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鄧運宗副主任醫(yī)師 河南中醫(yī)藥大學第三附屬醫(yī)院 腫瘤科 電場療法利用癌細胞特殊的電學性質(zhì)，來使用電場干擾其分裂，最終導(dǎo)致癌細胞死亡，它可以在保證健康細胞基本不受傷害的同時殺死癌細胞。這個原理說來簡單，但實際上卻極其復(fù)雜。電場是低強度的波狀電場,這些看不見的電場不會傷害健康細胞，但強度足以減緩或阻止癌細胞分裂（分裂）。在癌細胞分裂的中期，電場影響微管蛋白聚集成簇，阻止紡錘體形成，導(dǎo)致染色體無法正常分離；在癌細胞分裂的末期，電場將電荷推向分裂細胞的頸部，破壞癌細胞結(jié)構(gòu)。這兩種作用機制導(dǎo)致的最終結(jié)果都是抑制癌細胞正常分裂，最終出現(xiàn)表面膜起泡，癌細胞死亡。目前，這款創(chuàng)新性療法已被美國藥品監(jiān)督管理局（FDA），中國國家藥品監(jiān)督管理局(NMPA)以及日本厚生勞動省批準上市！美國批準的適應(yīng)癥有：1.2011年，F(xiàn)DA批準電場療法用于復(fù)發(fā)的膠質(zhì)母細胞瘤；2.2016年，F(xiàn)DA批準電場療法用于新診斷的膠質(zhì)母細胞瘤；3.2019年，F(xiàn)DA批準電場療法用于間皮瘤。中國香港批準的適應(yīng)癥有：2019年2月28日，美國電場療法正式在中國香港上市，被批準用于膠質(zhì)母細胞瘤。中國批準的適應(yīng)癥有：2020年5月，用于治療組織學證實的復(fù)發(fā)性多形性膠質(zhì)母細胞瘤（GBM）的成年患者（22歲或以上），以及與替莫唑胺聯(lián)合治療新診斷膠質(zhì)母細胞瘤。日本批準的適應(yīng)癥有：被診斷為惡性膠質(zhì)瘤（GBM）的患者，在手術(shù)后完成放化療治療，之后聯(lián)合化療使用。除此之外，電場療法正在積極的對常見的實體瘤開展臨床試驗，其中包括非小細胞肺癌，非小細胞肺癌腦轉(zhuǎn)移，胰腺癌、肝癌、卵巢癌、胃癌、乳腺癌等等，期待更多的適應(yīng)癥能盡快獲批。目前國內(nèi)的患者可通過以下三種方式接受電場治療：1.在醫(yī)院接受正規(guī)治療。電場療法目前已經(jīng)在美國，日本等多個國家獲批上市，國內(nèi)也已經(jīng)獲批上市，國內(nèi)患者可前往指定醫(yī)院進行正規(guī)治療。2.參加臨床試驗。目前電場療法在全球仍屬于前瞻性研究，國內(nèi)和國際都開展了大量的臨床試驗。3.日本ECCT療法。日本作為醫(yī)療技術(shù)發(fā)達的國家之一，依據(jù)電場原理引進另一種設(shè)備，稱為ECCT，經(jīng)濟條件有限的患者可以考慮。需要特別提醒大家的是，美國的電場療法稱為TTF，是被FDA批準的以及獲得眾多臨床試驗數(shù)據(jù)的權(quán)威腫瘤治療方式。而日本的電場療法稱為ECCT，依據(jù)電場的原理研發(fā)的，目前暫時沒有大型的臨床試驗數(shù)據(jù)，在日本被再生醫(yī)療法批準，作為癌癥的輔助治療設(shè)備，預(yù)防癌癥復(fù)發(fā)，延長生存期。此外TTF的費用相對較貴，日本的ECCT設(shè)備一套9萬人民幣左右，可購買回國內(nèi)長期使用?；颊呖山Y(jié)合自身的經(jīng)濟條件等綜合因素合理選擇。希望電場療法的最新數(shù)據(jù)能給患者帶來新的希望。此外，對于腦瘤患者，現(xiàn)在醫(yī)學界更提倡通過多種治療手段進行綜合治療，包括局部放化療、靶向和免疫等，需要針對患者的具體情況綜合考慮，量身定制。因此，在如何選擇最佳治療方案和用藥上應(yīng)該求助于國內(nèi)外權(quán)威專家，這樣才能讓廣大癌友們少走彎路，得到最大的臨床獲益腦瘤并不可怕，希望大家堅定信心，通過規(guī)范合理的治療，獲得更長的生存期！2022年09月11日
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張俊平主任醫(yī)師 醫(yī)生集團-北京 首都醫(yī)科大學三博腦科醫(yī)院 研究背景髓母細胞瘤（Medulloblastoma，MB）復(fù)發(fā)后難以長期生存?，F(xiàn)有的挽救性治療手段，包括二次手術(shù)、再放療、自體干細胞支持下的大劑量化療、口服藥物維持性化療以及抗血管生成治療等策略難以改善患者預(yù)后。盡管對于復(fù)發(fā)高級別膠質(zhì)瘤、室管膜瘤、彌漫中線膠質(zhì)瘤來說，再放療已成為一項新的挽救性治療手段，但對于髓母細胞瘤來說尚無有力的證據(jù)支持再放療的應(yīng)用。主要爭議是再放療導(dǎo)致累積輻射劑量超出腦和脊髓耐受的總量，并引起嚴重的遠期毒性反應(yīng)。美國StJude兒童研究醫(yī)院的數(shù)據(jù)表明，再放療可提高復(fù)發(fā)髓母細胞瘤患者的總生存率，對病灶較小的患者可能是較為合理的挽救治療手段。一項加拿大單中心研究表明再放療對部分原位復(fù)發(fā)患者療效較好，但對廣泛播散轉(zhuǎn)移或存在癥狀性病灶的患者療效較差。Gupta等的研究也發(fā)現(xiàn)，再放療作為多模式挽救治療的一部分，在毒性可接受的前提下可改善患者的生存。阿根廷JPGarrahan醫(yī)院開展的一項回顧性研究評估了全中樞再放療（Re-CSI）作為復(fù)發(fā)髓母細胞瘤挽救性治療的一個組成部分對總生存率的影響，再放療的毒性以及再放療后腫瘤復(fù)發(fā)的模式。研究方法本研究是一項回顧性臨床研究，分析自2009年6月至2020年5月于Garraham醫(yī)院進行治療的18歲以下的復(fù)發(fā)髓母細胞瘤患者?；颊叱踔螘r接受全中樞放療：標危組23.4Gy全中樞放療及瘤床補量放療，高危組36Gy全中樞放療及瘤床補量放療。放療后標危組患者按ACNS0331和COG9961研究方案維持性化療。高危組患者按ACNS0332方案維持性化療。4名確診時3歲以下的患者接受了后顱窩局部放療，劑量為54Gy。腫瘤復(fù)發(fā)后，單發(fā)病灶若條件允許應(yīng)接受手術(shù)切除，隨后進行節(jié)律化療和再放療。多發(fā)病灶或播散病灶接受化療和再放療。再放療采取常規(guī)分割（1.8Gy），三維適形調(diào)強放療。放療的方式與劑量無統(tǒng)一標準，由醫(yī)師根據(jù)患者臨床表現(xiàn)、腫瘤范圍、首次與再次放療的間隔時間等因素綜合制定。4名確診時3歲以下的患者接受全中樞放療及復(fù)發(fā)病灶補量放療。患者首次放療定義為RT1、第二次/第三次再放療定義為RT2/RT3。研究結(jié)果★療效本研究共納入24名患者，20名患者確診時在3歲以上，包括標危組12名，高危組8名，首次放療均為全中樞放療。4名患者確診時在3歲以下（嬰幼兒組），首次放療為后顱窩局部放療。不同分組患者RT2的中位年齡、復(fù)發(fā)至RT的中位時間間隔以及兩次放療的時間間隔詳見表2。2名患者（1名標危組、1名高危組）在RT2后3.4和1.8年接受RT3。22名患者在RT2后接受化療或抗腫瘤血管生成治療。表2：不同危險分層患者接受RT2的年齡，復(fù)發(fā)以及RT1距RT2的時間20名患者在復(fù)發(fā)后先接受手術(shù)和/或化療，后接受再放療。4名患者（高危組1例，嬰幼兒組3例）在復(fù)發(fā)后先接受再放療，其中3例存在孤立的脊髓復(fù)發(fā)病灶，1例存在孤立的幕上病灶。9名患者（標危組5例，高危組3例，嬰幼兒組1例）在復(fù)發(fā)后先接受手術(shù)，再接受放療。11名患者在復(fù)發(fā)后先接受化療，再接受放療。所有患者中，接受全中樞再放療的患者15例（標危組7例，高危組4例，嬰幼兒組4例），局部再放療患者9例（標危組5例，高危組4例），其中1例因帶狀皰疹感染未能完成。