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燕太強(qiáng)主任醫(yī)師 北京大學(xué)第一醫(yī)院 骨科（骨腫瘤） IDH突變與軟骨肉瘤預(yù)后的關(guān)系：關(guān)聯(lián)探索與臨床啟示概述：總所周知，軟骨肉瘤對放化療不敏感，臨床上以手術(shù)徹底切除為主要治療手段。不是所有復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的腫瘤都可以通過手術(shù)再次獲得廣泛切除的可能性，或患者心理上或身體上無法接受再次手術(shù)，因此亟需控制軟骨肉瘤病情發(fā)展的靶向藥物。在我的系列科普文章“軟骨系統(tǒng)骨腫瘤（3）”中，對軟骨肉瘤的內(nèi)在基因景觀（geneticlandscape）進(jìn)行了詳細(xì)的介紹，包括目前軟骨肉瘤的突變基因情況、異常信號傳導(dǎo)通路和可能的靶向藥物。其中IDH突變與軟骨肉瘤預(yù)后的關(guān)系這一重要的話題需要深入了解，因?yàn)槟壳癋DA批準(zhǔn)使用的針對IDH突變蛋白的靶向藥物-艾伏尼布在國內(nèi)臨床上顯示有一定的療效的個(gè)案。在“軟骨系統(tǒng)骨腫瘤（3）”中對IDH1/2突變進(jìn)行了簡單的介紹，本篇主要介紹IDH1/2突變與軟骨肉瘤預(yù)后的關(guān)系。一、IDH突變有哪些類型？在軟骨肉瘤中IDH的突變情況如何？異檸檬酸脫氫酶（IDH）基因是一類代謝酶家族，廣泛參與糖代謝、氨基酸代謝和脂類代謝過程。它有一個(gè)家族：IDH1、IDH2和IDH3。腫瘤中IDH突變主要為IDH1和IDH2的突變，IDH3突變并不常見。IDH1和IDH2突變在多種腫瘤中存在高頻突變，尤其是膠質(zhì)瘤、急性髓性白血?。ˋML）和軟骨肉瘤。IDH基因突變呈現(xiàn)出典型的熱點(diǎn)突變（hot-spotmutation）的特點(diǎn)。IDH1基因的突變主要發(fā)生在第132位的精氨酸殘基上，而IDH2基因的突變則主要發(fā)生在R172和R140這兩個(gè)位點(diǎn)上。在軟骨肉瘤中，約51.4%的病例存在IDH1/IDH2突變，其中最常見的突變類型是IDH1R132C。二、IDH正常的生物性功能是啥？IDH突變蛋白影響腫瘤發(fā)生的機(jī)制是啥？IDH酶正常的生物學(xué)功能為在三羧酸循環(huán)（TCA循環(huán)）中催化異檸檬酸轉(zhuǎn)化為α-酮戊二酸（α-KG）。α-KG不僅僅是物質(zhì)代謝的橋梁，更在表觀遺傳學(xué)調(diào)控中扮演了重要角色。所謂表觀遺傳學(xué)修飾是指DNA/RNA去甲基化修飾酶和組蛋白去甲基化酶。前者通過通過改變DNA/RNA的甲基化修飾狀態(tài)來影響關(guān)鍵基因的轉(zhuǎn)錄和翻譯，后者則通過調(diào)控組蛋白的甲基化狀態(tài)來影響基因的表達(dá)。在哺乳動物細(xì)胞中，α-KG是DNA/RNA去甲基化修飾酶和組蛋白去甲基化酶這兩類α-KG依賴的加氧酶（也稱作α-KG依賴的羥化酶）不可或缺的伙伴。因此，作為α-KG提供者的IDH可以說是表觀遺傳調(diào)控的重要參與者。雖產(chǎn)生于細(xì)胞質(zhì)內(nèi)，但α-KG可擴(kuò)散分布于細(xì)胞核內(nèi)，其濃度變化可能對細(xì)胞核內(nèi)的表觀遺傳功能的行使起到了調(diào)控作用。突變型IDH酶，無論是IDH1還是IDH2，其突變均為雜合突變，是功能獲得型突變（gain-of-function，GOF）。