神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤

雖然我們醫(yī)生經(jīng)常說50%以上的癌癥可以預(yù)防，可以提前發(fā)現(xiàn)并治療，獲得良好的治療效果，但這不包括神經(jīng)內(nèi)分泌癌?；颊咧欣夏昴行?，江蘇人，既往2013年在南京某大醫(yī)院行食管ESD手術(shù)，術(shù)后病理良性，嚴(yán)密隨訪中。2021年7月（患者58歲）在南京某大醫(yī)院常規(guī)胃鏡復(fù)查時(shí)發(fā)現(xiàn)食管下段腫物，住院行ESD治療，術(shù)后病理提示神經(jīng)內(nèi)分泌癌（小細(xì)胞癌），浸潤至粘膜下層，垂直切緣陽性。為進(jìn)一步診治2021年9月來我院腫瘤內(nèi)科進(jìn)一步治療。PET/CT提示左頸IV區(qū)淋巴結(jié)飽滿，轉(zhuǎn)移不除外。根據(jù)指南進(jìn)行了根治性的放化療。在此期間規(guī)律行胸腹部CT增強(qiáng)檢查未見腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移表現(xiàn)。2022年6月，ESD術(shù)后一年左右，患者找我復(fù)查胃鏡，見食管下段ESD疤痕對(duì)側(cè)見約1cm的隆起型病灶，邊緣略呈粘膜下隆起樣改變，表面有糜爛，NBI下略呈茶褐色，活檢脆。因?yàn)槭彻苣[瘤90%以上為鱗癌，當(dāng)時(shí)我首先考慮低分化鱗癌，因?yàn)椴≡钍窃贓SD術(shù)后疤痕的對(duì)側(cè)，而既往疤痕處的垂直切緣陽性，應(yīng)該疤痕處的腫瘤復(fù)發(fā)概率比較高，對(duì)側(cè)應(yīng)該不太可能。但術(shù)后病理提示神經(jīng)內(nèi)分泌癌。此時(shí)復(fù)查胸腹部CT增強(qiáng)提示右肺結(jié)節(jié)，較前新發(fā)；胃賁門旁多個(gè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。于是行化療（靶向治療）等進(jìn)一步診治。2022年10月腹部增強(qiáng)CT提示肝內(nèi)彌漫多發(fā)低強(qiáng)化結(jié)節(jié)，較前新發(fā)，轉(zhuǎn)移考慮。于是行化療+靶向治療。2023年2月患者（60歲）因腫瘤肝臟轉(zhuǎn)移引起肝功能衰竭等多器官衰竭，治療效果不佳，家屬考慮后遂自動(dòng)出院。神經(jīng)內(nèi)分泌癌惡性程度很高，很難預(yù)防它的發(fā)生，也很難早期發(fā)現(xiàn)，而且特別容易早期淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。普通食管鱗癌可以通過戒煙、戒酒、多吃綠色蔬菜、改變熱燙飲食習(xí)慣等來預(yù)防，對(duì)于它我個(gè)人覺得沒有特別有效的預(yù)防辦法。即使做胃鏡、做CT/MRI等檢查，對(duì)它的診斷敏感性/特異性（或者說準(zhǔn)確性）也比較低（大概40-50%左右），而且早期難以發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。目前浙江省內(nèi)還沒有生長(zhǎng)抑素/Ga68代謝顯像（診斷準(zhǔn)確性有90%左右，遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于增強(qiáng)CT和MRI），需要去上海中山醫(yī)院、上海東方醫(yī)院等單位做。對(duì)于這個(gè)疾病，我們消化科醫(yī)生能做的不多，只能說盡量去做一些科普，讓病人和非消化科醫(yī)生都能增加對(duì)這個(gè)疾病的認(rèn)識(shí)，提高這類疾病的的早診早治率。

