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蔡洪慶主治醫(yī)師 醫(yī)科院腫瘤醫(yī)院 神經(jīng)外科 26歲，男性。2018年行小腦半球占位，術后病理報髓母細胞瘤，行放療、化療。2023-06患者出現(xiàn)頭痛，噴射性嘔吐，頭顱MRI提示右側小腦半球腫瘤復發(fā)，2023-08再次手術，術后再次放療。2月余前感右頸部淋巴結腫大，1月前出現(xiàn)后背及大腿內(nèi)側持續(xù)性疼痛。2024-07行PET-CT示術區(qū)未見明確腫瘤復發(fā)征象、右側頸深間隙、右側頜下、右側鎖骨上窩、右側頸后三角區(qū)及右后頸部多發(fā)淋巴結轉(zhuǎn)移；全身多發(fā)骨轉(zhuǎn)移。頸胸椎管內(nèi)多發(fā)轉(zhuǎn)移。腦脊液細胞學陽性。復查MR結果如下：給予順鉑+依托泊苷+替莫唑胺+貝伐單抗+地舒單抗，鞘內(nèi)注射甲氨蝶呤治療，2周期后治療評估部分緩解，4周期后評估持續(xù)緩解。目前恢復正常生活工作。2024年10月09日
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甄子俊主任醫(yī)師 中山大學腫瘤防治中心 兒童腫瘤科 髓母細胞瘤是兒童最常見的顱內(nèi)惡性腫瘤。多發(fā)生于小腦，可侵犯到第4腦室,沿腦脊液播散到脊髓和顱內(nèi)。?髓母細胞瘤的標準治療是手術、放療、化療的綜合治療。手術要最大程度地切除腫瘤，同時要最大程度地保存正常的腦組織功能。放療要進行全腦全脊髓的放療?；熆梢圆捎谩癉DP+VCR+CCNU”或“DDP+VCR+CTX”方案，療效相近，副作用有所差別。?經(jīng)過規(guī)范治療，目前標?；颊叩?年生存率超過80%，高危約60%。?盡管髓母細胞瘤療效較好，但仍有一部分病人會復發(fā)。?復發(fā)病人特征?◆復發(fā)率：?復發(fā)率大小跟患者診斷時的年齡有關。3歲以上發(fā)病的患者復發(fā)率約20%，3歲以下則30~40%。?不同年齡復發(fā)率的差異非年齡本身所致，而是因為不同年齡的一線治療不同所致。?◆復發(fā)時間：?髓母細胞瘤患者復發(fā)的中位時間是診斷后的1~2年。其中3歲以下比3歲以上的相對較早，高危早于標危。?復發(fā)時間還與分子分型有關，G4型復發(fā)較晚，G3型進展迅速。?此外，遠期復發(fā)少見，但10年以上復發(fā)的病例也有報道。?◆解剖特征：?髓母細胞瘤患者復發(fā)時，約60%在原來腫瘤的部位復發(fā)，約80%會發(fā)生轉(zhuǎn)移。轉(zhuǎn)移常為多灶性，多累及軟腦膜、軟脊膜和蛛網(wǎng)膜下腔。?復發(fā)部位還與分子分型有關，SHH型在原來部位復發(fā)多見，G3和G4型則轉(zhuǎn)移復發(fā)多見。?◆復發(fā)后生存：?髓母細胞瘤復發(fā)后的中位生存期僅約1~2年。與分子分型也有關，G4型及WNT型復發(fā)后生存時間更長。?最近有研究報道了93例復發(fā)的髓母細胞瘤，盡管經(jīng)過積極的治療，5年總生存率僅約8%，預后很差（Cancers,2022）。?復發(fā)后治療進展?髓母細胞瘤復發(fā)后的治療也是以手術、放療、化療為主，根據(jù)首次治療及復發(fā)情況來選擇。?◆手術：?總的來說，復發(fā)后再次手術獲益低。其中在后顱窩局部的復發(fā)獲益最大，可以迅速解除壓迫，緩解癥狀。?手術還可以重新活檢進行鑒別診斷，看看是否髓母細胞瘤復發(fā)還是并發(fā)了其他腫瘤，例如膠質(zhì)瘤。?手術還可以獲得腫瘤組織，做基因檢測，指導治療。?◆放療：?既往未接受過放療的病人，復發(fā)后參考初治高?；純哼M行放療，獲益大。?對于既往已接受過放療者，再次放療仍有獲益。因為現(xiàn)在放療技術發(fā)展較快，很多新技術可以應用于臨床。?與廣泛轉(zhuǎn)移的患者相比，僅有局部復發(fā)者獲益相對較大。?◆化療：?復發(fā)后仍需化療，一般采用含伊立替康、替莫唑胺、依托泊苷、卡鉑等方案，確定能改善生存。?目前資料顯示，自體造血干細胞移植支持下的大劑量化療對復發(fā)髓母細胞瘤療效差，毒性大，不建議使用。?◆節(jié)拍化療和鞘內(nèi)化療：?節(jié)拍化療即小劑量化療藥聯(lián)合非化療藥物頻繁給藥，起抗腫瘤血管生成、調(diào)節(jié)免疫微環(huán)境等作用。鞘內(nèi)化療是把藥物注入腦脊液里進行化療。?最近，歐洲研究有項研究采用“沙利度胺/塞來昔布/非諾貝特”與“環(huán)磷酰胺/依托泊苷”交替口服，靜脈注射貝伐珠單抗，腦室內(nèi)交替注射依托泊苷和阿糖胞苷，治療了40例復發(fā)的髓母細胞瘤患者。全組的5年無進展生存率為24.6%，而一線治療后超過一年才復發(fā)的患者5年無進展生存率高達66.7%，是值得推薦的挽救治療方法（JAMAONCOL,2023）。?◆靶向治療：??貝伐單抗：?美國兒童腫瘤組（COG）的一項隨機對照研究，在“伊立替康/替莫唑胺”化療的基礎上加用抗血管的貝伐單抗，療效得到明顯提高（PediatrBloodCancer,2021）??Smoothened蛋白抑制劑：?分子分型為SHH型的患者Smoothened蛋白表達率較高，有研究將Smoothened蛋白抑制劑索尼吉布（sonidegib）或維莫德吉（vismodegib），能提高療效。??細胞周期蛋白依賴性激酶（CDK）抑制劑：?有研究顯示，CDK抑制劑瑞博西尼（ribociclib）對所有非WNT型的復發(fā)髓母細胞瘤有效。?◆免疫治療：??PD1抑制劑：?SHH型的髓母細胞瘤的PD1表達和浸潤免疫細胞數(shù)量都較高，適合使用PD1抑制劑進行免疫治療。而其他類型因這些指標表達較低，不建議使用。??CAR-T：?在G3型髓母細胞瘤的動物模型研究發(fā)現(xiàn)，將A型肝配蛋白受體2（EphA2)單特異性CAR-T細胞注入腦室，能有效殺滅腫瘤細胞。??腦室內(nèi)放射免疫治療：?髓母細胞瘤也有神經(jīng)節(jié)苷酯（GD2）的表達，將131I標記的GD2單抗3F8進行腦室注射有效。?而Lu-DTPA-omburtamab靶向髓母細胞瘤的免疫檢查點共抑制受體B7家族的成員B7-H3，腦室注射有效。?總之，復發(fā)髓母細胞瘤預后很差。目前已有越來越多的新療法涌現(xiàn)出來，將來有可能為髓母細胞瘤復發(fā)患者帶來新的希望。2024年05月08日
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張俊平主任醫(yī)師 醫(yī)生集團-北京 首都醫(yī)科大學三博腦科醫(yī)院 病史描述患兒，男，12歲，2019年3月無明顯誘因出現(xiàn)間斷頭痛、伴有惡心嘔吐，之后出現(xiàn)走路不穩(wěn)，當?shù)蒯t(yī)院查頭顱核磁發(fā)現(xiàn)第四腦室占位。2019年5月初行手術，術后病理：（四腦室）髓母細胞瘤，WHO4級，術后行全中樞放療，之后行8周期化療，2020年6月完成最后一周期化療，隨后定期復查核磁。2021年12月，結療后1年半，復查核磁發(fā)現(xiàn)雙顳、前顱底、左側腦室多發(fā)異常強化影，考慮腫瘤復發(fā)并種植轉(zhuǎn)移。全脊髓核磁提示未見明確腫瘤播散征象。腫瘤復發(fā)后治療經(jīng)過2022年1月初，開始在我科（首都醫(yī)科大學三博腦科醫(yī)院神經(jīng)腫瘤化療科）行復發(fā)后化療（ICE方案），期間每兩周期復查核磁以評估療效。6周期化療后腫瘤較化療前縮小，但8周期和10周期化療后核磁提示腫瘤持續(xù)縮小不明顯（圖1）。2022年9月，更換化療方案，入組我科臨床試驗“阿帕替尼聯(lián)合替莫唑胺及依托泊苷膠囊治療兒童復發(fā)髓母細胞瘤單臂臨床研究”?；熐澳[瘤情況如圖1所示。圖1.2022年9月核磁，雙顳、前顱底多發(fā)異常強化影?；熎陂g患者耐受性好，主要不良反應為2度骨髓抑制，1度食欲下降，繼發(fā)性甲狀腺功能減退?；颊吖残?周期化療，結療后核磁提示腫瘤較前明顯縮小，基本全消（圖2）。圖2.化療后核磁（2023年7月），提示雙顳、前顱底多發(fā)異常強化影基本全消。專家點評髓母細胞瘤是兒童中樞神經(jīng)系統(tǒng)最常見的胚胎性腫瘤，目前標準治療方案為手術聯(lián)合全中樞放療及放療后輔助化療。經(jīng)規(guī)范治療的標危組患者5年無進展生存率可達80%，高危組患者5年生存率為50%-75%，極高危組患者5年生存率小于50%。復發(fā)和難治性髓母細胞瘤預后差。一線綜合治療（手術+放療+化療）后復發(fā)患者的生存率低于10%。對于局部復發(fā)病灶，如能手術的患者盡量爭取手術切除腫瘤。對于既往已接受全中樞放療的患者，建議根據(jù)患者年齡、體能狀況、曾接受的放療技術、放療劑量和范圍、間隔時間、腫瘤進展部位等，考慮行再放療?；熓菑桶l(fā)髓母細胞瘤的主要治療手段。已有多種藥物及方案應用于復發(fā)髓母細胞瘤的化療，包括細胞毒類藥物、抗血管生成藥物、分子靶向藥物等。該患者腫瘤復發(fā)后，經(jīng)過細胞毒類藥物化療后，病灶不再縮小，經(jīng)我科采用血管靶向藥聯(lián)合細胞毒類化療藥治療后，療效顯著，病灶接近全消，且不良反應可控，耐受性良好。目前此課題在開展中，如有入組意向，可點擊鏈接了解詳情：阿帕替尼聯(lián)合替莫唑胺及依托泊苷膠囊治療兒童復發(fā)髓母細胞瘤單臂臨床研究敬請注意：本文僅供相關專業(yè)人員學習參考之用，文中的所有信息均不作為診斷和治療疾病的依據(jù)。如出現(xiàn)文中描述的癥狀，請及時就醫(yī)。另外，本文僅節(jié)選原文的一部分，內(nèi)容可能不完整或與原文存在偏差，若需更完整的信息請參閱原文。撰稿：祁少培審校：張俊平，蓋菁菁排版：張雅琪溫馨提示：出診時間：周二上午、周四上午門診預約電話：010-62856916010-628567882023年12月18日72
