惡變?yōu)檐浌侨饬龅膸茁蕿?5%。（3）、異檸檬酸脫氫酶（IDH1/2）的突變發(fā)生在87%的內(nèi)生軟骨瘤，65%的普通型軟骨肉瘤和57%的去分化軟骨肉瘤，然而，在透明細(xì)胞型和間質(zhì)型軟骨肉瘤中未見(jiàn)IDH1/2基因突變。（4）、軟骨母細(xì)胞瘤發(fā)生于骨端臨近關(guān)節(jié)面，可破壞骨骺生長(zhǎng)板，也可引起臨近關(guān)節(jié)的“炎性反應(yīng)，關(guān)節(jié)積液”，病人癥狀明顯。以肱骨近端和脛骨近端多見(jiàn)。組蛋白H3F3B基因突變K36M對(duì)軟骨母細(xì)胞瘤具有70%～95%的特異性。手術(shù)治療刮除植骨。雖為良性病變，但報(bào)道有1%的肺轉(zhuǎn)移率。無(wú)法切除徹底部位放療后可能惡變。（5）、軟骨粘液性纖維瘤一般是在長(zhǎng)骨干骺端，呈偏心性骨皮質(zhì)膨脹變薄的“蛋殼狀”，腫瘤具有局部侵襲性，囊內(nèi)切除容易復(fù)發(fā)，術(shù)后復(fù)發(fā)率高（約為10-40%），建議廣泛切除。4、長(zhǎng)管狀骨內(nèi)生軟骨瘤和I級(jí)軟骨肉瘤如何鑒別？2020WHO將肢體軟骨肉瘤I級(jí)定義為非典型軟骨源性腫瘤，而在中軸骨仍稱(chēng)為I級(jí)軟骨肉瘤。長(zhǎng)管狀骨內(nèi)生軟骨瘤和I級(jí)軟骨肉瘤的鑒別是困難的，需要豐富的臨床經(jīng)驗(yàn)積累。在臨床上最多見(jiàn)也是患者朋友最困惑的問(wèn)題是，我的病變到底是良性?xún)?nèi)生軟骨瘤還是I級(jí)軟骨肉瘤？到底需不需要手術(shù)治療？這個(gè)方面我作為骨腫瘤科的資深專(zhuān)家，對(duì)軟骨系統(tǒng)腫瘤的臨床和科研都有比較深入的研究，應(yīng)該還是有一定的見(jiàn)地的。大量臨床患者的治療經(jīng)歷也證實(shí)了我的判斷正確性。有的病變從影像學(xué)上一看就比較“溫和”，在髓腔內(nèi)很“靜止”的感覺(jué)，這種應(yīng)該就是內(nèi)生軟骨瘤，定期觀察即可。而有的病變一看就很“不安分”，這就得高度警惕軟骨肉瘤的可能性，建議手術(shù)治療。下面我的臨床經(jīng)驗(yàn)分享，希望可以對(duì)大家有一定的幫助。臨床上大多數(shù)病變都是偶然發(fā)現(xiàn)或因?yàn)槠渌驍z片發(fā)現(xiàn)腫瘤，并沒(méi)有引起癥狀。如果腫瘤造成了皮質(zhì)的穿透破壞或引起骨外水腫或出現(xiàn)骨外軟組織包塊，則不會(huì)考慮I級(jí)軟骨肉瘤，而是II級(jí)以上，有的可能出現(xiàn)病理性骨折。長(zhǎng)管狀骨內(nèi)生軟骨瘤和I級(jí)軟骨肉瘤主要鑒別要點(diǎn)（表二）典型病例關(guān)鍵點(diǎn)：從影像學(xué)上來(lái)看，雖然腫瘤的大小和瘤內(nèi)鈣化情況有一定的鑒別作用，但內(nèi)皮質(zhì)的侵蝕引起了“貝殼征”或已侵入皮質(zhì)，應(yīng)該對(duì)鑒別診斷更重要！在病理上即使看到一個(gè)雙核細(xì)胞，哪怕病變只有2-3cm，也應(yīng)該診斷為I級(jí)軟骨肉瘤。下一期將專(zhuān)門(mén)針對(duì)目前軟骨肉瘤的臨床治療窘境、原因和未來(lái)可能的治療突破進(jìn)行科普