2024年歐洲神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤年會(huì)（ENETs）是神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤領(lǐng)域每年最重要的學(xué)術(shù)交流會(huì)議，今年的ENETs內(nèi)科藥物治療領(lǐng)域值得關(guān)注的一個(gè)研究報(bào)道是侖伐替尼聯(lián)合依維莫司治療晚期非胰腺原發(fā)的神經(jīng)內(nèi)分泌瘤的II期研究。???侖伐替尼是多靶點(diǎn)絡(luò)氨酸激酶抑制劑，對(duì)RET、KIT、PDGFR、VEGFR1-3、PDGFRa和FGFR1-4具有活性；依維莫司是mTOR抑制劑，主要通過PI3K/Akt/mTOR通路抑制腫瘤生長(zhǎng)。RADIANT-3/4兩個(gè)研究證實(shí)，依維莫司單藥在胰腺NET和胃腸肺NET具有抗增殖作用，中位PFS均達(dá)到11個(gè)月；研究表明抑制mTOR和VEGF通路具有一定協(xié)同作用，二者聯(lián)合是否能成為非胰腺NET治療選擇？????研究入組晚期分化良好的非胰腺NETs(epNETs)或原發(fā)病灶不明(無論分級(jí)或功能狀態(tài))的NET患者34例。患者接受侖伐替尼(18mgpo每日一次)聯(lián)合依維莫司(5mgpo每日一次)治療；在前5例患者接受治療后，在28天內(nèi)(28天為一個(gè)周期)，降低侖伐替尼(14mgpo每日一次)和依維莫司(5mgpo每日一次)治療劑量。????結(jié)果：侖伐替尼+依維莫司在epNET患者中顯示出良好的活性，其PFS為13.27個(gè)月(95%CI9.6-20.94)，ORR為40.7%。降低?侖伐替尼劑量后，不良反應(yīng)普遍可以耐受，主要副作用是轉(zhuǎn)氨酶升高，高血壓和血小板減少。?????????該研究結(jié)果之所以值得關(guān)注，是因?yàn)榉且认賮碓瓷窠?jīng)內(nèi)分泌腫瘤，藥物治療有效率普遍偏低，單藥靶向治療很難達(dá)到10%以上的有效率，且控制時(shí)間短；這項(xiàng)研究結(jié)果取得40%的有效率，還是非常驚艷的，而且劑量調(diào)整后，耐受性也改善很多；缺陷是樣本量比較少，需要繼續(xù)大樣本驗(yàn)證。但不管怎樣，在目前非胰腺NET藥物治療效果欠佳的情況下，該方案還是值得臨床嘗試的！

北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院消化腫瘤內(nèi)科和核醫(yī)學(xué)科研究團(tuán)隊(duì)近期公布了一項(xiàng)關(guān)于肽受體放射性核素治療（PRRT）在中國晚期胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（GEP-NET）患者中的前瞻性II期臨床研究成果。此項(xiàng)研究旨在評(píng)估177Lu-Dotatate療法對(duì)中國GEP-NET患者的療效與安全性。這項(xiàng)單臂、單中心的II期臨床試驗(yàn)評(píng)估了177Lu-Dotatate對(duì)分化良好、生長(zhǎng)抑素受體陽性的晚期GEP-NET患者的療效和安全性。入選患者接受了每8-12周一次，每次劑量為150-200mCi的177Lu-Dotatate治療。研究的主要終點(diǎn)設(shè)定為客觀有效率（ORR）和安全性，次要終點(diǎn)為無進(jìn)展生存時(shí)間（PFS）。該試驗(yàn)最終共納入32名患者，在可評(píng)估療效的30例患者中，客觀有效率高達(dá)53.3%，疾病控制率達(dá)到93.3%，意味著絕大多數(shù)患者在接受治療后病情得到了顯著控制或明顯改善。全部患者的中位無進(jìn)展生存時(shí)間為24.5個(gè)月，并且目前的中位總生存時(shí)間尚未達(dá)到，表明PRRT能顯著延緩疾病的進(jìn)展并且能給患者帶來長(zhǎng)期生存獲益。圖1?PFS和OS曲線圖PRRT同時(shí)也具有良好耐受性，僅2例（6.2%）患者出現(xiàn)了3級(jí)血液學(xué)毒性，其余患者均未出現(xiàn)3級(jí)及以上不良事件。綜上，PRRT作為一種利用生長(zhǎng)抑素受體靶向遞送放射性同位素的創(chuàng)新療法，在治療中國晚期GEP-NET患者時(shí)展現(xiàn)出極佳的治療效果與良好的安全性。這一突破性研究為我國此類罕見腫瘤患者提供了極具前景的治療選擇，有望顯著提升其生活質(zhì)量并延長(zhǎng)生存期。未來，隨著更多臨床證據(jù)的積累，PRRT有望進(jìn)一步優(yōu)化治療方案，細(xì)化適應(yīng)癥，并在精準(zhǔn)醫(yī)療的框架下，結(jié)合個(gè)體化基因檢測(cè)、分子病理分析等手段，實(shí)現(xiàn)對(duì)GEP-NET患者的更精準(zhǔn)、更個(gè)體化的治療，推動(dòng)我國神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤診療水平的持續(xù)提升。

