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付朝杰副主任醫(yī)師 棗莊市婦幼保健院 新生兒科 視網(wǎng)膜母細胞瘤(retinoblastoma,RB)是一種起源于原始視網(wǎng)膜干細胞或視錐細胞前體細胞的原發(fā)性眼內(nèi)惡性腫瘤，常見于嬰幼兒，可分為遺傳型與非遺傳型。其中約45%的RB患者屬于遺傳型，臨床上屬于常染色體顯性遺傳，主要為雙眼患者或有家族史者(約占RB患者的10%)，也有部分單眼患者以及三側(cè)性RB患者；大多數(shù)單眼患者都屬于非遺傳型。RB主要發(fā)生于嬰幼兒期，在新生兒中發(fā)病率為1/1.5萬~1/1.8萬，全世界每年約有9000例新增患者，我國每年新增患者為1100人，并且大多數(shù)(約84%)為晚期高風(fēng)險患者。RB的病因視網(wǎng)膜母細胞瘤主要是由RB1基因純合或復(fù)合雜合突變所致。①遺傳型RB的RB1基因首次突變發(fā)生于生殖細胞，所有體細胞均攜帶突變；第二次突變發(fā)生于視網(wǎng)膜細胞，從而導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。②非遺傳型RB的RB1基因兩次突變均發(fā)生于視網(wǎng)膜細胞。RB1基因定位于13q14,全長180kb，包含27個外顯子，編碼RB蛋白參與細胞周期調(diào)控，抑制細胞異常增殖，如果在胚胎期RB1突變導(dǎo)致視網(wǎng)膜細胞缺少RB蛋白，便會出現(xiàn)細胞增生而最終發(fā)生視網(wǎng)膜母細胞瘤。RB的癥狀RB多發(fā)于嬰幼兒，95%的患者發(fā)生于5歲以下，單側(cè)發(fā)病中位年齡約2-3歲，占75%；雙側(cè)RB平均年齡9個月；三側(cè)RB是指雙側(cè)伴有原發(fā)顱內(nèi)中線胚胎性腫瘤，約占總患者的0.4%，顱內(nèi)腫瘤發(fā)生在松果體(75%)和鞍區(qū)(25%)。臨床上最常見的癥狀為白瞳癥(約60%~80%，俗稱“貓眼”)，表現(xiàn)為瞳孔可見白色反光，此外還有斜視(約25%)、眼睛紅腫、眼瞼腫脹、視力低下、眼球突出等癥狀，病情嚴重可致失明，危機生命健康。生殖細胞性RB基因突變的病人發(fā)生成骨肉瘤、軟組織瘤、黑色素瘤、實質(zhì)器官惡性腫瘤等危險性高。偶爾有RB自行停止生長變成良性視網(wǎng)膜細胞瘤。RB相關(guān)檢查01CT檢查可發(fā)現(xiàn)眼內(nèi)高密度腫塊、腫塊內(nèi)鈣化灶、視神經(jīng)增粗、視神經(jīng)孔擴大等。CT檢查對于眶骨受侵更敏感。當視網(wǎng)膜脫離時，CT有助于鑒別RB或其它非腫瘤病變。02B超檢查可發(fā)現(xiàn)視網(wǎng)膜腫瘤呈實性占位，并可顯示腫瘤鈣化影像及視網(wǎng)膜受累的狀態(tài)。03MRI檢查對于軟組織病變檢查的分辨率明顯高于CT，在評價視神經(jīng)、眶內(nèi)轉(zhuǎn)移、以及發(fā)現(xiàn)松果體腫瘤方面比CT更精確。頭部和眼眶的核磁共振還可以評估三側(cè)性視網(wǎng)膜母細胞瘤。頭部和眼眶的MRI可以評估是否有視神經(jīng)和眼外受累，以及“三側(cè)性RB”。04病理檢查病理檢查多為術(shù)中冰凍切片或術(shù)后腫塊病檢，通常不主張眼內(nèi)穿刺檢查，避免造成腫瘤細胞的播散轉(zhuǎn)移。RB的生長方式分為內(nèi)生型、外生型和混合型。RB肉眼觀為單個或多個視網(wǎng)膜內(nèi)白色小球。鏡下可見腫瘤細胞體積小，胞漿比高，HE染色呈藍色。腫瘤細胞輪輻狀排列，成為視網(wǎng)膜母細胞瘤菊花團。05免疫組織化學(xué)染色RB無特異性免疫組織化學(xué)診斷抗體，神經(jīng)元特異性性烯醇化酶(NSE)及突觸素是較敏感的抗體.呈腫瘤細胞胞膜、胞質(zhì)陽性，可以協(xié)助評估腫瘤累犯范圍。06基因檢測對RB1基因進行一代測序，可以確定70%~75%的RB患者，此外還有8%~16%的RB患者為RB1基因中、大片段插入或缺失導(dǎo)致，利用qPCR、MLPA及FISH等技術(shù)可以確定。如果通過以上檢測均未發(fā)現(xiàn)致病基因變異時，可進行全外顯子測序或全基因組測序。