表3：患者接受的累積放療劑量及生存情況本研究中，共有12名患者總計接受2次CSI，RT2/RT3的CSI劑量為21.6Gy（1例標?；颊呓邮?9.8Gy）。初次放療至再放療（如有RT3，則為RT1-RT3間隔）的中位時間間隔為3.3年（0.7-5年）。中位累積最大放療劑量為52.2Gy（43.2Gy-59.4Gy），其中標危組為45Gy，高危組為57.6Gy（詳見表3）。非嬰幼兒患者的3年/5年P(guān)FS分別為28%和0%。3年/5年OS分別為80%和35%（圖1a）。接受全中樞再放療的患者首次復(fù)發(fā)后3年OS為58%，接受局部再放療的患者3年OS為0%（圖1b）。接受全中樞再放療后患者的中位OS為19.3月，3年P(guān)FS和OS分別為31%和25%；接受局部再放療后患者的中位OS為5月，3年P(guān)FS和OS均為0%（圖1c-d）。累計放療劑量以及與生存的關(guān)系詳見表3。除接受再放療的方式外，其他因素如是否接受二次手術(shù)、放療前是否接受化療以及化療方案等均與患者的預(yù)后無關(guān)。圖1b：自首次復(fù)發(fā)起患者的總生存時間；圖1c：自RT2起患者的無進展生存時間；圖1d：自RT2起患者的總生存時間（綠色：全中樞放療；紅色：局部放療）嬰幼兒患者自確診的中位生存時間為6.16年，自復(fù)發(fā)起的中位OS為4.35年，自RT2起的中位OS為3.45年。復(fù)發(fā)后3年的OS率為100%，自RT2的3年P(guān)FS和OS均為66%。研究截止時，6名患者生存，其中2名嬰幼兒組和3名高危組患者無疾病進展，1名標危組患者疾病進展。上述患者均接受了全中樞再放療?！锊涣挤磻?yīng)與認知功能評估沒有患者因不良反應(yīng)停止治療，3名接受CSI的患者出現(xiàn)2-3級血液學毒性。另有5例患者出現(xiàn)無癥狀的甲狀腺功能減退。未出現(xiàn)癥狀性腫瘤出血或放射性損傷。3例患者在RT2后3-6月出現(xiàn)無癥狀放射性壞死。對6例長期生存的患者進行了認知功能評估，患者自RT1后的隨訪中位時間為6.26年（4.45-10.13年），自RT2后的隨訪中位時間為4.22年（0.49-6.7年）。所有患者通過韋氏智力量表評估，均出現(xiàn)輕度至中度的智力損害，最后一次評估時的中位IQ值為58（43-69）。討論本研究是目前規(guī)模最大的兒童復(fù)發(fā)髓母細胞瘤再放療相關(guān)研究。Wetmore等對11例復(fù)發(fā)標危MB患者進行再放療（其中8例為CSI），中位OS為5.4年，提示全中樞再放療可能改善復(fù)發(fā)MB患者的生存。Tsang等的研究未能證實全中樞再放療的療效，但接受局部再放療的患者后續(xù)發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移的幾率很高。本研究顯示全中樞再放療患者放療后的PFS和OS明顯優(yōu)于局部再放療的患者，提示全中樞再放療的有效性。本研究中，危險器官（OARs）的累積劑量超過了QUANTEC的劑量限制，但由于患者預(yù)期生存時間有限，這一點是可以接受的。另外，本研究中無患者出現(xiàn)癥狀性放射性壞死或出血，絕大部分患者均完成了計劃的放射劑量，提示再放療的安全性。但是本研究發(fā)現(xiàn)，全中樞再放療對患者的長期認知功能存在較大損害，由于認知功能評估一般是在RT2后5年內(nèi)進行的，預(yù)計患者的認知功能可能進一步惡化。本研究的主要局限性是回顧性研究，樣本量較少，且未能與分子分型結(jié)合。另外，未對患者在RT2后進行神經(jīng)認知功能的基線評估，因此無法確定再放療對神經(jīng)認知功能的確切損害。另外，復(fù)發(fā)后的放療及其他輔助治療方案并不統(tǒng)一。本研究發(fā)現(xiàn)全中樞再放療較局部放療能改善復(fù)發(fā)MB患者的PFS和OS，支持將全中樞再放療作為復(fù)發(fā)MB挽救性治療的一部分，未來需要更大規(guī)模的前瞻性研究明確全中樞再放療的療效和最佳劑量。參考資料:LorenaV.Baronietal.Craniospinalirradiationaspartofre-irradiationforchildrenwithrecurrentmedulloblastoma.JournalofNeuro-Oncology(2021)155:53-61敬請注意：本文僅供相關(guān)專業(yè)人員學習參考之用，文中的所有信息均不作為診斷和治療疾病的依據(jù)。如出現(xiàn)文中描述的癥狀，請及時就醫(yī)。另外，本文僅節(jié)選原文的一部分，內(nèi)容可能不完整或與原文存在偏差，若需更完整的信息請參閱原文。編譯：趙??赤審校：張俊平溫馨提示：了解腦腫瘤化療診療相關(guān)知識，可關(guān)注腦腫瘤化療張俊平醫(yī)生微信公眾號：nzlhl-zjp出診時間：周二上午、周四上午門診預(yù)約電話：010-62856916010-628567882022年09月07日270
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張俊平主任醫(yī)師 醫(yī)生集團-北京 首都醫(yī)科大學三博腦科醫(yī)院 2022年7月至8月，首都醫(yī)科大學三博腦科醫(yī)院神經(jīng)腫瘤化療科張俊平主任進行髓母細胞瘤系列講座，與各位患者家屬以及醫(yī)界同仁探討髓母細胞瘤的診斷與治療策略。2022年7月9日的第一講主要講解了兒童髓母細胞瘤分子分型與風險分層，一經(jīng)播出，受到了廣大病友及同道的廣泛關(guān)注。2022年7月23日第二講的題目為《基于風險分層的髓母細胞瘤治療策略》，以下為分解視頻及解讀?；陲L險分層的3歲以上髓母細胞瘤治療策略WNT型兒童MB治療策略優(yōu)化方向?qū)ёx：★兒童低危WNT型的特征★治療方向：減量放療，減少化療周期數(shù)★標危WNT型的治療★高危WNT型的治療SHH型MB的治療導(dǎo)讀：★SHH信號傳導(dǎo)通路的特點★SMO抑制劑的應(yīng)用現(xiàn)狀與存在的問題★標危和高危SHH型的分層治療G3/G4型MB的治療導(dǎo)讀：★標危G3/G4型的治療★高危G3/G4型的治療：同步放化療、強化化療方案、新型藥物小于3歲嬰幼兒髓母細胞瘤治療策略3歲以下嬰幼兒髓母細胞瘤的特點和研究方向強化化療（HIT-SKK92研究）導(dǎo)讀：★SKK-92方案的具體內(nèi)容★SKK-92方案改善療效的關(guān)鍵：大劑量甲氨蝶呤、腦室內(nèi)注射甲氨蝶呤★哪些患者應(yīng)用SKK-92方案療效較好強化化療+鞏固化療（HIT-2000研究）導(dǎo)讀：★HIT-2000-BIS4研究的具體內(nèi)容★新引入的鞏固化療對患者是否有益★影響預(yù)后的重要因素以及腫瘤復(fù)發(fā)模式及特點強化化療+局部放療（HIT-2000研究的拓展）導(dǎo)讀：★增加局部放療的條件★局部放療的療效與治療失敗的原因★基于分子分型的預(yù)后分析自體造血干細胞支持下的大劑量化療導(dǎo)讀：★HeadStart系列研究的療效和毒性★CCG99703研究對大劑量化療的優(yōu)化及其療效分析本期講座總結(jié)撰稿：趙赤審校：張俊平溫馨提示：了解腦腫瘤化療診療相關(guān)知識，可關(guān)注腦腫瘤化療張俊平醫(yī)生微信公眾號：nzlhl-zjp出診時間：周二上午、周四上午門診預(yù)約電話：010-62856916010-628567882022年08月08日534