??神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）是神經(jīng)元和神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞所特有的一種酶。有時(shí)會(huì)有人拿著NSE升高的結(jié)果問是否得了腫瘤？答案是不一定。????首先，需要確定或排除腫瘤。NSE是神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的特異性標(biāo)志，升高常見于小細(xì)胞肺癌、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞瘤和甲狀腺髓樣癌，多為明顯升高；也可見于非小細(xì)胞肺癌、黑色素瘤、精原細(xì)胞瘤、腎細(xì)胞癌，Merkel細(xì)胞瘤、類癌、無性細(xì)胞瘤和未成熟畸胎瘤、惡性嗜鉻細(xì)胞瘤等。需要與其他腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合，并行胃腸鏡、胸腹盆CT或核磁共振等相關(guān)檢查，活檢病理確定，必要時(shí)PETCT檢查；????其次，一些非腫瘤情況也可引起NSE升高，如顱腦損傷（出血、缺血、感染、損傷等）、克雅氏病、格林-巴利綜合征、心肺復(fù)蘇、塵肺病、肺隔離癥、肺結(jié)核、病毒感染等；????另外，檢驗(yàn)誤差也可能出現(xiàn)，如血液標(biāo)本放置時(shí)間過長(zhǎng)。可見，NSE升高不一定是腫瘤，但異常升高明顯則腫瘤可能性大，需要具體分析。具體情況可進(jìn)一步咨詢專業(yè)醫(yī)生或門診就診。

神經(jīng)內(nèi)分泌癌是惡性度比較高的腫瘤，包括大細(xì)胞癌、小細(xì)胞癌以及混有腺癌/鱗癌的混合類型，確診時(shí)往往已經(jīng)有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，不適合手術(shù)，即使手術(shù)，相當(dāng)一部分病人也將出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，這種情況下，藥物治療是最主要的治療手段，但由于該類腫瘤發(fā)病率比較低，既往缺少大規(guī)模的臨床試驗(yàn)，導(dǎo)致藥物治療方案大部分缺少高水平的證據(jù)支持，盡管有NCCN、ESMO以及國內(nèi)的CSCO指南規(guī)范指導(dǎo)，目前臨床治療方案依然五花八門，缺少規(guī)范性，那么參考國際國內(nèi)的神經(jīng)內(nèi)分泌癌臨床診治指南，將可用于臨床治療的藥物治療方案列舉如下：一線治療：EP（VP16100mg/m2d1-3，CDDP60-75mg/m2d1，q21d；）或mEP(vp16100mgd1-3，CDDP40-50mg/m2d1,q14d）用于體弱者；IP（IRI60mg/m2d1,8,15，CDDP60mg/m2d1,q28d；）或(IRI60mg/m2d1,8，CDDP60mg/m2d1,q21d；)二線治療：FOLFIRI（IRI180mg/m2d1，5-FU2400mg/m2civ46h，CF400mg/m2ivgtt2hd1，5-FU400mg/m2ivd1,q14d）或mFOLFIRI(IRI90mg/m2d1,8；5-FU2400mg/m2civ46h，CF400mg/m2ivgtt2hd1，5-FU400mg/m2ivd1q14d)；SOX（替吉奧標(biāo)準(zhǔn)劑量bidd1-14；奧沙利鉑130mg/m2d1,q21d）或mSOX（替吉奧標(biāo)準(zhǔn)劑量bidd1-7；奧沙利鉑85mg/m2d1,q14d）FOLFOX（OXA85mg/m2d1，5-FU2400mg/m2civ46h，CF400mg/m2ivgtt2hd1，5-FU400mg/m2ivd1,q14d）三線治療：白蛋白紫杉醇聯(lián)合貝伐珠單抗（北腫研究方案）（白蛋白紫杉醇150mg/m2d1,貝伐珠單抗5mg/kgd1,q14d)雙免疫方案（國外指南）：納武利尤單抗240mgd1,q2w或360mgd1,q3w，伊匹木單