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付朝杰副主任醫(yī)師 棗莊市婦幼保健院 新生兒科 視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤(retinoblastoma,RB)是一種起源于原始視網(wǎng)膜干細(xì)胞或視錐細(xì)胞前體細(xì)胞的原發(fā)性眼內(nèi)惡性腫瘤，常見(jiàn)于嬰幼兒，可分為遺傳型與非遺傳型。其中約45%的RB患者屬于遺傳型，臨床上屬于常染色體顯性遺傳，主要為雙眼患者或有家族史者(約占RB患者的10%)，也有部分單眼患者以及三側(cè)性RB患者；大多數(shù)單眼患者都屬于非遺傳型。RB主要發(fā)生于嬰幼兒期，在新生兒中發(fā)病率為1/1.5萬(wàn)~1/1.8萬(wàn)，全世界每年約有9000例新增患者，我國(guó)每年新增患者為1100人，并且大多數(shù)(約84%)為晚期高風(fēng)險(xiǎn)患者。RB的病因視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤主要是由RB1基因純合或復(fù)合雜合突變所致。①遺傳型RB的RB1基因首次突變發(fā)生于生殖細(xì)胞，所有體細(xì)胞均攜帶突變；第二次突變發(fā)生于視網(wǎng)膜細(xì)胞，從而導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。②非遺傳型RB的RB1基因兩次突變均發(fā)生于視網(wǎng)膜細(xì)胞。RB1基因定位于13q14,全長(zhǎng)180kb，包含27個(gè)外顯子，編碼RB蛋白參與細(xì)胞周期調(diào)控，抑制細(xì)胞異常增殖，如果在胚胎期RB1突變導(dǎo)致視網(wǎng)膜細(xì)胞缺少RB蛋白，便會(huì)出現(xiàn)細(xì)胞增生而最終發(fā)生視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤。RB的癥狀RB多發(fā)于嬰幼兒，95%的患者發(fā)生于5歲以下，單側(cè)發(fā)病中位年齡約2-3歲，占75%；雙側(cè)RB平均年齡9個(gè)月；三側(cè)RB是指雙側(cè)伴有原發(fā)顱內(nèi)中線胚胎性腫瘤，約占總患者的0.4%，顱內(nèi)腫瘤發(fā)生在松果體(75%)和鞍區(qū)(25%)。臨床上最常見(jiàn)的癥狀為白瞳癥(約60%~80%，俗稱(chēng)“貓眼”)，表現(xiàn)為瞳孔可見(jiàn)白色反光，此外還有斜視(約25%)、眼睛紅腫、眼瞼腫脹、視力低下、眼球突出等癥狀，病情嚴(yán)重可致失明，危機(jī)生命健康。生殖細(xì)胞性RB基因突變的病人發(fā)生成骨肉瘤、軟組織瘤、黑色素瘤、實(shí)質(zhì)器官惡性腫瘤等危險(xiǎn)性高。偶爾有RB自行停止生長(zhǎng)變成良性視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤。RB相關(guān)檢查01CT檢查可發(fā)現(xiàn)眼內(nèi)高密度腫塊、腫塊內(nèi)鈣化灶、視神經(jīng)增粗、視神經(jīng)孔擴(kuò)大等。CT檢查對(duì)于眶骨受侵更敏感。當(dāng)視網(wǎng)膜脫離時(shí)，CT有助于鑒別RB或其它非腫瘤病變。02B超檢查可發(fā)現(xiàn)視網(wǎng)膜腫瘤呈實(shí)性占位，并可顯示腫瘤鈣化影像及視網(wǎng)膜受累的狀態(tài)。03MRI檢查對(duì)于軟組織病變檢查的分辨率明顯高于CT，在評(píng)價(jià)視神經(jīng)、眶內(nèi)轉(zhuǎn)移、以及發(fā)現(xiàn)松果體腫瘤方面比CT更精確。頭部和眼眶的核磁共振還可以評(píng)估三側(cè)性視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤。頭部和眼眶的MRI可以評(píng)估是否有視神經(jīng)和眼外受累，以及“三側(cè)性RB”。04病理檢查病理檢查多為術(shù)中冰凍切片或術(shù)后腫塊病檢，通常不主張眼內(nèi)穿刺檢查，避免造成腫瘤細(xì)胞的播散轉(zhuǎn)移。