獲得的新功能是將α-KG轉(zhuǎn)化為D-2-羥基戊二酸（D-2HG）。IDH突變蛋白導(dǎo)致D-2HG堆積的致癌機(jī)制：D-2HG作為“oncometabolite”（致癌代謝物），其積累通過競爭性抑制α-KG依賴性雙加氧酶，DNA和組蛋白的異常甲基化，導(dǎo)致表觀遺傳調(diào)控異常，進(jìn)而影響細(xì)胞正常分化和腫瘤發(fā)生。LennyDang等于2009年在Nature上發(fā)表了他們的研究成果。正常的生物體也會產(chǎn)生2-HG，但很快會被代謝掉，不會有累積。然而IDH突變打破了這個(gè)代謝平衡，導(dǎo)致2-HG在細(xì)胞中大量累積。我們由此獲得新的認(rèn)知，IDH1/2的雜合突變意義非常，細(xì)胞內(nèi)在原位保留一份野生型蛋白和一份突變型蛋白，他們組合成了異源二聚體，像是接力隊(duì)員一樣，由野生型IDH蛋白催化異檸檬酸變?yōu)棣?KG，而突變型IDH蛋白則進(jìn)一步接力催化α-KG變?yōu)?-HG，宛如在三羧酸循環(huán)體系之外又增加了一個(gè)新的代謝路徑。而致癌代謝物2-HG，其自身的代謝可能不像α-KG那樣快速，因此在細(xì)胞內(nèi)積累到極高濃度是細(xì)胞命運(yùn)從此向腫瘤轉(zhuǎn)變的元兇。圖：IDH突變致癌機(jī)理示意圖三、IDH突變對軟骨肉瘤預(yù)后的影響目前，總結(jié)既往已經(jīng)報(bào)道的數(shù)據(jù)中，最常見的軟骨肉瘤IDH突變類型為IDH1R132，其次為IDH2R172，突變頻率在34%-74%之間。關(guān)于IDH1/IDH2突變與軟骨肉瘤預(yù)后之間的關(guān)系仍存在爭議。1、IDH突變的軟骨肉瘤患者預(yù)后差2024年1月，意大利學(xué)者GiuliaTrovarelli團(tuán)隊(duì)在ClinOrthopRelatRes發(fā)表了題為AreIDH1R132MutationsAssociatedWithPoorPrognosisinPatientsWithChondrosarcomaoftheBone?的研究。研究者分析了2017年4月至2022年12月間團(tuán)隊(duì)收治的74名軟骨肉瘤患者，排除未手術(shù)治療的患者3例，隨訪期低于2年的患者30例，DNA樣本不足以分析IDH突變的患者18例，最后共納入超過2年隨訪期的23例患者進(jìn)行IDH突變與預(yù)后的相關(guān)性分析。相比于野生型，IDH突變患者的2年總生存期（75%VS100%）、無轉(zhuǎn)移生存期（33%VS100%）和無局部復(fù)發(fā)生存期（77%VS100%）均較低。其中II級軟骨肉瘤患者出現(xiàn)IDH1R132突變，其2年總體生存率則明顯低于野生型和其他IDH突變類型患者（p=0.04）。2022年，日本學(xué)者M(jìn)akotoNakagawa在JOrthopSci發(fā)表了“PrognosticimpactofIDHmutationsinchondrosarcoma”的文章。38例軟骨肉瘤患者，存在IDH1/IDH2突變的20例患者的總生存率顯著低于無突變的18例患者（P=0.006）。2018年，波蘭學(xué)者IwonaLugowska在JCancer發(fā)表了題為“IDH1/2MutationsPredictShorterSurvivalinChondrosarcoma”的研究。對80例軟骨肉瘤樣本進(jìn)行測序的研究發(fā)現(xiàn)，存在IDH1/IDH2突變的27例患者的5年生存率顯著低于無突變的53例患者（64%vs.93%,P＜0.001）。