抗1mg/kgd1,q6w；北腫在研臨床項(xiàng)目：一線治療：LBL-024+EP；二線治療：脂質(zhì)體伊利替康二線及以上治療：LBL-024二線及以上：DLL3/CD3三線及以上：新一代ADC/免疫、CART等上述方案為目前非肺來源神經(jīng)內(nèi)分泌癌推薦方案，根據(jù)患者身體情況、原發(fā)部位、病理類型可以適當(dāng)調(diào)整，但不建議盲目組合，打亂治療節(jié)奏，2023年美國數(shù)據(jù)庫統(tǒng)計(jì)分析顯示神經(jīng)內(nèi)分泌癌一線治療80%選擇EP方案，能夠接受二線治療的比例只有44%，有效率17%，三線治療比例17%，有效率只有3%，所以建議能夠規(guī)范治療，爭(zhēng)取更多線治療機(jī)會(huì)才有可能最大程度延長(zhǎng)生存時(shí)間。

近期連續(xù)遇到兩例直腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤合并側(cè)方淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者，現(xiàn)將病例分享如下：???病例1：女性，55歲，10月前外院體檢，肛門指診提示距離肛門3cm處可及結(jié)節(jié)10.5cm，質(zhì)地偏硬。腸鏡：距肛緣2cm可見一大小約1.5cm2.0cm粘膜隆起，表面光滑。行ESD術(shù)，術(shù)后病理：直腸ESD分化好的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，G2,核分裂象約2個(gè)/10,腫瘤大小約1.2x1.2x1cm,腫瘤位于粘膜肌層至深肌層間，神經(jīng)束見腫瘤累及。局部基底部固有肌層切緣見腫瘤組織累及。免疫組化：CgA(80%+)，Ki-67(8%陽性)，SSTR2(100%+++)，SSTR5(-)，SYN(100%++)。2023.05.PET雙掃：直腸NETESD術(shù)后，綜合分析本院18F-FDG及68Ga-DOTATATEPET/MR圖像：直腸術(shù)區(qū)局部腫瘤殘留可能；左側(cè)盆壁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，SSTR表達(dá)陽性，F(xiàn)DG代謝增高。2023.06.開始善龍30mg治療至2023.09.，出現(xiàn)腹瀉，2023.10盆腔MRI：直腸下段壁略增厚伴強(qiáng)化，請(qǐng)結(jié)合內(nèi)鏡，左側(cè)盆壁淋巴結(jié)較2023.08稍增大。2023.11:直腸下段壁稍厚。左側(cè)髂內(nèi)淋巴結(jié)腫大。術(shù)前腸鏡：直腸左前壁距離肛緣3cm見術(shù)后瘢痕。2023年12月在全麻下行腹腔鏡下直腸低位前切除+左側(cè)側(cè)方淋巴結(jié)清掃術(shù)。術(shù)中探查見淋巴結(jié)位于髂內(nèi)血管遠(yuǎn)端，大小約32cm，包膜完整。病例2：患者女，50歲，2023.9體檢外院腸鏡示直腸下段近肛緣見2.0大小腫物，質(zhì)硬。MR示直腸下段占位；盆腔左側(cè)腫大淋巴結(jié)可能。2023.10行直腸腫瘤經(jīng)肛門切除術(shù)，術(shù)后病理：直腸上皮源性腫瘤，考慮神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，腫瘤大小1.71.50.8cm，主要位于黏膜及黏膜下層，小灶累及淺肌層，標(biāo)本側(cè)切緣及基底切緣均未見肯定腫瘤累及。Ki-675%,SSTR2+++，SSTR5++，Syn+，AE1/AE3+。2023.11.13我院petCT：腸NET經(jīng)肛切除術(shù)后，直腸系膜及左側(cè)髂血管旁多發(fā)腫大淋巴結(jié)，最大者直徑約4.2cm，部分內(nèi)見鈣化灶，放射性攝取均異常增高.1.直腸NET經(jīng)肛切除術(shù)后，直腸系膜及左側(cè)髂血管旁多發(fā)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，生長(zhǎng)抑素受體高表達(dá)。2023年12月行腹腔鏡下miles術(shù)+左側(cè)側(cè)方淋巴結(jié)清掃，術(shù)中見淋巴結(jié)大小約55cm，位于左側(cè)髂內(nèi)血管近端內(nèi)側(cè)，和髂內(nèi)靜脈關(guān)系緊密，有包膜，膨脹性生長(zhǎng)。