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甄子俊主任醫(yī)師 中山大學腫瘤防治中心 兒童腫瘤科 髓母細胞瘤是兒童和青少年最常見的顱內(nèi)惡性腫瘤，在診斷和治療中需要多個?？频膮⑴c。經(jīng)過積極、規(guī)范的治療，多數(shù)病人能獲得治愈。在診治過程中，每個決策都非常重要，走錯一步有可能滿盤皆輸。???小孩突患重疾，家屬遭受心理重創(chuàng)的同時，面臨大量從未接觸過的醫(yī)學信息，可能會不知所措，有大量疑問迫切需要得到解答。在不同場合中，患者家屬向我咨詢過關(guān)于本病診治的若干問題，充分體現(xiàn)患方最關(guān)心的是哪些信息。現(xiàn)將問答內(nèi)容整理出來，給具有同類疑問的朋友們科學、合理的指引，讓小患者恢復(fù)健康，回歸正常生活。請問甄子俊教授，孩子髓母化療是B方案用的是環(huán)磷酰胺，順鉑和長春新堿28天一個療，一般方案中長春新堿是第二天和第八天使用的，但是這邊醫(yī)生建議我孩子血項好的情況第十五天再推一次，相當于一個療里面推三次長春新堿，說是最新的方案，想知道這樣好嗎？長春新堿對于血項影響大不大？謝謝答：髓母細胞瘤用環(huán)磷酰胺+順鉑+長春新堿這個方案也可以的，但是因為這個方案比較強，通常我們第十五天長春新堿就不打了，因為到那個時候血象會比較低，再打會加重骨髓抑制的，長春新堿對血象會有影響，所以不知道當?shù)刂贫ǖ姆桨甘浅鲇谑裁纯紤]，一般我們用這個方案，第十五天是不打的，因為實在打不下去了。?髓母細胞瘤，六周歲，術(shù)后第三周開始發(fā)燒，燒了近10天，36-39度波動，精神食欲未受影響，后面拍ct確認腦室擴大，懷疑腦積水，做了腦室腹腔分流管手術(shù)，之后不再發(fā)燒，手術(shù)至今已經(jīng)4周多了，等拆線就5周多了，檢查是shhtp53突變型，請問是應(yīng)該按原來的化療-放療-化療，還是直接放療？腦室腹腔分流的這個管道，日后生活需要特別注意限制運動嗎？如跑步或者打籃球，特別是打籃球這種具有身體對抗的運動，因為孩子比較喜愛這項運動？答：如果是標危的髓母細胞瘤，術(shù)后要求盡快放療，大概術(shù)后一到一個半月就要開始放療了，拖太久不太好。先放療再化療效果好過先化療再放療，這個是有明確的臨床試驗依據(jù)證實的，但是如果是高危的就沒有這個要求，先化療還是先放療對療效區(qū)別不大。所以，需要結(jié)合具體的情況，因為提供的資料不全，不確定患者是屬于哪種類型。至于引流管會不會影響運動，這個影響不大，而且如果病情好了以后可以咨詢一下外科醫(yī)生，看引流管能不能拿掉，可以不用終生放在里面。?髓母細胞瘤術(shù)后，這邊的醫(yī)生說如果核磁檢查沒有脊髓播散，只要局部進行頭部放療就可以了，這樣可以嗎？放療是不是必須傷口全部結(jié)痂脫落才行？化療能加入卡鉑嗎，會有副作用嗎？答：髓母細胞瘤標危型，盡管脊髓沒有播散，但是脊髓的預(yù)防性的照射（就是預(yù)防性放療）是必須的，這個已經(jīng)有大量的臨床研究證實了，所以如果脊髓不放療的話，在脊髓部位復(fù)發(fā)的機會相當高的，所以還是要放療的，要不然在那里復(fù)發(fā)以后預(yù)后就差很多。必須要放療，不要因為缺了這個部位的放療，到時候全盤皆輸，一旦復(fù)發(fā)預(yù)后都很差的。放療不需要等皮膚的切口愈合，主要按時間結(jié)點，時間一到就放療，一般對切口影響不是很大。一線化療我們很少用卡鉑的方案，還是用順鉑多一點。?孩子是16周歲?髓母細胞瘤WHO?IV級G4分型！手術(shù)四月八號做的！術(shù)后顱內(nèi)感染啦！5月10號做的27個放療！7月六號開始的八個化療！術(shù)后孩子整個右側(cè)不好使！通過康復(fù)治療自己可以上廁所啦！一直慢慢好轉(zhuǎn)！但是第七個療開始就又不穩(wěn)了、橋腦片狀異常信號為新發(fā)，到第八個療自己干脆不會走了！橋腦片狀異常信號較前片增大！是腦損傷嗎？需要怎么用藥治療？腦損傷可以痊愈嗎？答：髓母細胞瘤如果治療后神經(jīng)運動功能反而越來越差，這個原因可能很多，因為畢竟腫瘤長在腦部，會對正常的神經(jīng)組織有破壞，腦部又動過手術(shù)，手術(shù)也有可能會損傷一些神經(jīng)，又有過感染，感染也會對腦組織有損傷，還做過放療，射線也會有損傷，所以這么多因素加在一起，真的不好說是什么原因。首先要排除一下，如果沒有腫瘤長出來，那可能就是剛才講到的幾種因素的一些并發(fā)癥。腫瘤治療結(jié)束以后可以去神經(jīng)科做一些功能方面的檢測、訓練或者做一些康復(fù)治療等，如果是腦損傷，有時候確實是很難恢復(fù)的。?甄教授你好，我家孩子髓母術(shù)后化第三療了，用的是環(huán)磷酰胺，順鉑和長春新堿的B方案，這次化療前做了聽力測試，結(jié)果是左耳8000HZ右耳750HZ未通過，其他頻率均通過，這樣嚴重嗎？高頻的聽不到生活是否受影響，然后繼續(xù)化療的話，是否會聽力會更嚴重??！謝謝。答：順鉑這個藥物會引起聽力損傷，可能會影響某些音樂的鑒賞力等等，致聾的現(xiàn)象比較少。但此藥是治療本病所必須的，后期可同時用些聽力保護劑等等。?醫(yī)生您好，請問成人髓母細胞瘤在放療期間是否每周推一次長春新堿？放療期間不推長春新堿的話，控制率是不是會變低？不推長春新堿，預(yù)后是不是差一點？答：國外方案要求放療期間要用長春新堿。理論上也是用好，協(xié)助清除微小殘留腫瘤細胞。不然術(shù)后到正式化療前間隔4個月沒化療，有點長。但我們觀察到有些病人因各種原因沒用，也影響不大。有待大規(guī)模研究。?髓母化療已經(jīng)結(jié)束啦！現(xiàn)在又有復(fù)發(fā)的可能性！請問教授該如何治療呢？答：如確定復(fù)發(fā)，只能換其它方案重新化療，并參考以前的放療看能否再放。?您好，孩子15歲，髓母細胞瘤WNT型，化療藥是：環(huán)磷酰胺，順鉑，長春新堿，這三樣藥。請問第1天上療推長春新堿，然后第21天推第二只長春新堿，（而不是第8天推第二只長春新堿），第29天再化下一個療...以此類推，長春新堿這樣的上藥規(guī)律可以嗎？現(xiàn)在是化療第8次的第19天，正常兩天后回院推長春新堿，但是現(xiàn)在疫情醫(yī)院不收病人。請問這最后一只長春新堿不推可以嗎？謝謝您！答：長春新堿最好是第一和第八天用。少用一次問題不大。?您好，請問髓母細胞瘤WNT型，還分5年生存率95%和100%兩種嗎？WNT型里面的6號染色體缺失，所以生存率就是95%，6號染色體不缺失，生存率就是100%是這樣嗎？謝謝您！答：這種情況預(yù)后很好。沒分那么細。?請問一下，髓母細胞瘤放療結(jié)束后，如果血象跟身體都ok得情況下，可以馬上化療嗎。還是必須要休息幾周才能化？答：提前一點可以。就怕化療太早，后面的副作用大。?教授，您好！髓母細胞瘤，6歲多，身高120cm，體重19kg，打環(huán)磷酰胺，順鉑，長春新堿方案，化療第一天光水化就上了4000ml，第二天和第三天水化都是2000ml，這個水化量正常嗎？第一天4000ml會不會太多了？本來是每2療做一次全腦全脊髓磁共振，現(xiàn)在剩下最后3個療程，可以最后3個療程一起做完再做磁共振復(fù)查嗎？還是要2個療做一次，剩最后一個療再做一次比較保險穩(wěn)妥呢？我們打順鉑，環(huán)磷酰胺，長春新堿方案的，每次打化療前先打阿米福汀是不是會比較好？答：?我們醫(yī)院的化療方案每天都是水化3000毫升每平方米?？苫暝購?fù)查?？捎冒⒚赘Ｍ?。?髓母細胞瘤化療已經(jīng)結(jié)束、結(jié)束就出現(xiàn)放射性腦損傷、初期的時候用了丙球和甲強龍、現(xiàn)在打了三期貝伐、孩子癥狀比之前嚴重、手腳都不好使、現(xiàn)在還能用激素沖擊嗎？或者是用點什么藥好呢？答：建議咨詢放療專業(yè)的醫(yī)生好一點。?