RB的生長(zhǎng)方式分為內(nèi)生型、外生型和混合型。RB肉眼觀為單個(gè)或多個(gè)視網(wǎng)膜內(nèi)白色小球。鏡下可見(jiàn)腫瘤細(xì)胞體積小，胞漿比高，HE染色呈藍(lán)色。腫瘤細(xì)胞輪輻狀排列，成為視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤菊花團(tuán)。05免疫組織化學(xué)染色RB無(wú)特異性免疫組織化學(xué)診斷抗體，神經(jīng)元特異性性烯醇化酶(NSE)及突觸素是較敏感的抗體.呈腫瘤細(xì)胞胞膜、胞質(zhì)陽(yáng)性，可以協(xié)助評(píng)估腫瘤累犯范圍。06基因檢測(cè)對(duì)RB1基因進(jìn)行一代測(cè)序，可以確定70%~75%的RB患者，此外還有8%~16%的RB患者為RB1基因中、大片段插入或缺失導(dǎo)致，利用qPCR、MLPA及FISH等技術(shù)可以確定。如果通過(guò)以上檢測(cè)均未發(fā)現(xiàn)致病基因變異時(shí)，可進(jìn)行全外顯子測(cè)序或全基因組測(cè)序。RB診斷與鑒別診斷B超和CT檢查是重要的診斷和鑒別診斷方法，診斷根據(jù)RB的眼底表現(xiàn)和輔助檢查，眼底鏡下觀察到腫瘤組織結(jié)構(gòu)，大多可以做出明確的診斷。鑒別診斷①與其他腫瘤(如視網(wǎng)膜血管瘤、睫狀體間質(zhì)瘤等)鑒別；②與Coats需要相互鑒別，與眼內(nèi)炎癥、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變、原始玻璃體持續(xù)增生癥這類(lèi)可出現(xiàn)白瞳癥的疾病鑒別；③增殖性玻璃體視網(wǎng)膜病變、Norrie氏病等表現(xiàn)與不典型的RB相似的疾病鑒別。RB相關(guān)治療因?yàn)镽B不僅危及患兒生命健康，還會(huì)引起失明，所以治療的首要目的是挽救生命，其次還需盡可能保留眼球、保存視力，從而提高患兒的生活質(zhì)量，實(shí)行個(gè)體化治療方案。主要治療包括局部治療、化療、放療和眼球摘除。在腫瘤早期及時(shí)干預(yù)，生存率幾乎達(dá)到100%。01主要治療局部治療或化學(xué)治療聯(lián)合局部治療方式。①化學(xué)治療：靜脈化學(xué)和動(dòng)脈化學(xué)治療是一線方法，此外還有眼周注射化療、玻璃體腔內(nèi)注射化療以及前房注射化療等。②局部治療：激光治療可用于后極部病灶，冷凝治療適用于周邊部病灶。③放射治療：是用放射線來(lái)阻止腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，滅殺腫瘤細(xì)胞。02手術(shù)治療①眼球摘除術(shù)用于無(wú)法保眼治療的患者，手術(shù)切除神經(jīng)盡可能長(zhǎng)些，防止殘端有囊腫殘留，影響預(yù)后問(wèn)題。眼摘除后存在組織高危因素(HRF)的患者接受聯(lián)合化療后轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)為4%，未接受化療的患者轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)為24%。HRF包括脈絡(luò)膜廣泛受累、鞏膜受累、篩板后視神經(jīng)受累、腫瘤侵犯至眼球外(視神經(jīng)斷端、視神經(jīng)周?chē)?、鞏膜全層并鞏膜外受累、眼外軟組織、結(jié)膜、眼瞼)。②眼眶內(nèi)容物剜除術(shù)用于腫瘤組織已經(jīng)穿破眼球向眶內(nèi)生長(zhǎng)、視神經(jīng)增粗等情況。術(shù)后需要結(jié)合化學(xué)治療等。對(duì)于轉(zhuǎn)移瘤可以先進(jìn)行化學(xué)治療，再進(jìn)行手術(shù)。03免疫治療近年來(lái)，免疫治療作為一種新治療策略，廣泛地應(yīng)用于各種腫瘤治療。