神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（NEN）是一組起源于神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞及肽能神經(jīng)元的異質(zhì)性腫瘤，可發(fā)生于全身多個(gè)器官和組織，其中胃腸及胰腺是最常見的發(fā)病部位，約占所有神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的2/3。美國癌癥研究SEER數(shù)據(jù)庫發(fā)病率為3.56/10萬，。在我國神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤好發(fā)部位分別是胰腺（35.1%）、直腸（29.6%）和胃（15.4%）。近年來，直腸NEN逐年增加，是所有胃腸道NET病例中最常見的部位。發(fā)生率是1.25-1.8/10萬，占所有直腸腫瘤的1-2％，所有NEN的18％和胃腸道NEN的27％。2019年WHO消化系統(tǒng)腫瘤將NEN分為分化好的神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（NET）、分化差的神經(jīng)內(nèi)分泌癌（NEC）。NEN依據(jù)增殖活性，進(jìn)一步分級(jí)為G1、G2和G3。??神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤是一組異質(zhì)性腫瘤群體。預(yù)后存在明顯差異，NETG1/G2級(jí)患者預(yù)后明顯優(yōu)于NETG3患者。研究顯示無轉(zhuǎn)移、局部轉(zhuǎn)移及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的直腸NEN的10年生存率分別為80%、47%及3%。直腸NET大部分為分化好的NET，超過85%的直腸NET在診斷時(shí)為G1級(jí)且T分期為T1期，大多數(shù)無轉(zhuǎn)移且預(yù)后好。腫瘤直徑<1cm的直腸NET的淋巴轉(zhuǎn)移率為1％-4％，而腫瘤直徑>2cm的直腸NET的淋巴轉(zhuǎn)移率明顯升高。1-2cm的腫瘤有30％的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)。直腸NET患者臨床表現(xiàn)為出血或排便習(xí)慣等癥狀，但將近一半的患者無癥狀，在結(jié)腸鏡檢查中偶然發(fā)現(xiàn)并診斷。對(duì)于小腫瘤（<1cm），轉(zhuǎn)移性疾病的風(fēng)險(xiǎn)非常低，2021中國胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤診治指南及2021年美國NCCN指南均推薦，小于1cm直腸NET可選擇內(nèi)鏡下或者經(jīng)肛門局部切除,然而研究證明在小于1cm的直腸NET病灶中，手術(shù)切除的病例中有3%的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。因此評(píng)估切除病灶之前應(yīng)進(jìn)行磁共振分期評(píng)估以排除淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。對(duì)于1-2cm，無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或固有層浸潤的直腸NET，也可進(jìn)行內(nèi)鏡或經(jīng)肛切除。而對(duì)于直徑大于2cm的直腸NET，建議對(duì)進(jìn)行根治性切除并淋巴結(jié)清掃。無法切除的晚期直腸NEN的治療選擇包括生長(zhǎng)抑素類似物，靶向藥物治療，化療（卡培他濱和替莫唑胺），PRRT，免疫療法和轉(zhuǎn)移的局部治療。直腸NEC是侵襲性腫瘤，早期可通過手術(shù)進(jìn)行切除，但這部分腫瘤通常在晚期被診斷出來并需要多學(xué)科綜合治療。??本文所列舉患者均為直腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤合并側(cè)方淋巴轉(zhuǎn)移患者，該類患者臨床非常少見，兩例患者petCT無盆腔以外轉(zhuǎn)移，腫瘤局限，故行根治性手術(shù)。