甄教授你好，我孩子是髓母細胞瘤，現(xiàn)在已經(jīng)是術(shù)后第五個療了，術(shù)后無播散，第一個療做了頭部和頸椎和還有脊柱的核磁，第二個療時就做了頭部的核磁，第四個療的時候核磁也是做了頭部和頸椎和脊柱，全腦全脊髓檢查也都正常，是不是在第六個療的時候又要做一次核磁?。渴嵌甲瞿?？還是只做頭部的，等8次都做完后結(jié)療了再做全部的核磁?。∮玫氖荁方案，謝謝。答：每兩個療程都做一次MR。盡量腦和脊髓都做，什么時候在脊髓長出來不好說的。?成年人髓母細胞瘤化療是去兒童腫瘤科還是神經(jīng)內(nèi)科？如何預(yù)約化療床位？有聯(lián)系電話嗎？答：髓母細胞瘤在兒童和青少年是高發(fā)年齡段，成人也會有，但不多見。如果成人得了本病，治療方法也是參考兒童的，基本上是先手術(shù)再放療和化療。我們中心的兒童腫瘤科收治18歲以下的患者，而一般的兒童醫(yī)院或者綜合性醫(yī)院的兒科可能是僅收治14歲以下的，所以18歲以上的病人只能到成人的科室去治療。手術(shù)找神經(jīng)外科，化療可以找腫瘤內(nèi)科。我們醫(yī)院可以找神經(jīng)外科的楊群英教授或者郭琤琤教授，這兩位教授是神經(jīng)外科專門負責化療的醫(yī)生，可以通過門診掛他們的號看。放療則需要聯(lián)系放療科醫(yī)生。?成年人髓母細胞瘤，經(jīng)典型WHO，ⅠV級，男性，免疫組化病理結(jié)果：CK(-)，S-100(部分+)，Ki-67(約40%+)，NeuN(-)，CD56(+)，CD99(+)，Syn(+)，CgA(部分+)，Olig-2(-)，GFAP(+)，B-Catenin(+)，INI-1(+)，CD20(-)，p53(約35%+)，SOX-10(-)，IDHI(-)，CD34(-)，EMA(-)，CD3(-)，NF(-)2021年7月底有頭痛頭暈癥狀，但在2020年12月29日生了個女兒，擔心所生女兒存在基因缺陷，請問在不知道自己患惡性腫瘤(髓母細胞瘤)的情況下懷孕生子對下一代有影響嗎？應(yīng)該做哪些方面的檢查放心好一點呢？答：成年髓母細胞瘤跟遺傳沒有關(guān)系，都是后天性的，如果真的跟遺傳有關(guān)系，這個早就會發(fā)病了，不會等到成年才發(fā)病，所以一般跟遺傳沒有什么關(guān)系。成年髓母細胞瘤對生育下一代影響也不大，因為遺傳物質(zhì)沒有問題，，正常做產(chǎn)前檢查和孕檢就可以的，其他沒什么特別注意的。2022年08月05日860
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甄子俊主任醫(yī)師 中山大學腫瘤防治中心 兒童腫瘤科 髓母細胞瘤是兒童和青少年最常見的顱內(nèi)惡性腫瘤，在診斷和治療中需要多個?？频膮⑴c。經(jīng)過積極、規(guī)范的治療，多數(shù)病人能獲得治愈。在診治過程中，每個決策都非常重要，走錯一步有可能滿盤皆輸。???小孩突患重疾，家屬遭受心理重創(chuàng)的同時，面臨大量從未接觸過的醫(yī)學信息，可能會不知所措，有大量疑問迫切需要得到解答。在不同場合中，患者家屬向我咨詢過關(guān)于本病診治的若干問題，充分體現(xiàn)患方最關(guān)心的是哪些信息。現(xiàn)將問答內(nèi)容整理出來，給具有同類疑問的朋友們科學、合理的指引，讓小患者恢復(fù)健康，回歸正常生活。我兒子三歲多患小腦髓母細胞瘤經(jīng)典型，WHOIV級，請問治愈率高嗎？謝謝！答：髓母細胞瘤WHOIV級，這個是病理的分級，是診斷所需要做的分級，并不代表預(yù)后就很差，分級和危險度分層是兩個概念。危險度分層是跟預(yù)后關(guān)系很大的，主要根據(jù)：年齡是三歲以上還是三歲以下，腫瘤切除干不干凈，若有殘留，殘留有沒有超過1.5毫升，有沒有播散到其他地方，根據(jù)這些來分危險度，危險度分低危和高危，低危預(yù)后非常好，高危預(yù)后相對差一點。這個病人因為提供的資料有限，不知道是屬于低危還是高危，所以無法具體回答治愈率的問題。?您好，髓母細胞瘤術(shù)后4個月后的核磁報告寫：肥大性下橄欖核變性?，F(xiàn)在術(shù)后9個月了，化療第七次，不能獨立行走，右手不靈活。請問這個（肥大性下橄欖核變性）是化療導(dǎo)致的還是手術(shù)導(dǎo)致的？有生命危險嗎？可以慢慢好嗎？或者有有效的治療辦法嗎？謝謝您。答：髓母細胞瘤并發(fā)了一個肥大性下橄欖核變性，這種并發(fā)癥非常少見，在兒科當中非常少見，有可能是腫瘤或者手術(shù)損傷一些神經(jīng)，導(dǎo)致神經(jīng)下游的一些病變，這個跟腫瘤關(guān)系不是很大，屬于腫瘤并發(fā)癥。必要時可以到神經(jīng)內(nèi)科去做一些詳細的檢查或者做一些干預(yù)，不要讓它繼續(xù)惡化下去。因為有些病人可能也會引起一些功能性的問題，可以去?？圃僮鲞M一步的檢查。目前來看估計不是腫瘤，而是損傷了神經(jīng)導(dǎo)致的一些神經(jīng)方面的一些疾病。?甄醫(yī)生，請問我孩子7號手術(shù)，17號出院，19號分子分型（SHH亞型TP53野生）出來了，這兩天預(yù)約到了2/15放療，這個時間會不會有什么影響？另外孩子的放療應(yīng)按什么方案進行治療比較合適呢？謝謝！答：一般髓母細胞瘤術(shù)后一個月到一個半月左右就要開始放療了，不要耽擱太久。但是放療要提早三個星期左右做計劃，所以術(shù)后沒多久就要找放療的醫(yī)生看，要提早準備。至于放療要按什么方案，需要評估患者是低危的髓母細胞瘤還是高危的髓母細胞瘤，是根據(jù)手術(shù)切的干不干凈、有沒有擴散、有沒有殘留、殘留有沒有超過1.5毫升，還有病理類型等等，根據(jù)這些來定。因為沒有提供相關(guān)資料，所以沒辦法評估患者現(xiàn)在是低危還是高危，低危和高危的放療方式有所不同。?甄醫(yī)生您好，我家孩子6周歲髓母細胞瘤，4號手術(shù)切除，之后一直37.多的低燒，近一周突然變成高燒，會燒到38度多將近39，口服布洛芬可以降溫，精神食欲不受影響，術(shù)后的磁共振，一周多前腦脊液穿刺都正常，本來27號主治醫(yī)生要再次穿刺腦脊液，結(jié)果主刀醫(yī)生認為不太可能會有顱內(nèi)感染，這樣要緊嗎？還有我們的基因檢測顯示tp53基因拷貝數(shù)缺失，基因拷貝數(shù)缺失是什么意思？麻煩您了。答：髓母細胞瘤術(shù)后發(fā)燒原因有很多，最常見的是顱內(nèi)感染，因為畢竟動過手術(shù)，有完全暴露的切口，感染是比較多見。當然有時候出血也有可能會發(fā)燒。另外腫瘤本身以及手術(shù)操作損傷到發(fā)熱中樞也有可能會導(dǎo)致發(fā)燒。主要靠腦脊液的檢查來確定有沒有病原體，做腦脊液培養(yǎng)或者涂片找一些細菌之類的檢查協(xié)助診斷。也可以通過腦脊液做一些病原學的基因檢查，通過基因檢測能看到底是細菌、病毒還是其他原因，現(xiàn)在有新技術(shù)做這個事情。目前基因拷貝數(shù)對預(yù)后的影響還不確定，只要按規(guī)范治療就行。?教授你好，孩子髓母細胞瘤第六療！MR報告延髓背側(cè)結(jié)節(jié)！考慮種植轉(zhuǎn)移可能！怎么辦？該怎么處理？要手術(shù)處理！還是更改化療方案？答：如果髓母細胞瘤化療還沒完，MR就報告延髓有結(jié)節(jié)，考慮種植轉(zhuǎn)移，這個一定要好好評估一下?？梢詤⒓游覀兊亩鄬W科討論，到時候手術(shù)、化療、放療、影像的專家都坐在一起，大家一起來看一下那個結(jié)節(jié)看看是不是腫瘤，如果是明確的腫瘤又長出來，預(yù)后很差。治療中腫瘤進展，說明它高度耐藥，只能換方案繼續(xù)化療。腫瘤如果能再次消掉就加做造血干細胞移植。整個預(yù)后比較差。有時候MR出現(xiàn)一些小問題不一定是腫瘤的，這個要慎重對待，好好評估一下，必要時參加多學科會診。?