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張俊平主任醫(yī)師 醫(yī)生集團-北京 首都醫(yī)科大學三博腦科醫(yī)院 研究背景髓母細胞瘤是最常見的胚胎性腦腫瘤，主要發(fā)生于兒童（確診中位年齡為8歲）。通過手術、全腦全脊髓放療和聯(lián)合化療等綜合治療，大多數(shù)患兒預后良好。然而腫瘤復發(fā)后的治療手段有限。一項1/2期研究（CCG99701，NCT00003203）對高危髓母細胞瘤患者在放療期間聯(lián)合應用卡鉑治療，推薦劑量為35mg/m2，該方案使轉(zhuǎn)移性髓母細胞瘤患者的5年無進展生存率達到71%，優(yōu)于既往研究。異維A酸可將高危兒童神經(jīng)母細胞瘤的3年無事件生存率從29%提高至46%，在臨床前研究中，異維A酸可通過BMP-2誘導髓母細胞瘤瘤細胞凋亡。因此，兒童腫瘤學組（Children’sOncologyGroup）開展了一項隨機臨床研究，以評估卡鉑作為放射增敏劑以及異維A酸作為促凋亡劑對高危髓母細胞瘤患兒的療效。研究方法本研究納入3歲至21歲的新診斷高危髓母細胞瘤患者，其特征包括：存在播散轉(zhuǎn)移、組織病理學為大細胞/間變性、殘余腫瘤大于1.5cm2。該研究是一項隨機、三階段、析因設計的4臂研究。最初根據(jù)腫瘤部位區(qū)分髓母細胞瘤和幕上原始神經(jīng)外胚層腫瘤（sPNET），后續(xù)停止入組sPNET患者。所有患者均接受36Gy全腦全脊髓放療，后顱窩加量至55.8Gy，常規(guī)分割1.8Gy/d。要求在診斷性手術后31天內(nèi)開始放療，放療期間每周注射一次長春新堿1.5mg/m2，共6次。隨機接受卡鉑治療的患者在放療前輸注，每次劑量35mg/m2，每日1次，共30次。維持治療共6個周期，每個周期28天。具體方案為：順鉑75mg/m2d1+環(huán)磷酰胺1000mg/m2d2-3+長春新堿1.5mg/m2d1、d8，Q4w?；颊唠S機接受異維A酸80mg/m2，每日2次，第15-28天（每周期14天），維持治療12個周期。分子檢測在中心實驗室進行，從新鮮冰凍樣本或石蠟包埋的組織樣本中提取DNA，通過DNA甲基化法進行分子分型。對于甲基化芯片分析后基因組DNA充足的腫瘤樣本，進行全外顯子組測序。本研究的主要目的是驗證在放療中聯(lián)合卡鉑，以及在化療中聯(lián)合異維A酸能否改善患者的無事件生存（EFS）（事件包括：腫瘤進展或復發(fā)、第二腫瘤或任何原因?qū)е碌乃劳觯?。基于I類錯誤為5%的單邊log-rank檢驗，需要280名參與者和110個事件以提供80%的能力來檢測兩種干預能否使患者的5年EFS增加15%（從56%增加到71%）。研究結果自2007年3月至2018年9月，本研究共納入294例髓母細胞瘤患者。其中9例患者被排除。另外24例患者根據(jù)經(jīng)中心回顧病理學（n=14）或影像學（n=10）不符合入組標準而被排除。中位隨訪時間為6.7年，入組5年內(nèi)失訪15例?；颊呋€特征如圖1所示（n=261，請參見原文）。5年EFS為62.9%（95%CI，55.6%-70.2%），5年OS為73.4%（95%CI，66.7%-80.1%）（圖2A）。在納入分析的261例患者中，183例為男性（70.1%），入組時中位年齡8.6歲（3.3-21.2歲），189例（72.4%）存在腫瘤播散轉(zhuǎn)移，58例（22.2%）為大細胞/間變性，14例（5.4%）存在大于1.5cm2的殘余病灶。在中期分析后證實在化療中聯(lián)合異維A酸不能改善EFS。故停止應用，此時應用異維A酸患者5年EFS為68.6%，不應用異維A酸患者5年EFS為67.8%。圖2：A：所有符合入組條件患者的EFS和OS；B：應用卡鉑和未應用卡鉑患者的EFS卡鉑隨機化分組間患者的基線特征相似，卡鉑組的5年EFS為66.4%，對照組為59.2%（p=0.11）（圖2B）。卡鉑組的5年OS為77.6%，對照組為68.8%（p=0.28）。共有89%的患者（n=231）可進行分子分型（圖3），WNT型5年EFS為92.9%，OS為100%。SHH型5年EFS為49.6%，OS為53.6%。G3型5年EFS為64.2%，OS為73.7%。G4型5年EFS為65.6%，OS為76.9%。在G3型患者中，應用卡鉑的5年EFS為73.2%，對照組為53.7%（p=0.047），5年OS為82.8%，對照組為63.7（p=0.06）（圖4），其余分型無統(tǒng)計學差異。綜合考慮分子分型和播散轉(zhuǎn)移后，G3型患者中，無播散轉(zhuǎn)移（M0）患者（n=20）5年EFS為95%，OS為100%。存在播散轉(zhuǎn)移（M+）患者（n=59）的5年EFS為53.6%，OS為63.9%。（EFS：p=0.002，OS：p=0.003）。G4型患者中，無播散轉(zhuǎn)移患者（n=19）的5年EFS為84.2%，5年OS為83.5%。存在播散轉(zhuǎn)移患者的5年EFS為60.9%，5年OS為75.0%（EFS：p=0.08，OS：p=0.31）。在SHH或WNT亞型中是否播散與預后無差異。對于G3型存在播散轉(zhuǎn)移的患者，應用卡鉑的預后也較好，卡鉑組5年EFS為64.8%，5年OS為77.4%。未應用卡鉑的患者5年EFS為40.3%，OS為51.2%（EFS：p=0.045，OS：p=0.046）。圖3：A：經(jīng)分子檢測，4名患者被排除，另有1名患者診斷為松果體母細胞瘤；B：231名患者的分子分型情況考慮其他分子遺傳學因素后，G3型患者存在MYC擴增或17號等臂染色體的EFS和OS較差。而G4型患者存在11號染色體缺失或17號染色體獲得的EFS和OS較好。在32例SHH型患者中，14例存在TP53突變，但是否存在TP53突變與預后無關。在放療前應用卡鉑進行治療的患者出現(xiàn)較高的血液學毒性，且血小板減少和中性粒細胞減少伴發(fā)熱的風險增加，持續(xù)至第1周期化療。除中性粒細胞減少伴發(fā)熱外，在第1周期化療后，應用卡鉑未增加嚴重的毒性反應（≥3級）發(fā)生的機率（補充表4）。4名患者出現(xiàn)對卡鉑的3級過敏反應。圖4：不同分子分型患者接受/未接受卡鉑治療的無事件生存率EFS，可見G3型應用卡鉑強化治療組的EFS優(yōu)于對照組補充表4：≥3級的毒性反應，其中在放療階段應用卡鉑的患者出現(xiàn)血液學毒性的比例較高討論與結論本研究未能證實卡鉑或異維A酸對新診斷高危兒童髓母細胞瘤患者的充分療效。由于髓母細胞瘤分子生物學研究的進步，本研究進行了分子亞型的分析，并觀察到接受卡鉑聯(lián)合放療的G3型患者的5年無事件生存率提高19%，而存在播散轉(zhuǎn)移的G3型患者5年無事件生存率提高25%。然而生存的改善是以毒性增加為代價的。因此對于其他亞型的髓母細胞瘤患者應避免采用上述強化治療。另外，本研究確定了部分預后良好的高危兒童髓母細胞瘤患者亞群，5年EFS接近100%包括WNT型，存在11號染色體缺失和/或17號染色體獲得的G4型，以及無播散轉(zhuǎn)移的大細胞/間變性G3型。然而良好預后的前提是高強度的放化療，若減少治療強度不一定能獲得如此良好的預后。因此，對于上述亞型的減量治療最好進行臨床研究，并可以考慮新型非細胞毒性藥物進行替代治療。本研究是迄今為止最大規(guī)模的高危髓母細胞瘤前瞻性臨床研究之一，但也存在一定的局限性，包括未按照分子分型進行分層。另外，有5%的大細胞/間變性MB患者在中心病理回顧時否定上述診斷，因此可能接受了不必要的治療。給予本研究的結果，對于高危G3型患者，可考慮在放療時聯(lián)合卡鉑治療。而其他亞型不推薦上述治療。而快速、全面的整合性分子診斷對兒童髓母細胞瘤的風險分層是很有必要的。針對高危髓母細胞瘤開發(fā)新的治療方法仍然是提高生存的首要任務。參考文獻：SarahE.S.etal.EfficacyofCarboplatinandIsotretinoininChildrenWithHigh-riskMedulloblastoma.ARandomizedClinicalTrialFromtheChildren’sOncologyGroup.JAMAOncology2021研究敬請注意：本文僅供相關專業(yè)人員學習參考之用，文中的所有信息均不作為診斷和治療疾病的依據(jù)。如出現(xiàn)文中描述的癥狀，請及時就醫(yī)。另外，本文僅節(jié)選原文的一部分，內(nèi)容可能不完整或與原文存在偏差，若需更完整的信息請參閱原文。撰稿：曹津瑜審校：張俊平排版：張靜靜溫馨提示：出診時間：周二上午、周四上午門診預約電話：010-62856916010-628567882023年08月28日42
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張俊平主任醫(yī)師 醫(yī)生集團-北京 首都醫(yī)科大學三博腦科醫(yī)院 病史描述患者為14歲男孩，2018年6月因頭痛頭暈，惡心嘔吐起病，行頭部MRI檢查發(fā)現(xiàn)四腦室占位伴幕上腦積水。2018年8月31日行腦室-腹腔分流術。2018年9月5日行開顱手術，全切腫瘤。術后病理：經(jīng)典型髓母細胞瘤伴結節(jié)及廣泛結節(jié)；基因檢測：偏向G4型。術后復查全脊髓MRI示L1水平脊髓后方小結節(jié)影，考慮腫瘤播散。術后行化療3周期，后行全中樞放療，放療劑量：全腦32Gy/20f+后顱窩54Gy/30f+全脊髓40Gy/20f。放療后于我科行ICE方案化療9個周期，期間定期復查核磁未見腫瘤復發(fā)?；熃Y束后13月復查頭部MRI示右顳顱板下強化病灶，考慮腫瘤復發(fā)，復發(fā)后行局部放療及ICE方案化療9個周期，化療后病灶消失?；熃Y束后7個月復查核磁發(fā)現(xiàn)左側顳前葉、左額底異常信號影，考慮腫瘤二次復發(fā)（如圖1所示）。圖1：2022-2-8第2次復發(fā)化療前頭部MRI：左側顳前葉（紅色箭頭）、左額底（黃色箭頭）異常信號影治療經(jīng)過患者2023-2-16入組我科復發(fā)髓母細胞瘤臨床研究?；?周期后復查核磁提示左側顳前葉強化病灶消失，左額底異常信號影同前（如圖2所示）。圖2：2022-06-20頭部MRI示左側顳前葉強化病灶消失左額底異常信號影同前（Flair像）化療11個周期后復查核磁（如圖3所示）。圖3：2023-01-30頭部MRI示左額底異常信號影范圍較前無明顯變化（Flair像）?；?6個周期后復查核磁（如圖4所示）。圖4：2023-7-12頭部MRI示左額底異常信號影范圍略縮小?；颊呋熎陂g無明顯骨髓抑制，無明顯胃腸道反應、皮膚黏膜反應，有輕度亞臨床甲減，患者無明顯癥狀，未予特殊處理。專家點評髓母細胞瘤是兒童中樞神經(jīng)系統(tǒng)最常見的胚胎性腫瘤，目前標準治療方案為手術聯(lián)合全中樞放療及放療后輔助化療。經(jīng)規(guī)范治療的標危組患者5年無進展生存率可達80%，高危組患者5年生存率為60%-70%。復發(fā)和難治髓母細胞瘤預后差。一線綜合治療（手術+放療+化療）后復發(fā)患者的生存率低于10%。對于局部復發(fā)病灶，如能手術的患者盡量爭取手術切除腫瘤。對于既往已接受全中樞放療的患者，建議根據(jù)患者年齡、體能狀況、曾接受的放療技術、放療劑量和范圍、間隔時間、腫瘤進展部位等，考慮行再放療。化療是復發(fā)髓母細胞瘤的主要治療手段。已有多種藥物及方案應用于復發(fā)髓母細胞瘤的化療，包括細胞毒類藥物、抗血管生成藥物、分子靶向藥物等。該患者經(jīng)歷2次復發(fā)，復發(fā)間隔時間逐漸縮短，經(jīng)我科采用血管靶向藥聯(lián)合細胞毒類化療藥治療后，療效顯著，維持時間長，且不良反應可控，耐受性良好，化療期間患者可正常上學。目前此課題在開展中，如有入組意向，可點擊下方鏈接了解詳情。【臨床試驗招募】阿帕替尼聯(lián)合傳統(tǒng)化療藥物治療兒童復發(fā)髓母細胞瘤的單臂臨床Ⅱ期研究撰稿：李程審校：趙赤、張俊平溫馨提示：出診時間：周二上午、周四上午門診預約電話：010-62856916010-628567882023年08月04日195