值得注意的是，術(shù)中所見神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移為膨脹性生長(zhǎng)，腫瘤雖大但是均有包膜，和周圍血管臟器界限較清，易于剝離，這個(gè)明顯有別于直腸癌合并側(cè)方淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的侵潤性生長(zhǎng)的特性，所以該類患者可結(jié)合術(shù)前影像結(jié)果及術(shù)中情況行側(cè)方清掃或淋巴結(jié)的剝離手術(shù)。

神經(jīng)內(nèi)分泌癌屬于少見腫瘤，目前已經(jīng)列入國家罕見病目錄，該類疾病治療藥物選擇少，免疫治療在該類疾病療效始終不盡如人意，新一代免疫藥物L(fēng)BL-024經(jīng)過改進(jìn)，給了免疫治療在該類疾病的療效帶來一線希望，經(jīng)歷前期的單藥治療探索，該藥物在神經(jīng)內(nèi)分泌癌取得一定療效，本研究目的為探索免疫治療聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)EP化療在神經(jīng)內(nèi)分泌癌的療效和安全性。經(jīng)過前期劑量探索，目前進(jìn)入II期擴(kuò)展階段（2024.5），名額20例。適應(yīng)人群：1、各部位來源的神經(jīng)內(nèi)分泌癌（肺來源除外），包括小細(xì)胞癌、大細(xì)胞癌；2、既往未接受過藥物治療或輔助治療結(jié)束半年以上復(fù)發(fā)；治療方案：LBL-024+EP（依托泊苷聯(lián)合順鉑）有無對(duì)照組：?jiǎn)伪垩芯?，無對(duì)照組；咨詢方式：好大夫平臺(tái)咨詢陸明大夫

子宮頸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤是一種罕見的特殊類型腫瘤，在子宮頸癌中所占比例為0.9%~2%。神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤包括四種類型，分別為小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌、大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌、類癌和非典型類癌。其中，小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌最常見，約占子宮頸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的80%，其次是大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌（12%）。2018年的世界衛(wèi)生組織將子宮頸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤分為：高級(jí)別神經(jīng)內(nèi)分泌癌（包括小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌和大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌）和低級(jí)別神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（包括類癌和非典型類癌）兩大類。子宮頸高級(jí)別神經(jīng)內(nèi)分泌癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率和血行轉(zhuǎn)移率都很高，常累及淋巴管間隙，患者的生存預(yù)后很差，總體5年生存率僅31%~34%，中位生存時(shí)間約40個(gè)月。目前針對(duì)子宮頸高級(jí)別神經(jīng)內(nèi)分泌癌標(biāo)準(zhǔn)診療方案存在爭(zhēng)議。研究發(fā)現(xiàn)子宮頸神經(jīng)內(nèi)分泌癌與HPV18感染關(guān)系密切。子宮頸小細(xì)胞癌神經(jīng)內(nèi)分泌癌中HPV18、16陽性比例明顯高于大細(xì)胞癌。