您好，髓母細胞瘤術(shù)后4個月后的核磁報告寫：肥大性下橄欖核變性?，F(xiàn)在術(shù)后9個月了，化療第七次，不能獨立行走，右手不靈活。請問這個（肥大性下橄欖核變性）是化療導(dǎo)致的還是手術(shù)導(dǎo)致的？有生命危險嗎？可以慢慢好嗎？或者有有效的治療辦法嗎？謝謝您。答：髓母細胞瘤并發(fā)了一個肥大性下橄欖核變性，這種并發(fā)癥非常少見，在兒科當中非常少見，有可能是腫瘤或者手術(shù)損傷一些神經(jīng)，導(dǎo)致神經(jīng)下游的一些病變，這個跟腫瘤關(guān)系不是很大，屬于腫瘤并發(fā)癥。必要時可以到神經(jīng)內(nèi)科去做一些詳細的檢查或者做一些干預(yù)，不要讓它繼續(xù)惡化下去。因為有些病人可能也會引起一些功能性的問題，可以去?？圃僮鲞M一步的檢查。目前來看估計不是腫瘤，而是損傷了神經(jīng)導(dǎo)致的一些神經(jīng)方面的一些疾病。?髓母細胞瘤標危，無轉(zhuǎn)移無播散，還需要考慮免疫治療嗎？答：髓母細胞瘤做免疫治療沒用的。?髓母細胞瘤高危，復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移到左側(cè)和小腦蚓部，用了四個ⅤiT方案，（替莫唑胺+伊立替康+長春新堿+尼妥珠單抗+欖香烯），現(xiàn)在有好轉(zhuǎn)就剩小腦有輕度強化，還可以繼續(xù)用這個方案嗎？答：有效繼續(xù)用，至少8個療程。?甄教授好！想問一下目前髓母細胞瘤的化療還都是8個療程的吧？聽個別病友說什么最新的治療方案是6個療的，我想知道是化8個療好還是6個好，孩子目前血項還好，在承受范圍之內(nèi)，已經(jīng)5個療結(jié)束了，謝謝！答：目前標準還是8個療程。其他的有可能是研究性質(zhì)的，尚不可靠。?甄教授您好，髓母細胞瘤放療期間能否同步化療？很多地方(如三九、北京、上海等)放療期間標危每周推一次長春新堿，高危同步卡鉑，我想問一下：如果放療期間沒同步化療，控制率會不會降低？答：最好同步用長春新堿，盡量不要用卡鉑，怕引起血小板低影像放療。?髓母細胞瘤，經(jīng)典，G4，已手術(shù)，放療，原要化8個療，之后化6療期間進展，之后化6個療結(jié)療，結(jié)療后要吃維持藥嗎？如果要一般會吃那些維持藥？答：髓母細胞瘤維持治療是沒效的。?髓母細胞瘤，經(jīng)典，G4，已手術(shù)，放療，原要化8個療，之后化6療期間進展，之后化6個療結(jié)療，結(jié)療后要吃維持藥嗎？如果要一般會吃那些維持藥？答：髓母細胞瘤維持治療是沒效的。?甄醫(yī)生，請問我孩子7號手術(shù)，17號出院，19號分子分型（SHH亞型TP53野生）出來了，這兩天預(yù)約到了2/15放療，這個時間會不會有什么影響？另外孩子的放療應(yīng)按什么方案進行治療比較合適呢？謝謝！答：一般髓母細胞瘤術(shù)后一個月到一個半月左右就要開始放療了，不要耽擱太久。但是放療要提早三個星期左右做計劃，所以術(shù)后沒多久就要找放療的醫(yī)生看，要提早準備。至于放療要按什么方案，需要評估患者是低危的髓母細胞瘤還是高危的髓母細胞瘤，是根據(jù)手術(shù)切的干不干凈、有沒有擴散、有沒有殘留、殘留有沒有超過1.5毫升，還有病理類型等等，根據(jù)這些來定。因為沒有提供相關(guān)資料，所以沒辦法評估患者現(xiàn)在是低危還是高危，低危和高危的放療方式有所不同。?甄醫(yī)生您好，我家孩子6周歲髓母細胞瘤，4號手術(shù)切除，之后一直37.多的低燒，近一周突然變成高燒，會燒到38度多將近39，口服布洛芬可以降溫，精神食欲不受影響，術(shù)后的磁共振，一周多前腦脊液穿刺都正常，本來27號主治醫(yī)生要再次穿刺腦脊液，結(jié)果主刀醫(yī)生認為不太可能會有顱內(nèi)感染，這樣要緊嗎？還有我們的基因檢測顯示tp53基因拷貝數(shù)缺失，基因拷貝數(shù)缺失是什么意思？麻煩您了。答：髓母細胞瘤術(shù)后發(fā)燒原因有很多，最常見的是顱內(nèi)感染，因為畢竟動過手術(shù)，有完全暴露的切口，感染是比較多見。當然有時候出血也有可能會發(fā)燒。另外腫瘤本身以及手術(shù)操作損傷到發(fā)熱中樞也有可能會導(dǎo)致發(fā)燒。主要靠腦脊液的檢查來確定有沒有病原體，做腦脊液培養(yǎng)或者涂片找一些細菌之類的檢查協(xié)助診斷。也可以通過腦脊液做一些病原學的基因檢查，通過基因檢測能看到底是細菌、病毒還是其他原因，現(xiàn)在有新技術(shù)做這個事情。目前基因拷貝數(shù)對預(yù)后的影響還不確定，只要按規(guī)范治療就行。2022年08月05日886
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張俊平主任醫(yī)師 醫(yī)生集團-北京 首都醫(yī)科大學三博腦科醫(yī)院 研究背景髓母細胞瘤是最常見的兒童惡性腦腫瘤，室管膜瘤是第三常見的兒童惡性腦腫瘤，二者的靶向治療進展緩慢：①腫瘤突變負荷低，缺乏可靶向的體細胞單核苷酸突變；②血腦屏障限制了口服或靜脈給藥的療效；③患者的異質(zhì)性：髓母細胞瘤有12個分子亞型；室管膜瘤有9個分子亞型；④腫瘤內(nèi)的異質(zhì)性、原發(fā)腫瘤和轉(zhuǎn)移瘤之間的生物學差異。與腦實質(zhì)內(nèi)腫瘤不同，髓母細胞瘤和室管膜瘤都有沿軟腦膜播散的傾向，腫瘤浸潤于腦脊液中，這就為復(fù)發(fā)病灶的局部治療提供了機會。既往研究已觀察到，向瘤腔內(nèi)或靜脈注射HER2+CART細胞可使髓母細胞瘤體積持續(xù)縮小。本研究通過鑒定髓母細胞瘤和室管膜瘤原發(fā)/轉(zhuǎn)移灶中一致存在的抗原表位，設(shè)計針對這些抗原表位的CART細胞，并直接注射至腦室內(nèi)，以觀察上述治療對復(fù)發(fā)播散髓母細胞瘤和室管膜瘤的療效。研究結(jié)果1、G3型MB的靶點選擇和模型構(gòu)建為了確定G3型髓母細胞瘤CAR-T細胞治療的候選靶點，研究者分析了763分子分型已知的人類髓母細胞瘤標本（WNT型70例；SHH型223例；G3型144例；G4型326例）和9例正常大腦對照樣本（n=5例成人小腦；4例胎兒小腦）的微陣列數(shù)據(jù)。EPHA2、HER2和白細胞介素（IL）-13受體α2（IL-13Rα2）在G3型MB中與正常大腦相比存在高表達。比較G3型髓母細胞瘤原發(fā)和轉(zhuǎn)移/復(fù)發(fā)病灶樣本中EPHA2、HER2和IL-13Rα2的表達，發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移瘤內(nèi)蛋白質(zhì)表達水平保持一致。因此研究者選擇了EPHA2單價CAR-T細胞以及三價CAR-T細胞，前者在髓母細胞瘤樣本中具有最高和最保守的蛋白表達，而后者在GBM動物模型中證實能克服患者間異質(zhì)性。利用6-8周齡免疫缺陷小鼠構(gòu)建G3型MB原位小腦異種移植腫瘤模型。利用立體定向技術(shù)向小腦注射50000個細胞。選取的G2型MB細胞系為MED114FH（患者6歲，LCA型）、MED411FH（患者3歲，LCA型）和MDT-MMB（MYC擴增陽性）。腫瘤細胞轉(zhuǎn)導(dǎo)eGFP-firefly熒光素酶基因，每周進行生物發(fā)光成像（BLI）一次。當熒光成像信號達到一定強度時，將CAR或未轉(zhuǎn)導(dǎo)的T細胞（5106）注入小鼠側(cè)腦室，直至出現(xiàn)臨床癥狀/達到人道終點（圖1a）。