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王曉強主任醫(yī)師 上海新華醫(yī)院 小兒神經(jīng)外科 髓母細胞瘤是兒童期最常見的惡性腦腫瘤，發(fā)生于顱后窩，主要發(fā)生在小腦。大多數(shù)患者都采用綜合治療，包括手術、放療(radiationtherapy,RT)及化療。患者長期存活比例約為3/4，但不同風險組的生存結局有差異。然而，每種治療方法都可導致遲發(fā)性并發(fā)癥，嚴重影響存活患者的生存質(zhì)量。髓母細胞瘤患者的最佳初始治療包括：緩解顱內(nèi)壓增高的一般措施，以及針對腫瘤的特異性療法。根據(jù)多項協(xié)作組試驗的結果，對大多數(shù)患者首選包含最大程度安全切除腫瘤，對瘤床和全腦全脊髓放療，以及全身化療的綜合治療方案。顱內(nèi)壓增高?—?髓母細胞瘤增大會壓迫第四腦室而導致梗阻性腦積水，因此患者常出現(xiàn)顱內(nèi)壓增高。單純手術通常足以治療腦積水，放置腦脊液分流管也可緩解腦積水，但應先行手術切除觀察治療效果后再決定是否采用。腫瘤引起的局部腫脹也可促發(fā)顱內(nèi)壓增高癥狀。糖皮質(zhì)激素通常可以暫時緩解這種血管源性腫瘤水腫。手術?—?最大程度安全切除腫瘤是治療所有髓母細胞瘤患者的關鍵。手術切除腫瘤可以確認診斷、緩解顱內(nèi)壓增高并幫助局部控制。手術應在不造成嚴重神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥(如持續(xù)性共濟失調(diào)、顱神經(jīng)損害)的前提下，盡可能多地切除腫瘤。利用現(xiàn)代外科技術及手術室中影像引導，可對大多數(shù)患者達到腫瘤肉眼下全切或近全切。然而，由于可能導致神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，不一定能實現(xiàn)全切或根治性切除，應避免過于積極地嘗試全切。尚無隨機試驗分析肉眼下全切后的生存情況是否優(yōu)于近全切。觀察性數(shù)據(jù)主要來自聯(lián)合全腦全脊髓放療和多藥化療之前的年代，這些數(shù)據(jù)提示切除范圍是關鍵的預后因素。不過，該影響的程度可能低于之前的看法，尤其是考慮了腫瘤的分子分型時。手術切除小腦中線部位的腫瘤可引起顱后窩綜合征，也稱為小腦緘默癥，約1/4切除髓母細胞瘤的患者出現(xiàn)該情況。放療?—?髓母細胞瘤患者的初始治療包括放療，用于控制殘余顱后窩病變，治療沿全腦全脊髓擴散的病變，以及預防腫瘤沿全腦全脊髓復發(fā)。然而，對腦和脊髓的毒性限制了放療劑量，尤其是非常年幼的兒童，因中樞神經(jīng)系統(tǒng)(centralnervoussystem,CNS)處于快速發(fā)育中，更應避免或延緩全腦全脊髓放療，以避免嚴重毒性。技術?—?在手術切除髓母細胞瘤后，根據(jù)患兒的年齡決定是否需行全腦全脊髓的外照射，以及對原發(fā)腫瘤部位行加量放療。當代的放療劑量因風險分層而異。首選質(zhì)子放療、調(diào)強放療(intensity-modulatedradiationtherapy,IMRT)等當代放療技術，以減少正常組織受到的輻射。雖然全腦質(zhì)子放療安全性并不高于光子放療，但使用質(zhì)子放療或IMRT進行原發(fā)部位加量放療和脊髓放療與較舊的技術相比，能避免或最大程度減少內(nèi)側顳葉、內(nèi)耳、甲狀腺、肺、心臟和鄰近腹部器官受到的輻射，疾病控制效果也不會減弱。對于≥3歲患兒的標危疾病，總放療劑量為54Gy，其中全腦及脊髓放療劑量通常為23.4Gy，原發(fā)部位加量放療30.6Gy。對于晚期疾病，總放療劑量為54Gy，其中全腦及脊髓放療劑量為36Gy，原發(fā)部位加量18Gy。對瘤床額外加量放療的依據(jù)是有觀察結果顯示50%-70%的腫瘤復發(fā)出現(xiàn)在顱后窩。加量野包括瘤床及其邊緣，稱為原發(fā)部位或受累野加量放療。與整個顱后窩加量放療相比，受累野加量放療可減少正常腦組織的過度輻射暴露，并維持充足的療效。顱后窩內(nèi)瘤床外的孤立性局部復發(fā)極少見。傳統(tǒng)的放療技術對腦和脊髓分開放療，但放射野鄰接。這兩個放射野間的銜接必須定位得非常精確。在全腦全脊髓放療過程中，這兩個放射野鄰接的部位需常規(guī)調(diào)整2-3次，以使脊髓受到重疊放射劑量的可能性降到最低。然而，使脊髓免于重疊放射，就使甲狀腺、下頜骨、咽及喉的放射劑量增加。對于發(fā)育中的兒童，這可能會增加后期甲狀腺功能減退癥(甲減)或下頜骨發(fā)育不全的風險。并發(fā)癥?—?雖然大劑量放療控制腫瘤的效果更好，但兒童全腦全脊髓放療經(jīng)常引起神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，包括神經(jīng)認知障礙。盡可能延遲3歲以下兒童的放療，以保證CNS的進一步發(fā)育。除了對神經(jīng)認知發(fā)育的影響外，全腦全脊髓放療還會導致骨骼生長延緩、甲減、腎上腺功能減退及性腺功能減退，降低放療劑量和/或采用新技術可將這些并發(fā)癥的發(fā)生降到最低。由于放療有導致嚴重并發(fā)癥的風險，標危髓母細胞瘤患兒的初始治療采用輔助化療+降低劑量的放療，嬰幼兒的初始治療以化療代替放療?；?—?以下幾種情況中，化療在髓母細胞瘤患兒的多學科綜合治療中起到重要作用：●對于幼兒，術后使用化療以延遲或避免對發(fā)育中的腦和脊髓進行照射?！駥τ跇宋；純?，在手術和放療后使用輔助化療，以降低復發(fā)率并使全腦全脊髓的放射暴露減到最少?！駥τ诟呶Ｄ[瘤，采用化療+放療。初始治療兒童?—?髓母細胞瘤患兒的綜合治療經(jīng)歷了漸進式的發(fā)展。在應用放療之前，單靠手術切除，沒有患兒能存活。聯(lián)用放療可降低手術部位及沿全腦全脊髓的局部復發(fā)率。通常，髓母細胞瘤患兒的治療是作為多中心臨床試驗或機構特定方案的一部分。將患者轉(zhuǎn)到合適研究中心的更多信息和說明可以參考美國國家醫(yī)學圖書館維護的數(shù)據(jù)庫。風險分層?—?目前，髓母細胞瘤患兒的治療方法取決于以下兩大因素：一是復發(fā)的風險，主要取決于腫瘤范圍；二是治療毒性的風險，3歲以下兒童由放療造成神經(jīng)功能缺損的風險特別高?！?歲以下嬰幼兒，全腦全脊髓放療引起重度神經(jīng)系統(tǒng)毒性的風險較高●≥3歲的標?；純?，指腫瘤手術全切或近全切，腦和脊柱MRI及腰椎穿刺腦脊液分析未見播散性腫瘤證據(jù)，組織學類型為經(jīng)典型或促結締組織增生/結節(jié)型●≥3歲的高?；純?，指術后殘余腫瘤≥1.5cm2，存在腫瘤播散或轉(zhuǎn)移的證據(jù)，或大細胞型/間變型組織學除以上因素之外，現(xiàn)在逐漸認識到髓母細胞瘤具有遺傳異質(zhì)性，至少可分為4個分子學型，每個分型都具有不同的遺傳學特征、臨床行為、預后及潛在治療靶點。目前正在將這些分型融入臨床試驗設計，有可能在將來作為改進風險分層和個體化治療的基礎。嬰幼兒?—?推薦嬰幼兒參加臨床試驗獲取多藥化療，通常配合自體造血干細胞解救?；煹哪康氖峭七t或避免放療，給神經(jīng)系統(tǒng)進一步發(fā)育的機會，同時盡可能提高生存結局。該人群全腦全脊髓放療會導致生存者中嚴重神經(jīng)功能缺損的發(fā)生率過高。分子分型在臨床試驗設計和解讀嬰兒臨床試驗結果中發(fā)揮越來越重要的作用。由于患者數(shù)量少和治療方案的異質(zhì)性，很難進行試驗間比較。在這些限制條件下，根據(jù)當代嬰兒數(shù)據(jù)形成三大分類：●音猬因子型–在嬰兒髓母細胞瘤中，約75%為音猬因子(sonichedgehog,SHH)通路相關的腫瘤。該組在很大程度上與促結締組織增生/結節(jié)型和廣泛結節(jié)型組織學分型重疊。HIT-2000試驗納入此類患者，采用的方案是多藥全身性化療+腦室內(nèi)甲氨蝶呤和根據(jù)風險調(diào)整的局部放療，結果顯示，5年無進展生存率(progression-freesurvival,PFS)和總生存率(overallsurvival,OS)極佳，分別為93%和100%。根據(jù)DNA甲基化分析將嬰兒SHH型腫瘤分為2組后的進一步分析表明，HIT-2000方案可能對SHH-Ⅰ型腫瘤特別有效，而治療方案不含腦室內(nèi)化療時該類腫瘤的結局更差。幾項試驗表明，SHH-Ⅱ型腫瘤患者單用化療方案的結局就很好，無論是否采用腦室內(nèi)甲氨蝶呤?！馟roup3型和Group4型–嬰兒髓母細胞瘤中其余25%為Group3型和Group4型腫瘤。這些分型的結局比SHH型腫瘤更差。特別是Group3型腫瘤，化療后的5年生存率低于50%。納入局部放療似乎沒有益處[36]。