①免疫檢查點(diǎn)抑制劑這是針對(duì)相應(yīng)免疫檢查點(diǎn)研發(fā)出的一系列藥物，有研究發(fā)現(xiàn)在原發(fā)性ＲＢ中程序性細(xì)胞死亡配體1(PD-L1)表達(dá)明顯升高，程序性細(xì)胞死亡1(PD-1)表達(dá)明顯降低，且在化學(xué)治療后的ＲＢ中同時(shí)表達(dá)PD１和細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4(CTLA-4)的患者的總生存率明顯低于非表達(dá)者。這表明免疫檢查點(diǎn)抑制劑對(duì)于治療RB應(yīng)具有良好的效果。②過(guò)繼免疫療法過(guò)繼免疫療法是在體外培養(yǎng)抗腫瘤淋巴細(xì)胞或外周血單核細(xì)胞胞等一系列對(duì)腫瘤敏感的高度個(gè)性化的免疫細(xì)胞，有研究表明在體外臨床預(yù)測(cè)試中，CD171和GD２是CAR-T細(xì)胞治療ＲＢ的有效靶點(diǎn)，對(duì)CD171和GD２具有特異性的CAR-T細(xì)胞能夠有效靶向ＲＢ細(xì)胞，殺死原發(fā)腫瘤和轉(zhuǎn)移的腫瘤細(xì)胞，并降低化學(xué)治療相關(guān)的晚期副作用，從而改善目前對(duì)轉(zhuǎn)移性ＲＢ有限的治療策略。③細(xì)胞周期蛋白依賴(lài)激酶4/6抑制劑細(xì)胞周期蛋白Ｄ細(xì)胞周期蛋白依賴(lài)激酶（CDK）4/6INK4-RB通路的失調(diào)是抗激素替代治療的重要因素。有研究表明，三葉因子1(TFF1)高表達(dá)的RB細(xì)胞株能夠選擇性下調(diào)CDK6，外源給藥TFF1可降低兩種RB細(xì)胞系(Y-79和WERI-Rb1)的生存能力，所以應(yīng)用CDK4/6抑制劑是一種很有前途的限制細(xì)胞增殖和腫瘤生長(zhǎng)的策略。④抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子藥物血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)由于促進(jìn)血管生成的功能經(jīng)常成為治療癌癥的分子靶標(biāo)。VEGF在RB組織中存在過(guò)度表達(dá)的情況，且分化不良的RB中VEGF的表達(dá)高于分化良好的RB中。有研究證實(shí)VEGF過(guò)度表達(dá)與中國(guó)人群RB的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，應(yīng)用抗VEGF藥物治療這一策略是可行的。⑤溶瘤病毒溶瘤病毒是一種具有復(fù)制能力的病毒，在保留正常細(xì)胞和組織的同時(shí)，能夠選擇性地感染和殺死體內(nèi)外的腫瘤細(xì)胞，增強(qiáng)腫瘤的免疫原性并誘導(dǎo)抗腫瘤免疫反應(yīng)，有效對(duì)抗腫瘤免疫失調(diào)。目前溶瘤腺病毒和復(fù)制缺陷腺病毒的聯(lián)合治療在原位RB小鼠模型中顯示了良好的溶瘤作用，為此療法的應(yīng)用提供了一定的理論依據(jù)。⑥免疫治療相關(guān)的疫苗雷妥莫單抗是一種靶向糖基GM3的抗個(gè)體基因型疫苗，對(duì)于神經(jīng)母細(xì)胞瘤和RB的療效在目前的臨床試驗(yàn)中進(jìn)行了測(cè)試，顯示此疫苗在0.4MG劑量下具有良好的治療效果，多數(shù)患者都會(huì)引起相應(yīng)的免疫應(yīng)答反應(yīng)，為免疫相關(guān)疫苗治療RB提高了新的證據(jù)。相關(guān)藥物卡鉑、長(zhǎng)春新堿、依托泊苷、馬法蘭、托普替康部分相關(guān)診療機(jī)構(gòu)北京同仁醫(yī)院馬建民主任醫(yī)師、教授、研究生導(dǎo)師擅長(zhǎng)：擅長(zhǎng)各種疑難眼腫瘤眼眶病的診治及手術(shù)。尤其擅長(zhǎng)視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤、眼眶炎性假瘤、甲狀腺相關(guān)眼病、良性淋巴上皮病等各類(lèi)眼腫瘤的手術(shù)及治療。