（圖1a：研究的主要流程）圖1b：CART治療的三種移植瘤模型小鼠生存分析；圖1c：CART治療對Med114FH小鼠的BLI及HE染色分析，圖示接受EPHA2CART細胞或TRICART細胞治療的小鼠在注射1個月后腫瘤縮小，但后續(xù)腫瘤出現(xiàn)進展2、CART治療G3型MB的效果單劑三價CART細胞較未轉(zhuǎn)導(dǎo)的T細胞顯著提高了兩種原位移植瘤模型小鼠的總生存(Med114FH，P<0.005；Med411FH，P<0.05)。單劑EPHA2CART細胞顯著提高了三種原位移植瘤模型小鼠的總生存(與未治療相比P<0.005；與非轉(zhuǎn)導(dǎo)T細胞相比P<0.005)。EPHA2CART和三價CART細胞治療對Med114FH和Med411FH的總生存無顯著差異，EPHA2較三價CART顯著提高了MDT-MMB小鼠的總生存（P<0.005）。雖然接受EPHA2CART細胞或TRICART細胞治療的小鼠在注射1個月后腫瘤縮小，但在終點解剖小鼠，仍可見大量腫瘤細胞，提示療效持續(xù)時間有限，腫瘤最終進展（圖1b-c）。在三分之一的髓母細胞瘤模型中，兩劑TRICART細胞與單劑TRICART細胞相比，可延長小鼠的總生存時間，而兩劑EPHA2CART可改善Med114FH和Med411FH小鼠的總生存和MDT-MMB小鼠的無進展生存。重復(fù)輸注EPHA2有效清除了原發(fā)和轉(zhuǎn)移腫瘤。因此，腦室注射CART細胞是治療G3型原發(fā)和轉(zhuǎn)移性髓母細胞瘤的一種有效的方法，重復(fù)給藥可能會提供額外的臨床獲益（圖2b-c）。圖2b-c：兩劑CART治療的三種移植瘤模型小鼠生存分析和療效分析，顯示重復(fù)輸注EPHA2有效清除了原發(fā)和轉(zhuǎn)移腫瘤3、PFA型EPM的靶點選擇以及CAR-T治療PFA型EPM的效果為了確定PFA室管膜瘤的候選CART細胞靶點，研究者分析了100個室管膜瘤樣本（PFA：54例、脊髓：15例、RELA：31例）的RNA表達譜。確定了與髓母細胞瘤相同的三個差異表達基因EPHA2、HER2和IL-13Rα2。在蛋白表達層面，EPHA2、HER2和IL-13Rα2在室管膜瘤中蛋白水平呈高表達。在原發(fā)病灶和與之相匹配的復(fù)發(fā)病灶之間，蛋白質(zhì)的表達也是穩(wěn)定的。研究者選擇了單價HER2CART細胞、三價CART細胞進行研究。HER2CART細胞和三價CART細胞治療組小鼠的存活率顯著高于非轉(zhuǎn)導(dǎo)T細胞治療組小鼠(MDT-PFA4，P<0.005；MDT-PFA5，P<0.05；EP612，P<0.05)；在三種PFA室管膜瘤模型中，單價HER2CART細胞治療和TRICART細胞的療效之間沒有顯著差異。所有接受非轉(zhuǎn)導(dǎo)T細胞治療的小鼠在終點時都存在殘余腫瘤。單價HER2CART細胞治療的小鼠在終點時腫瘤負荷顯著降低，其中一只小鼠（1/5）未見明顯腫瘤。TRICART細胞治療后1月可見腫瘤縮小，其中2只小鼠（2/5）未見明顯腫瘤。因此，腦室注射CART細胞是對PFA型室管膜瘤是一種有效的治療方法（圖略，詳見原文）。圖4b，擴展圖9a-b：靜脈注射和腦室內(nèi)注射CART的療效對比4、靜脈輸注和腦脊液輸注CART細胞的療效對比為了確定CART細胞的最佳輸注方法，研究者比較了腦室內(nèi)注射和經(jīng)尾靜脈注射單劑CART細胞對原位MB移植瘤模型小鼠的療效。靜脈注射EPHA2CART細胞相較于未治療組可顯著提高三種模型小鼠的總生存。相較于未轉(zhuǎn)導(dǎo)T細胞可提高2種模型小鼠的總生存（Med411FH，MDT-MMB）。但是，靜脈注射使腫瘤縮小不明顯。而腦室內(nèi)給藥相較于靜脈注射可改善三種模型小鼠的總生存，比靜脈注射更有效。將非轉(zhuǎn)導(dǎo)T細胞或三價CART細胞采用兩種途徑輸注，采用5×106至10×106這兩種劑量均未能改善存活或腫瘤負荷。腦室內(nèi)注射上述兩種劑量的EPHA2CART細胞相較于靜脈注射可明顯降低腫瘤負荷。但下降至2.5×106時不能有效清除腫瘤，因此確定腦室內(nèi)注射的最佳劑量為5×106細胞（圖4b，擴展圖9a-b）。5、CART與化療藥物的聯(lián)合應(yīng)用CART細胞治療失敗的機制之一是抗原逃逸，該現(xiàn)象繼發(fā)于CART細胞靶向基因的表觀遺傳沉默。5’-氮胞苷是一種去甲基化藥物，可共價捕獲DNA甲基轉(zhuǎn)移酶，導(dǎo)致基因組DNA去甲基化，誘導(dǎo)細胞死亡。同時可短暫增加腫瘤相關(guān)抗原的表達。另外，5’-氮胞苷具有免疫調(diào)節(jié)作用，可使腫瘤細胞對CD8+T細胞敏感，刺激調(diào)節(jié)性CD4+T細胞和CD8+T細胞的增殖。單劑EPHA2CART細胞聯(lián)合5’-氮胞苷相較于單獨應(yīng)用EPHA2CART細胞、單劑TRICART細胞聯(lián)合5’-氮胞苷、未轉(zhuǎn)導(dǎo)T細胞聯(lián)合5’-氮胞苷對髓母細胞瘤模型小鼠具有顯著的生存優(yōu)勢（圖5b）。采用相同的研究方法對室管膜瘤模型小鼠進行研究，在三種PFA室管膜瘤模型中，表觀遺傳調(diào)節(jié)劑和免疫治療相結(jié)合的方法療效最佳，在每一只受試小鼠中都觀察到了腫瘤的清除和生存期的延長。圖5b：CART細胞聯(lián)合5’-氮胞苷治療的MB小鼠移植瘤模型生存分析，圖示單劑EPHA2CART細胞聯(lián)合5’-氮胞苷具有明顯的優(yōu)勢討論與結(jié)論本研究發(fā)現(xiàn)，多數(shù)G3型MB存在EphA2、IL-13Rα2蛋白表達升高，包括HER2表達的小幅升高。這些蛋白可能是CART細胞療法的良好靶點。在動物模型中，腦脊液局部輸注單價EPHA2、HER2和三價CATT細胞可對髓母細胞瘤和室管膜瘤產(chǎn)生良好的療效。在G3型髓母細胞瘤中，原發(fā)和復(fù)發(fā)腫瘤EPHA2的表達水平最高，研究中也觀察到單價EPHA2CART細胞的療效優(yōu)于三價CART細胞，因此，EPHA2CART細胞可能是未來治療G3型髓母細胞瘤的最優(yōu)選擇。對于原發(fā)和復(fù)發(fā)室管膜瘤，EPHA2、HER2和IL-13Rα2表達水平相似，因此三價CART細胞可能是未來的最優(yōu)選擇。與靜脈注射相比，將CART細胞直接注入腦室內(nèi)可提高療效，并可能降低CART細胞對全身其他組織和器官的毒性。在未來的臨床研究中，可通過Ommaya囊實現(xiàn)。另外，重復(fù)輸注的效果優(yōu)于單次輸注。本研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合DNA去甲基化藥物5’-氮胞苷可提高CART細胞療法的療效，因此探索5’-氮胞苷的作用機制也是未來的研究重點。目前，復(fù)發(fā)G3型MB和室管膜瘤缺少有效的靶向藥物，腦室內(nèi)輸注CART細胞可能是行之有效的治療手段。參考資料：LauraK.Donovanetal.LocoregionaldeliveryofCARTcellstothecerebrospinalfluidfortreatmentofmetastaticmedulloblastomaandependymoma.NatureMedicine2020.26:720-731.敬請注意：本文僅供相關(guān)專業(yè)人員學習參考之用，文中的所有信息均不作為診斷和治療疾病的依據(jù)。如出現(xiàn)文中描述的癥狀，請及時就醫(yī)。另外，本文僅節(jié)選原文的一部分，內(nèi)容可能不完整或與原文存在偏差，若需更完整的信息請參閱原文。編譯：趙赤審校：張俊平溫馨提示：了解腦腫瘤化療診療相關(guān)知識，可關(guān)注腦腫瘤化療張俊平醫(yī)生微信公眾號：nzlhl-zjp出診時間：周二上午、周四上午門診預(yù)約電話：010-62856916010-628567882022年07月18日169