針對這些分型的進一步試驗將嘗試通過可能加入復發(fā)前減量全腦全脊髓放療和/或新型藥物，來改善全身化療的結果。≥3歲的標?；純?—?對于髓母細胞瘤可全切或近全切的3歲及以上患兒，治療方法包括手術、術后全腦全脊髓放療(23.4Gy)以及受累野加量放療(32.4Gy)，之后進行多藥輔助化療。美國兒童腫瘤協(xié)作組(Children'sOncologyGroup,COG)開展的試驗ACNS0331可說明上述方法的治療結局，其納入2004-2014年間549例3-21歲的標危髓母細胞瘤患者。試驗包括2個隨機研究階段，從兩個方面評估放療：首先在所有患者中比較受累野加量放療與(標準)顱后窩加量放療，然后在3-7歲患者中比較減量全腦全脊髓放療(18Gy)與標準劑量全腦全脊髓放療(23.4Gy)。所有患者在放療期間接受一周1次的長春新堿治療，維持化療為交替使用2種方案：順鉑、洛莫司汀和長春新堿(周期A)；環(huán)磷酰胺和長春新堿(周期B)，周期順序為AABAABAAB。需注意，根據(jù)另一項試驗的結果，全腦全脊髓放療期間一周給予1次長春新堿已不再是治療髓母細胞瘤的普遍標準做法。COGACNS0331試驗分析了464例符合標準且可評估的患兒，中位隨訪9.3年，其5年無事件生存率(event-freesurvival,EFS)和OS分別為81%和85%。受累野加量放療組與標準顱后窩加量放療組以下結局均相近：EFS(HR0.97，單側94%CI上限1.35；5年EFS82.5%vs80.5%)以及OS(5年OS84.6%vs85.2%)。受累野加量放療組中，無人在限定的加量放療靶區(qū)以外出現(xiàn)顱后窩治療失敗。雖然有人推測縮小加量放療靶區(qū)可降低某些毒性，但這兩組的耳毒性發(fā)生率相近，神經(jīng)認知結局也幾乎沒有顯著差異。不過，為了明確減少放療暴露是否有益于神經(jīng)認知和聽力結局，可能還需要延長隨訪時間或擴大試驗規(guī)模。在試驗的第2個隨機階段，3-7歲患兒隨機分配至接受減量全腦全脊髓放療(18Gy)或標準劑量全腦全脊髓放療，發(fā)現(xiàn)減量組EFS(HR1.67，單側80%CI2.10；5年EFS71.4%vs82.9%，p=0.28)和OS(5年OS，77.5%vs85.6%，p=0.049)均更差。針對患者分子分型的事后分析表明，僅Group4型腫瘤患者的治療失敗率增加，Wnt(wingless-relatedintegrationsite)型腫瘤患者則未增加。一些尚在開展的臨床試驗用降低劑量(即15-18Gy)的全腦全脊髓放療方案治療Wnt型腫瘤。在臨床試驗之外，對于該年齡段的其他標危型腫瘤，由于降低劑量或推遲全腦全脊髓放療有損生存結局，23.4Gy的全腦全脊髓放療仍然為標準療法。放療后給予多藥維持化療也是標準療法。在2項COGⅢ期試驗中，標?；颊咄瓿煞暖熀缶邮芏嗨幘S持化療，結果顯示其結局均優(yōu)于先前試驗中單用放療者，即使使用較高劑量放療也是如此。該試驗結果也與使用更高強度化療的試驗結果至少一樣好。在對標危疾病采用全腦全脊髓放療聯(lián)合多藥化療的COG試驗中，觀察到以下毒性反應：●幾乎所有患者在治療期間都發(fā)生了3或4級急性血液學毒性反應?！窦s25%的患者發(fā)生重度耳毒性。其中一項試驗的次要分析發(fā)現(xiàn)，順鉑的累積劑量與EFS或OS無關，提示有望采用低劑量順鉑來降低耳毒性，而不會損害生存結局?！窦s25%的患者因手術和放療出現(xiàn)顯著神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥，其中約一半在1年時仍持續(xù)存在?！窭^發(fā)性惡性腫瘤的10年累積發(fā)生率是4.2%?！馎CNS0331試驗的神經(jīng)認知評估結果顯示，智商(intelligencequotient,IQ)和處理速度得分逐漸降低，尤其是年幼兒童?！裆袩o研究仔細評估內(nèi)分泌結局，但參考歷史數(shù)據(jù)，預計內(nèi)分泌異常很常見。≥3歲的高?；純?—?對于發(fā)生轉(zhuǎn)移、不可切除或組織學為大細胞型/間變型的兒童髓母細胞瘤，最佳治療未定，即使采用包含放療和化療的多模式治療，復發(fā)和死亡風險仍然增加。幾項前瞻性研究評估了對放療加用同步化療以嘗試改善結局。但越來越多的數(shù)據(jù)顯示，在大多數(shù)患者亞組中，放療的同時給予化療只會增加毒性，并無有意義的生存益處。因此，標準治療改為在對髓母細胞瘤進行全腦全脊髓化療期間不進行化療，包括不再給予一周1次的長春新堿治療。放療后進行多藥化療仍是標準療法，針對高危疾病相比標危疾病所用的放療劑量更高(36Gy全腦全脊髓放療+18Gy原發(fā)部位加量放療)。例如，COGACNS0332試驗納入294例3-18歲高危髓母細胞瘤患兒(72%為轉(zhuǎn)移性疾病)，隨機分配至接受全腦全脊髓放療(36Gy)加一周1次的長春新堿聯(lián)合或不聯(lián)合每日卡鉑，之后給予6個周期的維持化療(順鉑、環(huán)磷酰胺和長春新堿)[53]。評估異維A酸維持治療的二次隨機分組研究因無效而提前終止。中位隨訪6.7年，有261例可評估患者，整體來看，在放療和長春新堿基礎上加用卡鉑并未顯著提高5年EFS(66.4%vs59.2%，P=0.11)和5年OS(77.6%vs68.8%，P=0.28)。在放療期間給予卡鉑組以及頭幾個維持化療周期中，血液學毒性更大。兩組的耳毒性和神經(jīng)認知毒性情況相近。然而，ACNS0332試驗根據(jù)分子分型進行亞組分析，發(fā)現(xiàn)Group3型患者(n=79)接受同步卡鉑治療有益，與該亞組中未接受此治療者相比，5年EFS提高(73.2%vs53.7%，P=0.047)，5年OS有提高趨勢(82.8%vs63.7%，P=0.06)。不過，這些結果需要開展前瞻性研究來驗證。有研究探索了這類患者放療后使用大劑量化療及自體造血干細胞移植(hematopoieticcelltransplantation,HCT)。一項前瞻性研究中，48例高?；颊呓邮苋X全脊髓放療(36-39.6Gy)，然后接受4個周期的大劑量化療和自體HCT，5年EFS為70%，無治療相關死亡。隨后一項前瞻性研究采用了更高強度的化療方案，但應用減低劑量的全腦全脊髓放療(23.4-30.6Gy)；結果顯示，5年EFS和OS分別為70%和74%，治療相關死亡率為10%。尚需更大型的研究和長期隨訪，以確定此類患者采用大劑量化療和自體HCT方案的額外短期和長期風險是否超過潛在益處。對于高危患者，目前正在探索的另一種治療改良是加速超分割放療，至少有2項前瞻性研究顯示可采用這種放療+多藥化療。但有待明確其能否改善生存。成人?—?成人髓母細胞瘤罕見，目前尚無隨機研究可以指導治療決策，尤其是關于化療的作用。治療方法主要是依據(jù)兒童的間接證據(jù)和成人的低質(zhì)量證據(jù)?！袷中g和風險分層–與兒童一樣，推薦最大程度安全切除，并應在術后48小時內(nèi)進行腦MRI檢查，以評估有無殘留腫瘤。分期檢查包括脊柱MRI增強掃描和腰椎穿刺腦脊液細胞學檢查，安全情況下應安排在術前，或者安排在術后2-3周，以盡可能提高特異性。成人中，標危一般定義為殘余腫瘤<1.5cm2，脊柱MRI和腰椎腦脊液細胞學檢查結果均為陰性，且組織學類型為經(jīng)典型或促結締組織增生型。高危指有較大殘余腫瘤(>1.5cm2)，有柔腦膜播散或遠處轉(zhuǎn)移證據(jù)(腦和脊柱MRI或者腰椎穿刺腦脊液細胞學檢查發(fā)現(xiàn))，且組織學類型為大細胞型/間變型。高危的分子標志物包括伴MYC擴增的Group4型腫瘤和伴突變腫瘤蛋白p53(tumorproteinp53,TP53)的SHH型腫瘤。●標危成人–對于大多數(shù)標危成人，建議標準劑量的全腦全脊髓放療和原發(fā)部位加量放療(即中樞神經(jīng)系統(tǒng)劑量為30-36Gy，瘤床及其邊緣總劑量為54Gy)，之后進行多藥輔助化療。如果患者年齡較大或因功能狀態(tài)差而可能無法安全耐受化療，也可單用標準劑量的全腦全脊髓放療而不給予輔助化療，從而替代聯(lián)合治療。有前瞻性研究納入成人患者，正在評估減量全腦全脊髓放療(即中樞神經(jīng)系統(tǒng)劑量為23Gy)和原發(fā)部位加量放療聯(lián)合化療(NCT01857453)；但除兒童患者以外，尚無其他人群的療效數(shù)據(jù)。大多數(shù)有關成人的回顧性研究提示，即便是校正潛在混雜因素之后，與單用全腦全脊髓放療相比，輔助化療改善了生存情況。然而，在標危成人患者的治療中，化療的附加價值不像在兒童中那么明確，因為化療毒性對成人要高得多，還因為成人患者對降低放療總劑量的需求不像兒童那么迫切，相對于神經(jīng)系統(tǒng)仍在發(fā)育的兒童，成人的神經(jīng)系統(tǒng)已發(fā)育成熟。用于成人的典型化療方案是Packer方案，即順鉑+環(huán)磷酰胺(或洛莫司汀)+長春新堿。放療期間一周給予1次長春新堿并不能改善兒童的結局，因此也沒有常規(guī)用于成人。成人聯(lián)用多藥化療方案與放療時，幾乎都需要調(diào)整劑量，年齡較大患者出現(xiàn)毒性和治療相關并發(fā)癥的風險更高。前瞻性單組試驗NOA-07對患者先給予全腦全脊髓放療+同步長春新堿，然后是最多8個周期的順鉑、洛莫司汀和長春新堿化療；到化療第4個周期時，近60%的患者因毒性反應終止治療或減低劑量。>45歲的患者出現(xiàn)毒性的風險增加。3年PFS和OS分別為67%和70%。長期隨訪發(fā)現(xiàn)，與治療后基線相比，言語工作記憶下降但健康相關生命質(zhì)量改善。另一項前瞻性觀察性多中心研究納入了70例非轉(zhuǎn)移性髓母細胞瘤成人患者(≥21歲)，所有患者的治療包括最大程度的安全切除以及全腦全脊髓放療+顱后窩加量放療。其中49例在放療期間還接受了一周1次的長春新堿，然后接受最多達8個周期的維持化療(順鉑、洛莫司汀、長春新堿)。中位隨訪時間44個月，4年EFS和OS分別為68%和89%。多變量分析表明，與結局較差相關的因素包括術后有殘余腫瘤和腫瘤位于外側。接受化療未影響生存率，但治療分配并未隨機；研究者對所有患者都推薦了化療?！窀呶３扇栓C對于高危成人，包括腰椎穿刺腦脊液細胞學檢查結果呈陽性的患者，建議進行標準劑量全腦全脊髓放療和原發(fā)部位加量放療，之后給予多藥維持化療。