RB診斷與鑒別診斷B超和CT檢查是重要的診斷和鑒別診斷方法，診斷根據(jù)RB的眼底表現(xiàn)和輔助檢查，眼底鏡下觀察到腫瘤組織結(jié)構(gòu)，大多可以做出明確的診斷。鑒別診斷①與其他腫瘤(如視網(wǎng)膜血管瘤、睫狀體間質(zhì)瘤等)鑒別；②與Coats需要相互鑒別，與眼內(nèi)炎癥、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變、原始玻璃體持續(xù)增生癥這類可出現(xiàn)白瞳癥的疾病鑒別；③增殖性玻璃體視網(wǎng)膜病變、Norrie氏病等表現(xiàn)與不典型的RB相似的疾病鑒別。RB相關(guān)治療因為RB不僅危及患兒生命健康，還會引起失明，所以治療的首要目的是挽救生命，其次還需盡可能保留眼球、保存視力，從而提高患兒的生活質(zhì)量，實行個體化治療方案。主要治療包括局部治療、化療、放療和眼球摘除。在腫瘤早期及時干預(yù)，生存率幾乎達到100%。01主要治療局部治療或化學(xué)治療聯(lián)合局部治療方式。①化學(xué)治療：靜脈化學(xué)和動脈化學(xué)治療是一線方法，此外還有眼周注射化療、玻璃體腔內(nèi)注射化療以及前房注射化療等。②局部治療：激光治療可用于后極部病灶，冷凝治療適用于周邊部病灶。③放射治療：是用放射線來阻止腫瘤細胞生長，滅殺腫瘤細胞。02手術(shù)治療①眼球摘除術(shù)用于無法保眼治療的患者，手術(shù)切除神經(jīng)盡可能長些，防止殘端有囊腫殘留，影響預(yù)后問題。眼摘除后存在組織高危因素(HRF)的患者接受聯(lián)合化療后轉(zhuǎn)移風(fēng)險為4%，未接受化療的患者轉(zhuǎn)移風(fēng)險為24%。HRF包括脈絡(luò)膜廣泛受累、鞏膜受累、篩板后視神經(jīng)受累、腫瘤侵犯至眼球外(視神經(jīng)斷端、視神經(jīng)周圍鞘、鞏膜全層并鞏膜外受累、眼外軟組織、結(jié)膜、眼瞼)。②眼眶內(nèi)容物剜除術(shù)用于腫瘤組織已經(jīng)穿破眼球向眶內(nèi)生長、視神經(jīng)增粗等情況。術(shù)后需要結(jié)合化學(xué)治療等。對于轉(zhuǎn)移瘤可以先進行化學(xué)治療，再進行手術(shù)。03免疫治療近年來，免疫治療作為一種新治療策略，廣泛地應(yīng)用于各種腫瘤治療。①免疫檢查點抑制劑這是針對相應(yīng)免疫檢查點研發(fā)出的一系列藥物，有研究發(fā)現(xiàn)在原發(fā)性ＲＢ中程序性細胞死亡配體1(PD-L1)表達明顯升高，程序性細胞死亡1(PD-1)表達明顯降低，且在化學(xué)治療后的ＲＢ中同時表達PD１和細胞毒性T淋巴細胞相關(guān)抗原4(CTLA-4)的患者的總生存率明顯低于非表達者。這表明免疫檢查點抑制劑對于治療RB應(yīng)具有良好的效果。②過繼免疫療法過繼免疫療法是在體外培養(yǎng)抗腫瘤淋巴細胞或外周血單核細胞胞等一系列對腫瘤敏感的高度個性化的免疫細胞，有研究表明在體外臨床預(yù)測試中，CD171和GD２是CAR-T細胞治療ＲＢ的有效靶點，對CD171和GD２具有特異性的CAR-T細胞能夠有效靶向ＲＢ細胞，殺死原發(fā)腫瘤和轉(zhuǎn)移的腫瘤細胞，并降低化學(xué)治療相關(guān)的晚期副作用，從而改善目前對轉(zhuǎn)移性ＲＢ有限的治療策略。③細胞周期蛋白依賴激酶4/6抑制劑細胞周期蛋白Ｄ細胞周期蛋白依賴激酶（CDK）4/6INK4-RB通路的失調(diào)是抗激素替代治療的重要因素。有研究表明，三葉因子1(TFF1)高表達的RB細胞株能夠選擇性下調(diào)CDK6，外源給藥TFF1可降低兩種RB細胞系(Y-79和WERI-Rb1)的生存能力，所以應(yīng)用CDK4/6抑制劑是一種很有前途的限制細胞增殖和腫瘤生長的策略。④抗血管內(nèi)皮生長因子藥物血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)由于促進血管生成的功能經(jīng)常成為治療癌癥的分子靶標。VEGF在RB組織中存在過度表達的情況，且分化不良的RB中VEGF的表達高于分化良好的RB中。有研究證實VEGF過度表達與中國人群RB的風(fēng)險增加有關(guān)，應(yīng)用抗VEGF藥物治療這一策略是可行的。