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甄子俊主任醫(yī)師 中山大學腫瘤防治中心 兒童腫瘤科 髓母細胞瘤是兒童和青少年最常見的顱內(nèi)惡性腫瘤，在診斷和治療中需要多個?？频膮⑴c。經(jīng)過積極、規(guī)范的治療，多數(shù)病人能獲得治愈。在診治過程中，每個決策都非常重要，走錯一步有可能滿盤皆輸。???小孩突患重疾，家屬遭受心理重創(chuàng)的同時，面臨大量從未接觸過的醫(yī)學信息，可能會不知所措，有大量疑問迫切需要得到解答。在不同場合中，患者家屬向我咨詢過關(guān)于本病診治的若干問題，充分體現(xiàn)患方最關(guān)心的是哪些信息?，F(xiàn)將問答內(nèi)容整理出來，給具有同類疑問的朋友們科學、合理的指引，讓小患者恢復(fù)健康，回歸正常生活。?你好，髓母細胞瘤經(jīng)典型G4型，12次化療以后只有2歲3個月，是要等到滿3歲放療呢？還是有其他的治療方案？答：3歲以下的G4型的髓母細胞瘤患者預(yù)后比較差，因為三歲以下不能接受足量的放療，放療劑量和范圍都受到很大影響，放療后副作用也會比較大。但是不放療的話，生存率又比較低，生存率大概只有百分之三、四十左右，放了以后可能會提高到60%左右。所以比較矛盾。如果以保命為主，兩歲多的患兒在國內(nèi)有些醫(yī)院也是放的。在兩難的選擇下主要看家屬的想法。?請問環(huán)磷酰胺的副作用和對身體的傷害是什么？請問環(huán)磷酰胺和司莫司汀哪個對身體傷害及副作用比較大？髓母細胞瘤治療是用環(huán)磷酰胺方案比較好還是司莫司汀方案比較好？答：環(huán)磷酰胺對身體的傷害和副作用跟其他大部分化療藥物一樣，包括嘔吐、白細胞低、肝腎功能影響等等。他它還有個比較特殊的副作用，就是膀胱刺激征或者出血性膀胱炎。環(huán)磷酰胺和司莫司汀這兩種藥對髓母細胞瘤的效果是一樣的，副作用有所不同。環(huán)磷酰胺是膀胱刺激征會多一點，司莫司汀是電解質(zhì)紊亂會多一點。兩個方案都有人用，效果都差不多，只是副作用有些不同，但是很難說哪個方案優(yōu)哪個方案劣，兩個方案都可以選擇的。?髓母細胞瘤復(fù)發(fā)兩次，男孩11歲，請問國內(nèi)有這個病的臨床實驗嗎？比如PD1免疫治療，卡替免疫治療？答：腫瘤治療方面的臨床新藥研究，是比較高端的一項研究工作，通常都要由藥廠來推動才能開展，這個涉及很多問題。髓母細胞瘤本身發(fā)病率很低，而且大部分都能治好，所以真正復(fù)發(fā)的病人非常少。藥廠從中可能得不到該有的收益，所以可能不會在這些小病種里面優(yōu)先開展臨床研究。因為還有其他很多腫瘤比如成人的肺癌、腸癌、乳腺癌等等那些大腫瘤市場比較大，一般會集中力量優(yōu)先在大病種里面開展研究，小腫瘤的研究則相對比較滯后。另一方面，而目前CAR-T治療在很多實體腫瘤效果也不好，PD1也僅在少數(shù)幾種腫瘤中效果好，因此目前尚沒有針對髓母細胞瘤的研究。?孩子三歲半，患髓母細胞瘤經(jīng)典型，結(jié)療以后需不需要吃藥？還要注意哪些方面？答：小孩三歲半，髓母細胞瘤經(jīng)典型，結(jié)療后一般不需要吃藥，也沒有特別注意的方面來避免復(fù)發(fā)。避免復(fù)發(fā)最重要的措施是治療一定要規(guī)范，包括前面的手術(shù)、化療、放療一定要按時、按量做足，后面定期觀察即可，不需要吃藥。?您好教授！髓母細胞瘤八次化療完事了！現(xiàn)在出現(xiàn)的放療腦損傷、四肢共濟不行、不會走路、可以做高壓氧艙嗎？做這個有什么副作用嗎？還能做些什么治療？謝謝教授辛苦了！答：治療損傷有些是可逆的，有些是不可逆的。只能靠康復(fù)科想想辦法了。都可以做，不影響腫瘤。?髓母細胞瘤14歲，放療完成，化療第五療，身體消瘦，輕輕觸碰皮膚都感覺到痛，洗澡都不能搓。請問這個是什么原因，應(yīng)該怎么處理呢？答：化療后會有皮膚敏感的表現(xiàn)，如果沒皮疹、紅腫等等皮炎的表現(xiàn)，可以吃點止痛藥，比如退燒藥也可以。?你好，髓母細胞瘤腹腔分流術(shù)一個半月后，后腦勺有一點點鼓包，四五天了，鼓包沒變大，目前還在放療中，22次了，做了核磁，醫(yī)生說沒有堵管，腦室也變小了。那這是什么原因呢，有可能突然出現(xiàn)皮下積液嗎？答：分流管堵了不會表現(xiàn)為鼓包的，應(yīng)該不是的。?你好，甄教授，髓母細胞瘤手術(shù)后第一年是3個月復(fù)查一次，每次都要4個部位一起查嗎？什么時候可以半年復(fù)查一次？輸液港什么時候拆好些？現(xiàn)在有一種紅外線理療，髓母的孩子可以去嗎？謝謝。答：每次都四個部位一起查，因為萬一復(fù)發(fā)會播散到下面的。第二年開始6個月復(fù)查一次。輸液港在治療后過兩三年等相對安全一點再拆吧。理療不影響腫瘤。?你好，甄教授，髓母復(fù)發(fā)對自體干細胞移植敏感嗎？中腫醫(yī)院有成功案例嗎？成功治愈率有多少？移植小孩會不會好難受。還有費用大概是多少？答：髓母復(fù)發(fā)的不多，復(fù)發(fā)后愿意移植也不多，所以目前資料還少，尚無定論。自體移植小孩一般能耐受。費用約十多萬。?髓母細胞瘤所謂的免疫治療有效果嗎？需要試試免疫治療法嗎？答：目前髓母細胞瘤仍無有效的免疫治療方法。?我小孩男11歲，髓母細胞瘤，去年化療六次，今年化療了十一次，還在繼續(xù)化。請問小孩最多能承受多少次化療？現(xiàn)在還有幾個小病灶，最大6毫米。明年再化療一年可行嗎？答：髓母細胞瘤初治的病人一般化療八個療程就結(jié)束了，這個病人去年化療了六次今年又化療了十一次，不清楚具體是什么情況，是化療后腫瘤消掉又長出來還是一直都沒辦法緩解？化療療程越多，病人的耐受性就越差，很難說最多能耐受多少個療程，具體要因人而異，因為每個人耐受性不一樣，但是越往后耐受性越差，很多病人后期都不能按時化療。?髓母細胞瘤七歲，反復(fù)嘔吐，打嗝，便秘，胃口不好，沒有頭痛，是否因為打了化療藥有關(guān)系，需要幫他做個胃檢查嗎？答：髓母細胞瘤化療后反復(fù)嘔吐、打嗝、便秘、胃口不好，這些都屬于胃腸反應(yīng)，因為髓母細胞瘤用的藥物，特別是順鉑那個化療藥物后胃腸反應(yīng)特別重，所以化療后會導(dǎo)致胃腸反應(yīng)，另外用止吐藥也會有這些反應(yīng)，止吐藥本身會引起便秘。如果胃腸癥狀很嚴重，在化療間歇期也恢復(fù)不了，可以做些檢查，一般這種腫瘤很少侵犯到胃腸道，除非吐到出血了，或者大便里面有血了，那就做胃鏡、腸鏡看看。如果治療中途腦里面的腫瘤又長出來，也有可能會吐得很厲害的，要結(jié)合患者全身的情況來看。?患者女孩15歲髓母細胞瘤wnt型。2021年4月29日天壇手術(shù)、全切，沒有轉(zhuǎn)移、沒有播散，沒出現(xiàn)緘默、沒有導(dǎo)流管。6月1日在長春吉大醫(yī)院第一次放療，放療前腰穿檢查腦脊液（找到非典型細胞）、（未找到幼稚細胞）。其他部位檢查都正常。放療一共30次，全腦全脊椎20次，后顱窩10次，每個部位都是1.8g。按高危放療一共54g。目前化療六次結(jié)束，化療方案：環(huán)磷酰胺、順鉑、長春新堿這三種藥。請問我家這種WNT型、高危放療后，化療六次可以結(jié)療嗎？謝謝！答：髓母細胞瘤腦脊液的檢查很重要，如果沒轉(zhuǎn)移，腦脊液是沒有腫瘤的，只要腦脊液找到腫瘤細胞就算擴散，算晚期。所以這個病人腦脊液檢查顯示找到非典型細胞，但是又不是幼稚細胞，就不能肯定是腫瘤，因為腫瘤都是幼稚細胞的。所以如果有懷疑，就把圖片送多幾家醫(yī)院再看看，看這些不典型細胞到底是不是腫瘤細胞。不過，這個對于治療影響不是很大，一般有沒有轉(zhuǎn)移，化療的方案也差不多?；?個療程有點少，國外的資料是用八個療程，我們也是用八個療程。無論標危也好，高危也好，都是要打八個療程。?八歲髓母細胞瘤?分子分型是shhtp53突變，這種分型是不是代表預(yù)后不太好?。?沒有播散?手術(shù)全切的?這種是標危還是高危??？治愈率怎么樣？答：髓母細胞瘤目前分子分型還是比較混亂的，它很難跟臨床的療效一一對應(yīng)，而且各個研究之間的數(shù)據(jù)是互相矛盾的，比如某個指標有些研究認為它預(yù)后良好，有些認為它不好，所以還不是很統(tǒng)一的情況下，還沒有應(yīng)用到臨床通過分型來指導(dǎo)治療，換句話說就不會根據(jù)它來會改變治療，所以還是根據(jù)其它臨床分型，分到標危就是標危，是高危就高危。所以按提供的資料來看，這位病人應(yīng)該是標危，預(yù)后非常好的，80%以上的治愈率，不用太擔心。2022年07月10日964