2、IDH突變的軟骨肉瘤患者預(yù)后好2020年美國學(xué)者GuoGordZhu在ClinCancerResss上發(fā)表了“GenomicprofilingidentifiesassociationofIDH1/IDH2mutationwithlongerrelapsefreeandmetastasisfreesurvivalinhigh-gradechondrosarcoma”的文章。89例軟骨肉瘤患者，他們發(fā)現(xiàn)IDH的突變情況與患者總生存率無關(guān)，但有突變患者的術(shù)后無復(fù)發(fā)和無轉(zhuǎn)移時(shí)長明顯高于無突變患者。3、IDH突變與軟骨肉瘤患者預(yù)后無關(guān)如下表所示，Amary（2011）及Cleven（2017）等的研究發(fā)現(xiàn)IDH突變與軟骨肉瘤患者的生存期并不存在相關(guān)性以上研究這些似乎相互矛盾的數(shù)據(jù)可能與不同中心數(shù)據(jù)收集方式，基因檢測是使用新鮮標(biāo)本還是石蠟標(biāo)本對結(jié)果均可能有一定影響，手術(shù)團(tuán)隊(duì)技術(shù)，患者是否使用過IDH突變抑制劑可能對預(yù)后也有一定的影響，這些在文章中都可能提供的信息不全有關(guān)表：軟骨肉瘤中IDH突變研究與患者預(yù)后關(guān)系四、IDH突變靶向治療在軟骨肉瘤中的應(yīng)用鑒于IDH突變在軟骨肉瘤發(fā)生和發(fā)展中的作用，研究人員開始探索IDH突變靶向治療在軟骨肉瘤中的應(yīng)用。目前，多個(gè)IDH1/IDH2突變抑制劑正在進(jìn)行Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)。IDH突變靶向治療或聯(lián)合其他治療靶免治療方案，這些藥物有望為軟骨肉瘤患者提供新的治療選擇。目前，對無法再次手術(shù)患者，國內(nèi)使用艾伏尼布的個(gè)例情況，患者主觀癥狀減輕，但總體腫瘤縮小不明顯。五、建議IDH突變和軟骨肉瘤預(yù)后的好壞目前沒有定論，軟骨肉瘤的治療最主要的還是依靠手術(shù)切除。對于初次手術(shù)的患者，如果有條件，手術(shù)切除后可以檢測IDH突變情況，大部分醫(yī)院病理免疫組化可以檢測IDH1R132H陽性還是陰性，如果更全面準(zhǔn)確的檢測，需要考慮二代測序（NGS）完成。檢測突變后并不意味服用IDH抑制劑可以預(yù)防復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，只是萬一以后有問題可以多一個(gè)治療手段。對于多次復(fù)發(fā)無法再次手術(shù)的患者，根據(jù)國內(nèi)患者的個(gè)體經(jīng)驗(yàn)，有的患者使用血管形成抑制劑和/或IDH抑制劑有一定的效果，但我們在此并沒有推薦一定要這么用。如有可能，對于軟骨肉瘤晚期患者使用了哪些方法或藥物有效，可以在評論區(qū)交流。您的治療經(jīng)驗(yàn)可能會幫助他人，造?；颊摺．?dāng)然對我們醫(yī)務(wù)工作者來說，深入了解軟骨肉瘤發(fā)病演進(jìn)機(jī)制，開發(fā)新藥或新的治療手段，也正在如火如荼的進(jìn)行中。IDH突變和軟骨肉瘤預(yù)后的關(guān)系，也是我們下一步針對國內(nèi)患者隨訪情況，看看是否能給出答案。02月16日
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