出診科室：眼腫瘤科出診時(shí)間：周二全天周四上午具體時(shí)間以實(shí)際掛號(hào)為準(zhǔn)上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院韓明磊副主任醫(yī)師、醫(yī)學(xué)博士擅長(zhǎng)：兒童眼腫瘤及兒童眼底病變特別是視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤（Rb）、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變（ROP）、Coats、FEVR等，成人玻璃體視網(wǎng)膜病變，斜視、弱視、屈光不正、淚道疾病、眼表疾病。出診科室：眼科出診時(shí)間：周一全天周四下午具體時(shí)間以實(shí)際掛號(hào)為準(zhǔn)北京兒童醫(yī)院馬曉莉主任醫(yī)師、教授、博士生導(dǎo)師擅長(zhǎng)：兒童腫瘤的化療、管理以及長(zhǎng)期隨訪。主要診治病種包括神經(jīng)母細(xì)胞瘤、視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤、橫紋肌肉瘤、其他軟組織腫瘤、腎母細(xì)胞瘤、肝母細(xì)胞瘤、尤文肉瘤/原始神經(jīng)外胚葉腫瘤、惡性生殖細(xì)胞瘤、各種中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤、胸膜肺母細(xì)胞瘤和胰母細(xì)胞瘤等少見(jiàn)腫瘤。出診科室：腫瘤內(nèi)科出診時(shí)間：周二上午周五上午具體時(shí)間以實(shí)際掛號(hào)為準(zhǔn)病友組織視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤關(guān)愛(ài)聯(lián)盟視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤關(guān)愛(ài)聯(lián)盟是由RB患者家屬于2011年自發(fā)成立的非營(yíng)利性民間互助公益組織（前身為“視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤互助聯(lián)盟”），旨在服務(wù)全國(guó)的RB群體，建立患者及家屬間的互助機(jī)制，提高社會(huì)對(duì)RB及其他罕見(jiàn)病的認(rèn)知，推動(dòng)RB的科研進(jìn)展并建立更完善的疾病預(yù)防、檢測(cè)體系。聯(lián)系方式視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤關(guān)愛(ài)聯(lián)盟微信公眾號(hào)：視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤關(guān)愛(ài)聯(lián)盟2022年07月15日
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邱斌主治醫(yī)師 北醫(yī)三院 腫瘤放療科 那么基因?qū)е碌哪[瘤呢，主要表現(xiàn)在兩個(gè)方面，第一個(gè)方面呢，就是某些關(guān)鍵的通路上進(jìn)行了突變，導(dǎo)致了癌癥，比如說(shuō)rb one這個(gè)基因突變以后呢，會(huì)導(dǎo)致視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤還有呢，就是我們之前提到的rock one基因突變會(huì)導(dǎo)致乳腺癌和卵巢癌，第二種情況呢，就是某些基因的多態(tài)性，也就是說(shuō)某些人他對(duì)環(huán)境的因素更加敏感，那么舉個(gè)例子，就是說(shuō)大家都聽(tīng)過(guò)，有些人喝了酒以后呢，會(huì)臉紅，那么他缺少的就是一種乙醛代謝的基因缺少這種基因以后呢，乙醛是一種很?chē)?yán)重的致癌物質(zhì)，所以可以這么說(shuō)，喝酒臉紅的人呢，他如果喝酒患上上消化道或者上呼吸道腫瘤的概率要大于正常人，我說(shuō)明白了嗎，我是阿秋，一個(gè)有溫度的醫(yī)生。2020年04月09日1078
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