對于較年輕的健康患者，也可考慮加用放療前化療或放療期間同步化療。高危成人療法的支持證據(jù)是一項前瞻性Ⅱ期試驗，其納入26例患者，腫瘤均為T3b-T4期、有轉(zhuǎn)移(腦和脊柱MRI或腰椎腦脊液細胞學檢查發(fā)現(xiàn))或術后殘余腫瘤(>1.5cm2)?；颊呦冉邮?個周期的化療(主要是順鉑)，之后接受全腦全脊髓放療和輔助化療。中位隨訪7.6年時，5年OS為73%?！窦膊桶l(fā)–應個體化處理復發(fā)疾病，目前尚無標準方案。再切除可能對局部腦復發(fā)有效，之后給予額外化療或局部放療。對于常規(guī)化療后實現(xiàn)完全緩解或切除后無殘余腫瘤的患者，可以考慮大劑量化療加自體HCT解救。有限的數(shù)據(jù)支持對復發(fā)性SHH通路型腫瘤使用維莫德吉。治療后監(jiān)測完成治療和重新分期后，對患者定期隨訪以監(jiān)測是否出現(xiàn)治療所致并發(fā)癥和腫瘤復發(fā)。我們的方法是在最初1-2年每3個月隨訪1次，然后在接下來的5-10年每6-12個月隨訪1次，之后每1-2年隨訪1次或視臨床情況而定。每次隨訪時，我們會采集病史并行體格檢查，應用腦部MRI監(jiān)測復發(fā)，患者先前有脊柱病變或有臨床指征時還會查脊柱MRI。在沒有播散性病灶病史的患者中，常規(guī)采用脊柱MRI篩查的實用性可能較低。一項觀察性研究中，89例髓母細胞瘤患者接受腦部和脊柱MRI篩查隨訪，在中位隨訪52個月內(nèi)，共接受990次腦部MRI和758次脊柱MRI。有5次脊柱MRI發(fā)現(xiàn)孤立脊髓復發(fā)，檢出率為7/1000(0.7%)。腫瘤復發(fā)盡管髓母細胞瘤患兒的預后有改善，但估計初始治療后的復發(fā)率仍為20%-30%。約1/3的復發(fā)往往為局部，1/3為播散性(腦或脊髓)，其余1/3兩者兼有。兒童復發(fā)多見于診斷后3年內(nèi)；成人更常見遠期復發(fā)和神經(jīng)系統(tǒng)以外的轉(zhuǎn)移(多是骨或骨髓轉(zhuǎn)移)，這在現(xiàn)代患兒中則少見。初始治療后若復發(fā)，患者長期生存的可能性大大降低。有多個研究組研究了這種情況下使用大劑量化療+自體HCT(挽救)的療效。小型研究顯示，該方法使20%-25%之前未接受過放療的患者的無病生存期延長。大劑量化療聯(lián)合HCT對接受過放療的患者無效。在僅采用手術+化療后腫瘤復發(fā)的嬰幼兒中，使用全腦全脊髓放療的補救性治療有時可延長無病生存期。新興療法抑制參與髓母細胞瘤發(fā)病的分子靶點是目前的熱門研究領域，尤其是SHH信號通路相關腫瘤。美國FDA已批準維莫德吉等smoothened(SMO)抑制劑用于治療晚期基底細胞癌，有證據(jù)表明該類藥物對部分SHH型髓母細胞瘤有效。SHH型腫瘤具有遺傳異質(zhì)性；目前正致力于了解SHH型腫瘤的獲得性耐藥機制和預測治療效果的分子學因素。到目前為止，試驗結果并不一致。兒童腦腫瘤組織聯(lián)盟(PediatricBrainTumorConsortium)開展的2項Ⅱ期試驗中，髓母細胞瘤復發(fā)的31例成人和12例兒童采用維莫德吉治療，150-300mg/d。31例非SHH通路型腫瘤患者無治療反應。在12例SHH型腫瘤患者中，4例有研究方案定義的治療反應(完全或部分緩解，至少持續(xù)8周)。維莫德吉應答者更可能具有patched1(PTCH1)基因突變和/或雜合性缺失，而無應答者富含下游分子學改變，如SUFU和GLI2。p53彌漫性染色，如見于TP53基因突變的SHH型腫瘤，也可預測SMO抑制劑治療無效。另一項Ⅰ/Ⅱ期試驗在24例髓母細胞瘤復發(fā)的患者中評估了替莫唑胺聯(lián)合或不聯(lián)合維莫德吉，證實了這種聯(lián)合方案的安全性，但未顯示出對PFS的總體益處。預后與遺傳風險利用現(xiàn)代多學科治療，約75%的髓母細胞瘤患兒可存活至成年。以下臨床和組織學因素與預后較差有關：年齡較小(不到3歲)，診斷時病變已播散或轉(zhuǎn)移，切除術后腫瘤殘余(>1.5cm2)，組織學為大細胞型/間變型，MYC擴增。髓母細胞瘤患兒的預后也受遺傳風險影響。引起癌癥遺傳易感性的種系突變的發(fā)生率顯著高于之前預期，總體上為5%-6%，SHH型腫瘤患者中高達20%?，F(xiàn)推薦進行種系突變檢測，特別是風險最高的患者亞組或者家族史提示癌癥風險增加時。識別遺傳風險至關重要，可有助于對患者及其家屬提供適當遺傳咨詢，以及對遺傳易感性導致風險增加的其他癌癥進行適當監(jiān)測。存在遺傳易感性患者的預后因具體突變而異，但總體較差，5年PFS為52%(95%CI40%-69%)，5年OS為65%(95%CI52%-81%)?！瘛?歲的兒童–SJMB03前瞻性試驗納入330例3-21歲新確診髓母細胞瘤患兒，根據(jù)風險給予相應治療，通過分子學分類細化了預后分組：?SHH型腫瘤–SHH型腫瘤分為兩個不同的預后組。低風險組接受標準治療后的預后很好，5年PFS為100%。無下列所有因素則歸為低風險組：轉(zhuǎn)移灶、TP53突變、大細胞型/間變型組織學、MYC擴增、GL12突變和染色體17p缺失。存在其中任何一項，預后均明顯更差(5年PFS<50%)。SHH型腫瘤患者發(fā)生種系突變的風險尤其高，最常見為SUFU、PTCH1、TP53、BRCA2伴侶及定位蛋白基因(partnerandlocalizerofBRCA2,PALB2)以及BRCA2。TP53種系突變與SHH型髓母細胞瘤患者的預后非常差相關。?WNT型腫瘤–53例WNT(wingless-relatedintegrationsite)通路型腫瘤兒童在5年時均存活且無進展。該組有4例遲發(fā)死亡，與繼發(fā)性惡性腫瘤或肺纖維化有關。今后會有臨床試驗在該組腫瘤中研究減量治療。沒有連環(huán)蛋白β1基因(CTNNB1)體細胞突變的Wnt型腫瘤患兒存在結腸腺瘤性息肉病(denomatouspolyposiscoli,APC)種系突變的風險較高。?Group3型和Group4型腫瘤–這些腫瘤在生物學上有重疊，并根據(jù)多種分子學檢測方法進行分析。通過整合甲基化分析分為3個風險組。結局不佳的主要危險因素是MYC擴增和診斷時病灶轉(zhuǎn)移；存在任一項因素，5年PFS約為50%。Group3型和Group4型腫瘤患者存在PALB2和BRCA2種系突變的風險增加?！?3歲的嬰幼兒–3歲以下患兒的預后不良，估計5年生存率為40%-50%，部分原因是這類患兒需要減少放療劑量或避免放療。診斷時病灶已播散的幼兒預后尤其差，5年生存率為15%-30%。SUFU或PTCH1種系突變最常見于嬰兒，診斷時中位年齡為2歲?！癯扇栓C多數(shù)研究發(fā)現(xiàn)，髓母細胞瘤成人患者的預后比兒童患者差。一項應用監(jiān)測、流行病學與最終結果(Surveillance,EpidemiologyandEndResults,SEER)數(shù)據(jù)庫的人群研究，納入了454例于1970-2004年接受治療的成人患者，其5年和10年生存率分別為65%和52%。多變量回歸模型發(fā)現(xiàn)，1980年后得到診斷、年齡?20歲且在確診后行腫瘤肉眼下全切的患者具有較好預后。Group4型腫瘤的成人患者預后尤其差，常見高危疾病及大細胞型和/或間變型組織學。成人存在PALB2和BRCA2種系突變的風險最大。治療的并發(fā)癥每種治療方法都可導致遲發(fā)性并發(fā)癥，嚴重影響髓母細胞瘤幸存者的生存質(zhì)量和壽命，尤其是診斷和治療發(fā)生在兒童期和青春期時。雖然這些影響生存質(zhì)量的遲發(fā)性效應常由全腦全脊髓放療引起，但化療能明顯加重放療的不良反應。顱后窩綜合征?—?顱后窩綜合征又稱小腦認知情感綜合征或小腦緘默癥，見于約1/4的患者，是一種獨特的術后并發(fā)癥，由小腦下蚓部和小腦傳出通路損傷引起。癥狀可能主要是由于小腦和背內(nèi)側丘腦之間的聯(lián)系中斷引起的。該并發(fā)癥的特點是語言生成障礙合并情緒不穩(wěn)。受累最嚴重的患者還會出現(xiàn)不同程度的注意力缺乏或發(fā)起運動困難。其他相關的術后神經(jīng)系統(tǒng)癥狀包括顱神經(jīng)麻痹或大小便失禁。顱后窩綜合征可在術后1-2日出現(xiàn)，癥狀常常在數(shù)周至數(shù)月內(nèi)緩解，但有些患者的語言技能可能在數(shù)月或數(shù)年內(nèi)都無法完全恢復正常。COG一項納入450例患兒的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，24%的患兒出現(xiàn)與顱后窩綜合征相符的癥狀，其中92%為中至重度受累。伴顱后窩綜合征的髓母細胞瘤患者也更易出現(xiàn)遠期神經(jīng)認知功能障礙。一項隨訪5年的前瞻性研究顯示，在所有的時間點，顱后窩綜合征患者的神經(jīng)認知功能都差于年齡和治療匹配的對照者。顱后窩綜合征患者智力、信息處理速度和注意力的平均評分始終低于對照組；某些功能逐漸減退，包括注意力和工作記憶。神經(jīng)認知障礙?—?神經(jīng)認知障礙常見于髓母細胞瘤多學科治療后，尤其是幼兒，該病況可能很嚴重。髓母細胞瘤患兒成年后取得大學文憑的可能性是其未受累同胞的一半。加重遠期障礙的危險因素包括：年齡較小、高危疾病和放療劑量。幼兒的遲發(fā)性毒性尤其明顯。最常見的缺陷表現(xiàn)在處理速度、注意力和工作記憶方面。治療期間累積暴露麻醉也可能與幸存者神經(jīng)認知功能障礙的風險增加有關。有限的觀察性數(shù)據(jù)表明，與傳統(tǒng)的光子放療技術相比，全腦全脊髓質(zhì)子放療引起的神經(jīng)認知功能減退可能更少。一項非隨機對比研究，平均隨訪超過4年，接受質(zhì)子放療的兒童在大多數(shù)領域的得分都很穩(wěn)定并優(yōu)于光子放療兒童，而在處理速度方面兩組都有下降。推薦所有髓母細胞瘤幸存者進行神經(jīng)心理學檢查，以幫助評估需求和監(jiān)測變化。在過渡至初中、高中和大學的時期，這些檢查尤其有用，有助于課程規(guī)劃、恰當安置和設置教育方面便利。聽力損失?—?髓母細胞瘤治療方案所用的放療劑量會帶來顯著的耳毒性風險，放療和順鉑化療可能產(chǎn)生協(xié)同毒性。40%-60%的兒童期髓母細胞瘤長期幸存者會出現(xiàn)中至重度聽力損失，往往需要助聽器。