診斷子宮頸神經(jīng)內(nèi)分泌癌最常用的免疫組化標(biāo)記物是：嗜鉻粒蛋白A（CgA）、突觸素（Syn）、神經(jīng)細(xì)胞黏附分子1（CD56）和神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）。CD56敏感高，但是特異性差。CgA是特異性最高的標(biāo)記物，但它具有較低的敏感性，僅表現(xiàn)為局灶陽性。薈萃分析提示，Syn和CD56聯(lián)合組合陽性表達(dá)率最高，有待成為病理診斷的聯(lián)合指標(biāo)。另外，新進(jìn)研究發(fā)現(xiàn)，胰島素瘤相關(guān)蛋白1（insulinomaassociatedprotein1,INSM1）在子宮頸高級(jí)別神經(jīng)內(nèi)分泌癌中表達(dá)陽性率達(dá)95%（35/37），顯著高于其他神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物（Syn:86%,CgA:86%）。并且INSM1與神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞的發(fā)育過程相關(guān)，期待能有更多研究證實(shí)其診斷的敏感性和特異性。由于子宮頸高級(jí)別神經(jīng)內(nèi)分泌癌的罕見性，缺乏前瞻性、多中心隨機(jī)對(duì)照研究，標(biāo)準(zhǔn)治療方法存有爭(zhēng)議。1.根治性子宮切除術(shù)和根治性放化療：婦科腫瘤學(xué)會(huì)（SGO）和婦科癌癥組（GCIG）都建議對(duì)子宮頸神經(jīng)內(nèi)分泌癌進(jìn)行多模式治療?；诙囗?xiàng)回顧性研究的不同結(jié)果，根治性子宮切除術(shù)對(duì)早期神經(jīng)內(nèi)分泌癌的治療療效似乎并不優(yōu)于根治性放化療。2.根治性子宮切除術(shù)后輔助放療：對(duì)神經(jīng)內(nèi)分泌癌的益處是有爭(zhēng)議的。早期研究認(rèn)為，輔助放療可以減少局部復(fù)發(fā)率。后續(xù)更多研究發(fā)現(xiàn)，輔助放療并不能提高生存率。最新研究顯示，對(duì)于子宮頸小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌患者，根治性手術(shù)后是否行輔助放療對(duì)生存率沒有顯著影響。3.近距離放療：包括腔內(nèi)后裝治療、組織間插植放療等。回顧性研究發(fā)現(xiàn)近距離放療聯(lián)合盆腔外照射放療顯著改善了Ⅲ期患者的總生存時(shí)間。4.手術(shù)方式：子宮頸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的診斷中位年齡為37歲（24~77歲），卵巢功能（激素水平和生殖功能）和子宮保存是患者保留生育能力相關(guān)的兩個(gè)主要問題。NCCN指南不推薦小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌患者行生育保留治療。5.化療：對(duì)于早期子宮頸高級(jí)別神經(jīng)內(nèi)分泌癌，多項(xiàng)研究顯示根治性子宮切除術(shù)后接受輔助化療能顯著提高生存率。6.抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子單克隆抗體貝伐珠單抗在GOG240臨床試驗(yàn)中證實(shí)了其在子宮頸癌中的有效性和安全性。7.免疫治療：程序性死亡受體1（programmeddeathreceptor-1,PD-1）/程序性死亡配體1（programmeddeathligand-1,PD-L1）抑制劑能夠激活自身抗腫瘤免疫功能，是近年來抗腫瘤治療的研究熱點(diǎn)。當(dāng)患者出現(xiàn)多次復(fù)發(fā)時(shí)，常規(guī)治療選擇有限，免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療是一種可嘗試方式。綜上所述，子宮頸高級(jí)別神經(jīng)內(nèi)分泌癌罕見且惡性度高，大多數(shù)研究都是小樣本回顧性研究。治療方面采取手術(shù)、放療、化療相結(jié)合的綜合治療。識(shí)別靶向治療基因改變?yōu)閭€(gè)體化治療提供了機(jī)會(huì)，特別是在治療范圍有限的復(fù)發(fā)患者中。