⑤溶瘤病毒溶瘤病毒是一種具有復(fù)制能力的病毒，在保留正常細胞和組織的同時，能夠選擇性地感染和殺死體內(nèi)外的腫瘤細胞，增強腫瘤的免疫原性并誘導(dǎo)抗腫瘤免疫反應(yīng)，有效對抗腫瘤免疫失調(diào)。目前溶瘤腺病毒和復(fù)制缺陷腺病毒的聯(lián)合治療在原位RB小鼠模型中顯示了良好的溶瘤作用，為此療法的應(yīng)用提供了一定的理論依據(jù)。⑥免疫治療相關(guān)的疫苗雷妥莫單抗是一種靶向糖基GM3的抗個體基因型疫苗，對于神經(jīng)母細胞瘤和RB的療效在目前的臨床試驗中進行了測試，顯示此疫苗在0.4MG劑量下具有良好的治療效果，多數(shù)患者都會引起相應(yīng)的免疫應(yīng)答反應(yīng)，為免疫相關(guān)疫苗治療RB提高了新的證據(jù)。相關(guān)藥物卡鉑、長春新堿、依托泊苷、馬法蘭、托普替康部分相關(guān)診療機構(gòu)北京同仁醫(yī)院馬建民主任醫(yī)師、教授、研究生導(dǎo)師擅長：擅長各種疑難眼腫瘤眼眶病的診治及手術(shù)。尤其擅長視網(wǎng)膜母細胞瘤、眼眶炎性假瘤、甲狀腺相關(guān)眼病、良性淋巴上皮病等各類眼腫瘤的手術(shù)及治療。出診科室：眼腫瘤科出診時間：周二全天周四上午具體時間以實際掛號為準上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院韓明磊副主任醫(yī)師、醫(yī)學(xué)博士擅長：兒童眼腫瘤及兒童眼底病變特別是視網(wǎng)膜母細胞瘤（Rb）、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變（ROP）、Coats、FEVR等，成人玻璃體視網(wǎng)膜病變，斜視、弱視、屈光不正、淚道疾病、眼表疾病。出診科室：眼科出診時間：周一全天周四下午具體時間以實際掛號為準北京兒童醫(yī)院馬曉莉主任醫(yī)師、教授、博士生導(dǎo)師擅長：兒童腫瘤的化療、管理以及長期隨訪。主要診治病種包括神經(jīng)母細胞瘤、視網(wǎng)膜母細胞瘤、橫紋肌肉瘤、其他軟組織腫瘤、腎母細胞瘤、肝母細胞瘤、尤文肉瘤/原始神經(jīng)外胚葉腫瘤、惡性生殖細胞瘤、各種中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤、胸膜肺母細胞瘤和胰母細胞瘤等少見腫瘤。出診科室：腫瘤內(nèi)科出診時間：周二上午周五上午具體時間以實際掛號為準病友組織視網(wǎng)膜母細胞瘤關(guān)愛聯(lián)盟視網(wǎng)膜母細胞瘤關(guān)愛聯(lián)盟是由RB患者家屬于2011年自發(fā)成立的非營利性民間互助公益組織（前身為“視網(wǎng)膜母細胞瘤互助聯(lián)盟”），旨在服務(wù)全國的RB群體，建立患者及家屬間的互助機制，提高社會對RB及其他罕見病的認知，推動RB的科研進展并建立更完善的疾病預(yù)防、檢測體系。聯(lián)系方式視網(wǎng)膜母細胞瘤關(guān)愛聯(lián)盟微信公眾號：視網(wǎng)膜母細胞瘤關(guān)愛聯(lián)盟2022年07月15日
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邱斌主治醫(yī)師 北醫(yī)三院 腫瘤放療科 那么基因?qū)е碌哪[瘤呢，主要表現(xiàn)在兩個方面，第一個方面呢，就是某些關(guān)鍵的通路上進行了突變，導(dǎo)致了癌癥，比如說rb one這個基因突變以后呢，會導(dǎo)致視網(wǎng)膜母細胞瘤還有呢，就是我們之前提到的rock one基因突變會導(dǎo)致乳腺癌和卵巢癌，第二種情況呢，就是某些基因的多態(tài)性，也就是說某些人他對環(huán)境的因素更加敏感，那么舉個例子，就是說大家都聽過，有些人喝了酒以后呢，會臉紅，那么他缺少的就是一種乙醛代謝的基因缺少這種基因以后呢，乙醛是一種很嚴重的致癌物質(zhì)，所以可以這么說，喝酒臉紅的人呢，他如果喝酒患上上消化道或者上呼吸道腫瘤的概率要大于正常人，我說明白了嗎，我是阿秋，一個有溫度的醫(yī)生。2020年04月09日1078
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