若使用質(zhì)子放療和IMRT技術來減少耳部結構的放療劑量，顯著聽力損失的發(fā)生率可能降低，但仍需要更長期的隨訪。及早發(fā)現(xiàn)鉑類藥物導致的耳毒性，可將患兒言語識別所需頻率的嚴重受損風險降到最低；使用順鉑和放療前必須測試患兒的基線聽力圖，以便隨訪聽力的逐漸改變。通常每1-2年測試1次幸存者的聽力圖，以監(jiān)測聽力損失情況。有研究評估了每次使用順鉑時靜脈給予硫代硫酸鈉來預防聽力損失，美國FDA于2022年9月批準了此方法，用于幫助局部非轉(zhuǎn)移性實體瘤患兒降低順鉑所致的聽力損失風險。獲批是由于2項隨機試驗顯示硫代硫酸鈉將順鉑所致聽力損失的相對發(fā)生率降低了約40%，研究對象分別是肝母細胞瘤患兒和各種實體瘤患兒(125例中有26例為髓母細胞瘤)。雖然批準該藥適用于標危髓母細胞瘤患兒，但對其作用尚未達成共識，特別是用避開耳蝸的現(xiàn)代放療技術時，例如質(zhì)子放療和IMRT。在成人患者或病變播散/轉(zhuǎn)移的患兒中，此方法的安全性和有效性尚未明確。支持數(shù)據(jù)見其他專題。據(jù)報道，罕見情況下，治療后數(shù)年發(fā)生緩慢進展的感音神經(jīng)性聾和共濟失調(diào)。部分這類患者的小腦及腦干表面被覆鐵沉積形成的低信號環(huán)，也稱淺表性鐵沉著。骨骼問題?—?全腦全脊髓放療可降低椎體高度并延緩骨骼生長，從而導致患者成年后身高顯著減少。患者也易發(fā)生脊柱側凸。這種椎體效應似乎由生長激素(growthhormone,GH)水平減少介導，降低放療劑量或使用質(zhì)子放療可在一定程度上避免此效應。此外，幸存者還可能出現(xiàn)骨密度(bonemineraldensity,BMD)減少和椎體骨折。攝入充足的鈣和維生素D、負重運動和避免吸煙是預防保健的關鍵內(nèi)容。早期識別和治療激素缺陷可能保存BMD。內(nèi)分泌異常?—?髓母細胞瘤患者放療后，內(nèi)分泌異常很常見。照射垂體下丘腦軸會導致GH、促腎上腺皮質(zhì)激素(adrenocorticotrophichormone,ACTH)和促甲狀腺激素(thyroid-stimulationhormone,TSH)缺乏。此外，照射甲狀腺會引起原發(fā)性甲減。性腺功能減退和性早熟也有報道。一項前瞻性研究闡明了內(nèi)分泌異常的發(fā)生率，該研究納入88例于1996-2003年在美國圣猶達兒童研究醫(yī)院接受治療的胚胎性腦腫瘤患兒，包括78例(89%)髓母細胞瘤患兒。所有患者都接受了詳細的內(nèi)分泌學評估且隨訪至少1年。中位隨訪1.5-1.8年時，有如下發(fā)現(xiàn)：●GH缺乏的發(fā)生率為94%?！馮SH缺乏的總發(fā)生率為10%，在下丘腦接受更高照射劑量的患者中更常見。●原發(fā)性甲減的發(fā)生率為50%，但在接受較低放療劑量的標?；颊咧胁惶Ｒ?，其4年發(fā)生率13%，而接受較高放療劑量的高?；颊邽?4%?！馎CTH缺乏的發(fā)生率為43%。危險因素包括：開始放療時的年齡較小、下丘腦和垂體接受的放療劑量，以及距離治療的時間。質(zhì)子放療可降低部分內(nèi)分泌異常的風險。一項有關髓母細胞瘤的研究中，40例患兒接受質(zhì)子放療，37例患兒接受光子放療，中位隨訪時間為6-7年；結果顯示，質(zhì)子放療組的甲減風險降低(23%vs69%)，任何內(nèi)分泌替代治療的需求率降低(55%vs78%)，但GH缺乏(53%vs57%)、腎上腺功能減退(5%vs8%)和性早熟(18%vs16%)的發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義。質(zhì)子放療時甲狀腺接受的照射更少，因此原發(fā)性甲減的發(fā)生率降低，使甲減風險減??；中樞性甲減的發(fā)生率相近。髓母細胞瘤幸存者的內(nèi)分泌功能障礙發(fā)生率較高，因此，我們推薦在完成治療的1年內(nèi)行基線內(nèi)分泌評估，并且每年通過血液檢查篩查是否存在甲減、GH缺乏和腎上腺功能減退，通常在內(nèi)分泌專家督導下進行這些評估。不孕不育?—?全腦全脊髓放療和化療都可能對幸存者的生育力造成損害。不過，尚未在髓母細胞瘤幸存者中充分研究生育力損害和恢復的比率。一項研究納入31例有兒童期髓母細胞瘤病史的女性，在最后隨訪時，約20%的患者存在持續(xù)性原發(fā)性卵巢功能障礙，中位年齡為17歲。需要激素替代治療的卵巢功能障礙多發(fā)生于大劑量化療聯(lián)合自體干細胞解救后。白內(nèi)障?—?晶狀體的低劑量放射暴露是早發(fā)型白內(nèi)障的危險因素。一項長期隨訪研究顯示，髓母細胞瘤幸存者在30年時的白內(nèi)障累積發(fā)生率是14%。腦血管疾病?—?目前逐步認識到腦血管疾病是腦腫瘤幸存者顱腦照射的遠期并發(fā)癥，包括閉塞性血管疾病和腦卒中、顱內(nèi)出血及海綿狀血管畸形。兒童比成人更容易出現(xiàn)放療誘發(fā)的血管病，化療聯(lián)合放療也可能增加該風險。繼發(fā)性腫瘤?—?原發(fā)性CNS惡性腫瘤患兒行放療和/或化療后，繼發(fā)性腫瘤(包括良性和惡性)的發(fā)生率增高。這些繼發(fā)性腫瘤可在初次就診后多年才得到診斷。最常見的繼發(fā)性癌癥是腦癌和甲狀腺癌。在多學科治療時代，累積發(fā)生率可能上升。COG關于標危患兒的Ⅲ期研究顯示，診斷后中位隨訪5.8年時，15例患兒診斷出繼發(fā)性惡性腫瘤，相當于10年累積發(fā)生率為4.2%。腫瘤包括：7例CNS腫瘤(6例惡性膠質(zhì)瘤，1例毛細胞型星形細胞瘤)、3例血液系統(tǒng)惡性腫瘤、1例Gorlin綜合征患兒出現(xiàn)的基底細胞癌，以及4例非CNS實體瘤。腦膜瘤也是常見的遲發(fā)性腫瘤。一項研究在近1000例髓母細胞瘤幸存者中追蹤了良性和惡性繼發(fā)性腫瘤，繼發(fā)性腫瘤的累積發(fā)生率為9.5%，包括24例良性腦膜瘤(占所有腫瘤的1/4)和8例惡性膠質(zhì)瘤。對于髓母細胞瘤幸存者，我們會每年做1次體格檢查和皮膚檢查，以監(jiān)測基底細胞癌，并每1或2年做1次腦部MRI檢查，以篩查繼發(fā)性CNS腫瘤。?2023年07月09日460
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鄧運宗副主任醫(yī)師 河南中醫(yī)藥大學第三附屬醫(yī)院 腫瘤科 電場療法利用癌細胞特殊的電學性質(zhì)，來使用電場干擾其分裂，最終導致癌細胞死亡，它可以在保證健康細胞基本不受傷害的同時殺死癌細胞。這個原理說來簡單，但實際上卻極其復雜。電場是低強度的波狀電場,這些看不見的電場不會傷害健康細胞，但強度足以減緩或阻止癌細胞分裂（分裂）。在癌細胞分裂的中期，電場影響微管蛋白聚集成簇，阻止紡錘體形成，導致染色體無法正常分離；在癌細胞分裂的末期，電場將電荷推向分裂細胞的頸部，破壞癌細胞結構。這兩種作用機制導致的最終結果都是抑制癌細胞正常分裂，最終出現(xiàn)表面膜起泡，癌細胞死亡。目前，這款創(chuàng)新性療法已被美國藥品監(jiān)督管理局（FDA），中國國家藥品監(jiān)督管理局(NMPA)以及日本厚生勞動省批準上市！美國批準的適應癥有：1.2011年，F(xiàn)DA批準電場療法用于復發(fā)的膠質(zhì)母細胞瘤；2.2016年，F(xiàn)DA批準電場療法用于新診斷的膠質(zhì)母細胞瘤；3.2019年，F(xiàn)DA批準電場療法用于間皮瘤。中國香港批準的適應癥有：2019年2月28日，美國電場療法正式在中國香港上市，被批準用于膠質(zhì)母細胞瘤。中國批準的適應癥有：2020年5月，用于治療組織學證實的復發(fā)性多形性膠質(zhì)母細胞瘤（GBM）的成年患者（22歲或以上），以及與替莫唑胺聯(lián)合治療新診斷膠質(zhì)母細胞瘤。日本批準的適應癥有：被診斷為惡性膠質(zhì)瘤（GBM）的患者，在手術后完成放化療治療，之后聯(lián)合化療使用。除此之外，電場療法正在積極的對常見的實體瘤開展臨床試驗，其中包括非小細胞肺癌，非小細胞肺癌腦轉(zhuǎn)移，胰腺癌、肝癌、卵巢癌、胃癌、乳腺癌等等，期待更多的適應癥能盡快獲批。目前國內(nèi)的患者可通過以下三種方式接受電場治療：1.在醫(yī)院接受正規(guī)治療。電場療法目前已經(jīng)在美國，日本等多個國家獲批上市，國內(nèi)也已經(jīng)獲批上市，國內(nèi)患者可前往指定醫(yī)院進行正規(guī)治療。2.參加臨床試驗。目前電場療法在全球仍屬于前瞻性研究，國內(nèi)和國際都開展了大量的臨床試驗。3.日本ECCT療法。日本作為醫(yī)療技術發(fā)達的國家之一，依據(jù)電場原理引進另一種設備，稱為ECCT，經(jīng)濟條件有限的患者可以考慮。需要特別提醒大家的是，美國的電場療法稱為TTF，是被FDA批準的以及獲得眾多臨床試驗數(shù)據(jù)的權威腫瘤治療方式。而日本的電場療法稱為ECCT，依據(jù)電場的原理研發(fā)的，目前暫時沒有大型的臨床試驗數(shù)據(jù)，在日本被再生醫(yī)療法批準，作為癌癥的輔助治療設備，預防癌癥復發(fā)，延長生存期。此外TTF的費用相對較貴，日本的ECCT設備一套9萬人民幣左右，可購買回國內(nèi)長期使用?；颊呖山Y合自身的經(jīng)濟條件等綜合因素合理選擇。希望電場療法的最新數(shù)據(jù)能給患者帶來新的希望。此外，對于腦瘤患者，現(xiàn)在醫(yī)學界更提倡通過多種治療手段進行綜合治療，包括局部放化療、靶向和免疫等，需要針對患者的具體情況綜合考慮，量身定制。因此，在如何選擇最佳治療方案和用藥上應該求助于國內(nèi)外權威專家，這樣才能讓廣大癌友們少走彎路，得到最大的臨床獲益腦瘤并不可怕，希望大家堅定信心，通過規(guī)范合理的治療，獲得更長的生存期！2022年09月11日731
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張俊平主任醫(yī)師 醫(yī)生集團-北京 首都醫(yī)科大學三博腦科醫(yī)院 研究背景髓母細胞瘤（Medulloblastoma，MB）復發(fā)后難以長期生存?，F(xiàn)有的挽救性治療手段，包括二次手術、再放療、自體干細胞支持下的大劑量化療、口服藥物維持性化療以及抗血管生成治療等策略難以改善患者預后。盡管對于復發(fā)高級別膠質(zhì)瘤、室管膜瘤、彌漫中線膠質(zhì)瘤來說，再放療已成為一項新的挽救性治療手段，但對于髓母細胞瘤來說尚無有力的證據(jù)支持再放療的應用。主要爭議是再放療導致累積輻射劑量超出腦和脊髓耐受的總量，并引起嚴重的遠期毒性反應。美國StJude兒童研究醫(yī)院的數(shù)據(jù)表明，再放療可提高復發(fā)髓母細胞瘤患者的總生存率，對病灶較小的患者可能是較為合理的挽救治療手段。一項加拿大單中心研究表明再放療對部分原位復發(fā)患者療效較好，但對廣泛播散轉(zhuǎn)移或存在癥狀性病灶的患者療效較差。Gupta等的研究也發(fā)現(xiàn)，再放療作為多模式挽救治療的一部分，在毒性可接受的前提下可改善患者的生存。阿根廷JPGarrahan醫(yī)院開展的一項回顧性研究評估了全中樞再放療（Re-CSI）作為復發(fā)髓母細胞瘤挽救性治療的一個組成部分對總生存率的影響，再放療的毒性以及再放療后腫瘤復發(fā)的模式。研究方法本研究是一項回顧性臨床研究，分析自2009年6月至2020年5月于Garraham醫(yī)院進行治療的18歲以下的復發(fā)髓母細胞瘤患者。患者初治時接受全中樞放療：標危組23.4Gy全中樞放療及瘤床補量放療，高危組36Gy全中樞放療及瘤床補量放療。放療后標危組患者按ACNS0331和COG9961研究方案維持性化療。高危組患者按ACNS0332方案維持性化療。4名確診時3歲以下的患者接受了后顱窩局部放療，劑量為54Gy。腫瘤復發(fā)后，單發(fā)病灶若條件允許應接受手術切除，隨后進行節(jié)律化療和再放療。多發(fā)病灶或播散病灶接受化療和再放療。再放療采取常規(guī)分割（1.8Gy），三維適形調(diào)強放療。放療的方式與劑量無統(tǒng)一標準，由醫(yī)師根據(jù)患者臨床表現(xiàn)、腫瘤范圍、首次與再次放療的間隔時間等因素綜合制定。4名確診時3歲以下的患者接受全中樞放療及復發(fā)病灶補量放療?；颊呤状畏暖煻x為RT1、第二次/第三次再放療定義為RT2/RT3。研究結果★療效本研究共納入24名患者，20名患者確診時在3歲以上，包括標危組12名，高危組8名，首次放療均為全中樞放療。4名患者確診時在3歲以下（嬰幼兒組），首次放療為后顱窩局部放療。不同分組患者RT2的中位年齡、復發(fā)至RT的中位時間間隔以及兩次放療的時間間隔詳見表2。2名患者（1名標危組、1名高危組）在RT2后3.4和1.8年接受RT3。22名患者在RT2后接受化療或抗腫瘤血管生成治療。表2：不同危險分層患者接受RT2的年齡，復發(fā)以及RT1距RT2的時間20名患者在復發(fā)后先接受手術和/或化療，后接受再放療。4名患者（高危組1例，嬰幼兒組3例）在復發(fā)后先接受再放療，其中3例存在孤立的脊髓復發(fā)病灶，1例存在孤立的幕上病灶。9名患者（標危組5例，高危組3例，嬰幼兒組1例）在復發(fā)后先接受手術，再接受放療。11名患者在復發(fā)后先接受化療，再接受放療。所有患者中，接受全中樞再放療的患者15例（標危組7例，高危組4例，嬰幼兒組4例），局部再放療患者9例（標危組5例，高危組4例），其中1例因帶狀皰疹感染未能完成。表3：患者接受的累積放療劑量及生存情況本研究中，共有12名患者總計接受2次CSI，RT2/RT3的CSI劑量為21.6Gy（1例標?；颊呓邮?9.8Gy）。初次放療至再放療（如有RT3，則為RT1-RT3間隔）的中位時間間隔為3.3年（0.7-5年）。中位累積最大放療劑量為52.2Gy（43.2Gy-59.4Gy），其中標危組為45Gy，高危組為57.6Gy（詳見表3）。非嬰幼兒患者的3年/5年PFS分別為28%和0%。3年/5年OS分別為80%和35%（圖1a）。接受全中樞再放療的患者首次復發(fā)后3年OS為58%，接受局部再放療的患者3年OS為0%（圖1b）。接受全中樞再放療后患者的中位OS為19.3月，3年PFS和OS分別為31%和25%；接受局部再放療后患者的中位OS為5月，3年PFS和OS均為0%（圖1c-d）。累計放療劑量以及與生存的關系詳見表3。除接受再放療的方式外，其他因素如是否接受二次手術、放療前是否接受化療以及化療方案等均與患者的預后無關。圖1b：自首次復發(fā)起患者的總生存時間；圖1c：自RT2起患者的無進展生存時間；圖1d：自RT2起患者的總生存時間（綠色：全中樞放療；紅色：局部放療）嬰幼兒患者自確診的中位生存時間為6.16年，自復發(fā)起的中位OS為4.35年，自RT2起的中位OS為3.45年。復發(fā)后3年的OS率為100%，自RT2的3年PFS和OS均為66%。研究截止時，6名患者生存，其中2名嬰幼兒組和3名高危組患者無疾病進展，1名標危組患者疾病進展。上述患者均接受了全中樞再放療?！锊涣挤磻c認知功能評估沒有患者因不良反應停止治療，3名接受CSI的患者出現(xiàn)2-3級血液學毒性。另有5例患者出現(xiàn)無癥狀的甲狀腺功能減退。未出現(xiàn)癥狀性腫瘤出血或放射性損傷。3例患者在RT2后3-6月出現(xiàn)無癥狀放射性壞死。對6例長期生存的患者進行了認知功能評估，患者自RT1后的隨訪中位時間為6.26年（4.45-10.13年），自RT2后的隨訪中位時間為4.22年（0.49-6.7年）。所有患者通過韋氏智力量表評估，均出現(xiàn)輕度至中度的智力損害，最后一次評估時的中位IQ值為58（43-69）。討論本研究是目前規(guī)模最大的兒童復發(fā)髓母細胞瘤再放療相關研究。Wetmore等對11例復發(fā)標危MB患者進行再放療（其中8例為CSI），中位OS為5.4年，提示全中樞再放療可能改善復發(fā)MB患者的生存。Tsang等的研究未能證實全中樞再放療的療效，但接受局部再放療的患者后續(xù)發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移的幾率很高。本研究顯示全中樞再放療患者放療后的PFS和OS明顯優(yōu)于局部再放療的患者，提示全中樞再放療的有效性。本研究中，危險器官（OARs）的累積劑量超過了QUANTEC的劑量限制，但由于患者預期生存時間有限，這一點是可以接受的。另外，本研究中無患者出現(xiàn)癥狀性放射性壞死或出血，絕大部分患者均完成了計劃的放射劑量，提示再放療的安全性。但是本研究發(fā)現(xiàn)，全中樞再放療對患者的長期認知功能存在較大損害，由于認知功能評估一般是在RT2后5年內(nèi)進行的，預計患者的認知功能可能進一步惡化。本研究的主要局限性是回顧性研究，樣本量較少，且未能與分子分型結合。另外，未對患者在RT2后進行神經(jīng)認知功能的基線評估，因此無法確定再放療對神經(jīng)認知功能的確切損害。另外，復發(fā)后的放療及其他輔助治療方案并不統(tǒng)一。本研究發(fā)現(xiàn)全中樞再放療較局部放療能改善復發(fā)MB患者的PFS和OS，支持將全中樞再放療作為復發(fā)MB挽救性治療的一部分，未來需要更大規(guī)模的前瞻性研究明確全中樞再放療的療效和最佳劑量。參考資料:LorenaV.Baronietal.Craniospinalirradiationaspartofre-irradiationforchildrenwithrecurrentmedulloblastoma.JournalofNeuro-Oncology(2021)155:53-61敬請注意：本文僅供相關專業(yè)人員學習參考之用，文中的所有信息均不作為診斷和治療疾病的依據(jù)。如出現(xiàn)文中描述的癥狀，請及時就醫(yī)。另外，本文僅節(jié)選原文的一部分，內(nèi)容可能不完整或與原文存在偏差，若需更完整的信息請參閱原文。編譯：趙??赤審校：張俊平溫馨提示：了解腦腫瘤化療診療相關知識，可關注腦腫瘤化療張俊平醫(yī)生微信公眾號：nzlhl-zjp出診時間：周二上午、周四上午門診預約電話：010-62856916010-628567882022年09月07日265
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張俊平主任醫(yī)師 醫(yī)生集團-北京 首都醫(yī)科大學三博腦科醫(yī)院 2022年7月至8月，首都醫(yī)科大學三博腦科醫(yī)院神經(jīng)腫瘤化療科張俊平主任進行髓母細胞瘤系列講座，與各位患者家屬以及醫(yī)界同仁探討髓母細胞瘤的診斷與治療策略。2022年7月9日的第一講主要講解了兒童髓母細胞瘤分子分型與風險分層，一經(jīng)播出，受到了廣大病友及同道的廣泛關注。2022年7月23日第二講的題目為《基于風險分層的髓母細胞瘤治療策略》，以下為分解視頻及解讀?；陲L險分層的3歲以上髓母細胞瘤治療策略WNT型兒童MB治療策略優(yōu)化方向?qū)ёx：★兒童低危WNT型的特征★治療方向：減量放療，減少化療周期數(shù)★標危WNT型的治療★高危WNT型的治療SHH型MB的治療導讀：★SHH信號傳導通路的特點★SMO抑制劑的應用現(xiàn)狀與存在的問題★標危和高危SHH型的分層治療G3/G4型MB的治療導讀：★標危G3/G4型的治療★高危G3/G4型的治療：同步放化療、強化化療方案、新型藥物小于3歲嬰幼兒髓母細胞瘤治療策略3歲以下嬰幼兒髓母細胞瘤的特點和研究方向強化化療（HIT-SKK92研究）導讀：★SKK-92方案的具體內(nèi)容★SKK-92方案改善療效的關鍵：大劑量甲氨蝶呤、腦室內(nèi)注射甲氨蝶呤★哪些患者應用SKK-92方案療效較好強化化療+鞏固化療（HIT-2000研究）導讀：★HIT-2000-BIS4研究的具體內(nèi)容★新引入的鞏固化療對患者是否有益★影響預后的重要因素以及腫瘤復發(fā)模式及特點強化化療+局部放療（HIT-2000研究的拓展）導讀：★增加局部放療的條件★局部放療的療效與治療失敗的原因★基于分子分型的預后分析自體造血干細胞支持下的大劑量化療導讀：★HeadStart系列研究的療效和毒性★CCG99703研究對大劑量化療的優(yōu)化及其療效分析本期講座總結撰稿：趙赤審校：張俊平溫馨提示：了解腦腫瘤化療診療相關知識，可關注腦腫瘤化療張俊平醫(yī)生微信公眾號：nzlhl-zjp出診時間：周二上午、周四上午門診預約電話：010-62856916010-628567882022年08月08日525
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甄子俊主任醫(yī)師 中山大學腫瘤防治中心 兒童腫瘤科 髓母細胞瘤是兒童和青少年最常見的顱內(nèi)惡性腫瘤，在診斷和治療中需要多個?？频膮⑴c。經(jīng)過積極、規(guī)范的治療，多數(shù)病人能獲得治愈。在診治過程中，每個決策都非常重要，走錯一步有可能滿盤皆輸。???小孩突患重疾，家屬遭受心理重創(chuàng)的同時，面臨大量從未接觸過的醫(yī)學信息，可能會不知所措，有大量疑問迫切需要得到解答。在不同場合中，患者家屬向我咨詢過關于本病診治的若干問題，充分體現(xiàn)患方最關心的是哪些信息?，F(xiàn)將問答內(nèi)容整理出來，給具有同類疑問的朋友們科學、合理的指引，讓小患者恢復健康，回歸正常生活。請問甄子俊教授，孩子髓母化療是B方案用的是環(huán)磷酰胺，順鉑和長春新堿28天一個療，一般方案中長春新堿是第二天和第八天使用的，但是這邊醫(yī)生建議我孩子血項好的情況第十五天再推一次，相當于一個療里面推三次長春新堿，說是最新的方案，想知道這樣好嗎？長春新堿對于血項影響大不大？謝謝答：髓母細胞瘤用環(huán)磷酰胺+順鉑+長春新堿這個方案也可以的，但是因為這個方案比較強，通常我們第十五天長春新堿就不打了，因為到那個時候血象會比較低，再打會加重骨髓抑制的，長春新堿對血象會有影響，所以不知道當?shù)刂贫ǖ姆桨甘浅鲇谑裁纯紤]，一般我們用這個方案，第十五天是不打的，因為實在打不下去了。?髓母細胞瘤，六周歲，術后第三周開始發(fā)燒，燒了近10天，36-39度波動，精神食欲未受影響，后面拍ct確認腦室擴大，懷疑腦積水，做了腦室腹腔分流管手術，之后不再發(fā)燒，手術至今已經(jīng)4周多了，等拆線就5周多了，檢查是shhtp53突變型，請問是應該按原來的化療-放療-化療，還是直接放療？腦室腹腔分流的這個管道，日后生活需要特別注意限制運動嗎？如跑步或者打籃球，特別是打籃球這種具有身體對抗的運動，因為孩子比較喜愛這項運動？答：如果是標危的髓母細胞瘤，術后要求盡快放療，大概術后一到一個半月就要開始放療了，拖太久不太好。先放療再化療效果好過先化療再放療，這個是有明確的臨床試驗依據(jù)證實的，但是如果是高危的就沒有這個要求，先化療還是先放療對療效區(qū)別不大。所以，需要結合具體的情況，因為提供的資料不全，不確定患者是屬于哪種類型。至于引流管會不會影響運動，這個影響不大，而且如果病情好了以后可以咨詢一下外科醫(yī)生，看引流管能不能拿掉，可以不用終生放在里面。?髓母細胞瘤術后，這邊的醫(yī)生說如果核磁檢查沒有脊髓播散，只要局部進行頭部放療就可以了，這樣可以嗎？放療是不是必須傷口全部結痂脫落才行？化療能加入卡鉑嗎，會有副作用嗎？答：髓母細胞瘤標危型，盡管脊髓沒有播散，但是脊髓的預防性的照射（就是預防性放療）是必須的，這個已經(jīng)有大量的臨床研究證實了，所以如果脊髓不放療的話，在脊髓部位復發(fā)的機會相當高的，所以還是要放療的，要不然在那里復發(fā)以后預后就差很多。必須要放療，不要因為缺了這個部位的放療，到時候全盤皆輸，一旦復發(fā)預后都很差的。放療不需要等皮膚的切口愈合，主要按時間結點，時間一到就放療，一般對切口影響不是很大。一線化療我們很少用卡鉑的方案，還是用順鉑多一點。?孩子是16周歲?髓母細胞瘤WHO?IV級G4分型！手術四月八號做的！術后顱內(nèi)感染啦！5月10號做的27個放療！7月六號開始的八個化療！術后孩子整個右側不好使！通過康復治療自己可以上廁所啦！一直慢慢好轉(zhuǎn)！但是第七個療開始就又不穩(wěn)了、橋腦片狀異常信號為新發(fā)，到第八個療自己干脆不會走了！橋腦片狀異常信號較前片增大！是腦損傷嗎？需要怎么用藥治療？腦損傷可以痊愈嗎？答：髓母細胞瘤如果治療后神經(jīng)運動功能反而越來越差，這個原因可能很多，因為畢竟腫瘤長在腦部，會對正常的神經(jīng)組織有破壞，腦部又動過手術，手術也有可能會損傷一些神經(jīng)，又有過感染，感染也會對腦組織有損傷，還做過放療，射線也會有損傷，所以這么多因素加在一起，真的不好說是什么原因。首先要排除一下，如果沒有腫瘤長出來，那可能就是剛才講到的幾種因素的一些并發(fā)癥。腫瘤治療結束以后可以去神經(jīng)科做一些功能方面的檢測、訓練或者做一些康復治療等，如果是腦損傷，有時候確實是很難恢復的。?甄教授你好，我家孩子髓母術后化第三療了，用的是環(huán)磷酰胺，順鉑和長春新堿的B方案，這次化療前做了聽力測試，結果是左耳8000HZ右耳750HZ未通過，其他頻率均通過，這樣嚴重嗎？高頻的聽不到生活是否受影響，然后繼續(xù)化療的話，是否會聽力會更嚴重??！謝謝。答：順鉑這個藥物會引起聽力損傷，可能會影響某些音樂的鑒賞力等等，致聾的現(xiàn)象比較少。但此藥是治療本病所必須的，后期可同時用些聽力保護劑等等。?醫(yī)生您好，請問成人髓母細胞瘤在放療期間是否每周推一次長春新堿？放療期間不推長春新堿的話，控制率是不是會變低？不推長春新堿，預后是不是差一點？答：國外方案要求放療期間要用長春新堿。理論上也是用好，協(xié)助清除微小殘留腫瘤細胞。不然術后到正式化療前間隔4個月沒化療，有點長。但我們觀察到有些病人因各種原因沒用，也影響不大。有待大規(guī)模研究。?髓母化療已經(jīng)結束啦！現(xiàn)在又有復發(fā)的可能性！請問教授該如何治療呢？答：如確定復發(fā)，只能換其它方案重新化療，并參考以前的放療看能否再放。?您好，孩子15歲，髓母細胞瘤WNT型，化療藥是：環(huán)磷酰胺，順鉑，長春新堿，這三樣藥。請問第1天上療推長春新堿，然后第21天推第二只長春新堿，（而不是第8天推第二只長春新堿），第29天再化下一個療...以此類推，長春新堿這樣的上藥規(guī)律可以嗎？現(xiàn)在是化療第8次的第19天，正常兩天后回院推長春新堿，但是現(xiàn)在疫情醫(yī)院不收病人。請問這最后一只長春新堿不推可以嗎？謝謝您！答：長春新堿最好是第一和第八天用。少用一次問題不大。?您好，請問髓母細胞瘤WNT型，還分5年生存率95%和100%兩種嗎？WNT型里面的6號染色體缺失，所以生存率就是95%，6號染色體不缺失，生存率就是100%是這樣嗎？謝謝您！答：這種情況預后很好。沒分那么細。?請問一下，髓母細胞瘤放療結束后，如果血象跟身體都ok得情況下，可以馬上化療嗎。還是必須要休息幾周才能化？答：提前一點可以。就怕化療太早，后面的副作用大。?教授，您好！髓母細胞瘤，6歲多，身高120cm，體重19kg，打環(huán)磷酰胺，順鉑，長春新堿方案，化療第一天光水化就上了4000ml，第二天和第三天水化都是2000ml，這個水化量正常嗎？第一天4000ml會不會太多了？本來是每2療做一次全腦全脊髓磁共振，現(xiàn)在剩下最后3個療程，可以最后3個療程一起做完再做磁共振復查嗎？還是要2個療做一次，剩最后一個療再做一次比較保險穩(wěn)妥呢？我們打順鉑，環(huán)磷酰胺，長春新堿方案的，每次打化療前先打阿米福汀是不是會比較好？答：?我們醫(yī)院的化療方案每天都是水化3000毫升每平方米?？苫暝購筒椤？捎冒⒚赘Ｍ?。?髓母細胞瘤化療已經(jīng)結束、結束就出現(xiàn)放射性腦損傷、初期的時候用了丙球和甲強龍、現(xiàn)在打了三期貝伐、孩子癥狀比之前嚴重、手腳都不好使、現(xiàn)在還能用激素沖擊嗎？或者是用點什么藥好呢？答：建議咨詢放療專業(yè)的醫(yī)生好一點。?甄教授你好，我孩子是髓母細胞瘤，現(xiàn)在已經(jīng)是術后第五個療了，術后無播散，第一個療做了頭部和頸椎和還有脊柱的核磁，第二個療時就做了頭部的核磁，第四個療的時候核磁也是做了頭部和頸椎和脊柱，全腦全脊髓檢查也都正常，是不是在第六個療的時候又要做一次核磁??？是都做呢？還是只做頭部的，等8次都做完后結療了再做全部的核磁啊！用的是B方案，謝謝。答：每兩個療程都做一次MR。盡量腦和脊髓都做，什么時候在脊髓長出來不好說的。?成年人髓母細胞瘤化療是去兒童腫瘤科還是神經(jīng)內(nèi)科？如何預約化療床位？有聯(lián)系電話嗎？答：髓母細胞瘤在兒童和青少年是高發(fā)年齡段，成人也會有，但不多見。如果成人得了本病，治療方法也是參考兒童的，基本上是先手術再放療和化療。我們中心的兒童腫瘤科收治18歲以下的患者，而一般的兒童醫(yī)院或者綜合性醫(yī)院的兒科可能是僅收治14歲以下的，所以18歲以上的病人只能到成人的科室去治療。手術找神經(jīng)外科，化療可以找腫瘤內(nèi)科。我們醫(yī)院可以找神經(jīng)外科的楊群英教授或者郭琤琤教授，這兩位教授是神經(jīng)外科專門負責化療的醫(yī)生，可以通過門診掛他們的號看。放療則需要聯(lián)系放療科醫(yī)生。?成年人髓母細胞瘤，經(jīng)典型WHO，ⅠV級，男性，免疫組化病理結果：CK(-)，S-100(部分+)，Ki-67(約40%+)，NeuN(-)，CD56(+)，CD99(+)，Syn(+)，CgA(部分+)，Olig-2(-)，GFAP(+)，B-Catenin(+)，INI-1(+)，CD20(-)，p53(約35%+)，SOX-10(-)，IDHI(-)，CD34(-)，EMA(-)，CD3(-)，NF(-)2021年7月底有頭痛頭暈癥狀，但在2020年12月29日生了個女兒，擔心所生女兒存在基因缺陷，請問在不知道自己患惡性腫瘤(髓母細胞瘤)的情況下懷孕生子對下一代有影響嗎？應該做哪些方面的檢查放心好一點呢？答：成年髓母細胞瘤跟遺傳沒有關系，都是后天性的，如果真的跟遺傳有關系，這個早就會發(fā)病了，不會等到成年才發(fā)病，所以一般跟遺傳沒有什么關系。成年髓母細胞瘤對生育下一代影響也不大，因為遺傳物質(zhì)沒有問題，，正常做產(chǎn)前檢查和孕檢就可以的，其他沒什么特別注意的。2022年08月05日835
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肖波醫(yī)生的科普號
肖波 主任醫(yī)師
上海交通大學醫(yī)學院附屬上海兒童醫(yī)學中心
神經(jīng)外科
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