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陳立華主任醫(yī)師 四川省人民醫(yī)院 神經(jīng)外科 目的探索兒童髓母細胞瘤（MDB）的風險分級和分層治療對預(yù)后的影響。方法回顧性分析自2011年1月至2019年12月由筆者行經(jīng)小腦延髓裂入路顯微手術(shù)治療的32例MDB患兒的臨床資料。根據(jù)風險分層標準，將MDB分為低危、中危和高危組，分析治療模式、風險分級與預(yù)后的關(guān)系。結(jié)果本組MDB患兒中腫瘤全切除和近全切除29例，全切除和近全切除率為90.6%，次全切除3例，無手術(shù)相關(guān)死亡病例，無永久性腦脊液漏。隨訪時間6~84個月，32例MDB患兒的3年總生存率（OS）為96.9%，5年OS為84.4%。低危組3年、5年OS明顯優(yōu)于高危組，中危組5年OS為91.7%，高危組5年OS僅63.6%。手術(shù)后聯(lián)合化學治療（ChT）+放射治療（RT）的綜合治療模式的患兒5年OS為95.5%，單純手術(shù)治療的效果最差，患兒3年OS僅66.7%（2/3）。結(jié)論根據(jù)MDB的危險分級制定個體化的治療方案，有利于提高MDB治療的生存率和改善生存質(zhì)量。術(shù)后聯(lián)合ChT+RT對改善MDB預(yù)后有重要意義。2022年06月01日158
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曾輝主任醫(yī)師 武漢市第六醫(yī)院 腫瘤科 髓母細胞瘤術(shù)后盡早放療非常重要-規(guī)范化治療任重道遠-急診放療曾輝醫(yī)生按：1.手術(shù)除了引流腦脊液來處理腦積水，切除原發(fā)腫瘤是重要的治療手段。盡可能行最大限度地安全切除，達到無殘留或者非常少的殘留。2.髓母細胞瘤是一種放射治療高度敏感的腫瘤。放射治療在這些患者的根治性治療中，是非常重要的組成部分。篩板覆蓋不全會導(dǎo)致額葉復(fù)發(fā)的高風險。放療時間延長超過45~50d,顱后窩局部控制率及生存率較差。3..縱觀既往治療歷史，髓母細胞瘤根治性治療的最大進步是全腦全脊髓照射（CSI）的應(yīng)用。Paterson和Farr研究確立了全腦全脊髓照射是髓母細胞瘤的最合適的放射治療方法，具有里程碑的意義（Paterson和Farr，1953）1例（女/9歲）髓母細胞瘤海馬保護全腦全脊髓放療（HP-CSI）+卵巢保護-TOMO急診放療我們的治療方案：CSI完畢后再行后顱窩推量+同步VP-1650mgpoW1~5放療日2022-4-25開始放療病人合并顱內(nèi)高壓癥狀（嘔吐，頭痛）及癲癇（雙嘴角抽搐及穢語）、常規(guī)脫水(地米10mg+速尿40mg)肌注，靜脈用藥無法配合。鎮(zhèn)靜：安定10mg肌注+水合氯醛2支灌腸+右美托咪定0.2mg稀釋后滴鼻。與患兒父親等多人合力控制小孩放療第一日雙倍常規(guī)CSI劑量3.6Gyhttps://station.haodf.com/health/article?healthId=8618325133＆articleId=9388704838該患兒右美托咪定實際使用量是常規(guī)劑量的2倍，療效是王道。一切在保證安全的前提下為根治性放療保駕護航。非常規(guī)病人，非常規(guī)舉措。不迷信權(quán)威，實踐出真知！放療結(jié)束安返病房處理：甘露醇脫水+地米10mg靜注及護胃護肝等常規(guī)處理+丙戊酸鈉緩釋片05g起始劑量開始https://station.haodf.com/health/article?articleId=9388747001丙戊酸鈉緩釋片通用名稱:丙戊酸鈉緩釋片（I）英文名稱:CompoundSodiumValproateAndValproicAcidSrTablets【用法用量】癲癇本品是一緩釋制劑，服用本藥后體內(nèi)血藥濃度峰值可降低，同時可保證血藥濃度在24小時內(nèi)維持在正常水平。該劑量適用于成人和體重超過17公斤的兒童。本劑型不適合年齡小于6歲的兒童使用。（存在誤入氣管的危險）使用本品可控制癲癇發(fā)作。在那些為預(yù)防大發(fā)作發(fā)生而應(yīng)用藥物的患者中，不應(yīng)該突然停用抗癲癇藥物，因為如果突然停藥，出現(xiàn)伴有缺氧和生命威脅的癲癇持續(xù)狀態(tài)的可能性很大。躁狂癥：用于治療與雙相情感障礙相關(guān)的躁狂發(fā)作。被用作具有抗躁狂作用的情緒穩(wěn)定劑，主要適用于急性躁狂發(fā)作和躁狂發(fā)作的雙相障礙患者。劑量起始劑量通常為每日10～15mg/kg，隨后遞增至療效滿意為止（見初始治療）。一般劑量為每日20～30mg/kg。但是，如果在該劑量范圍下發(fā)作狀態(tài)仍不能得到控制，則可以考慮增加劑量，但患者必須接受嚴密的監(jiān)測。兒童服用本品時，常規(guī)劑量為每日30mg/kg。成人服用本品時，常規(guī)劑量為每日20～30mg/kg。老年患者服用本品時，給藥劑量應(yīng)根據(jù)發(fā)作狀態(tài)的控制情況來確定。每日劑量應(yīng)根據(jù)患者的年齡及體重來進行確定。但同時應(yīng)考慮到臨床上對丙戊酸鹽的敏感度存在著明顯的個體差異。到目前為止對每日劑量、血藥濃度水平和療效之間的相關(guān)性仍不十分清楚，給藥劑量主要依據(jù)臨床療效來確定。當發(fā)作不能控制或懷疑有不良反應(yīng)發(fā)生時，除臨床監(jiān)測外，要考慮做丙戊酸鈉血漿濃度水平的測定，己報道有效范圍為40～100mg/L（300～700μmol/L）。服藥方法口服。每日劑量應(yīng)分1-2次服用。在癲癇已得到良好控制的情況下，可考慮每日服藥一次。本品應(yīng)整片吞服，可以對半掰開服用，但不能研碎或咀嚼。初始治療新診斷癲癇或沒有使用過其它抗癲癇藥的病人，每2?3天間隔增加藥物劑量，1周內(nèi)達到最佳劑量。對于服用丙戊酸鈉其他速效制劑且病情已得到良好控制的患者，使用本品替代時推薦每日劑量仍維持現(xiàn)狀。在以前己接受其它抗癲癇藥物的病人，用丙戊酸鈉緩釋片要逐漸進行，在2周內(nèi)達到最佳劑量，其它治療逐漸減少至停用。如需加用其它抗癲癇藥物，應(yīng)逐漸加入。（見【藥物相互作用】中內(nèi)容）躁狂癥口服給藥。在沒有接受其它精神藥物的病人，每2-3天間隔增加藥物劑量，1周內(nèi)達到最佳劑量。合并其它精神藥物的病人，則根據(jù)藥物作用的特點和個體的臨床反應(yīng)而調(diào)整劑量。劑量抗躁狂應(yīng)從小劑量開始，推薦的起始給藥劑量為500mg/日，分2次服用，早晚各一次，應(yīng)該盡可能快地增加給藥劑量，第三天達1000mg/日，第一周末達到1500mg/日，此后，可根據(jù)病情和德巴金的血藥濃度調(diào)整劑量，維持的劑量范圍在1000-2000mg/日，最大劑量不超過3000mg/日，治療血藥濃度在50-125ug/mL范圍內(nèi)。對于18歲以下兒童和青年，德巴金用于治療與雙相情感障礙相關(guān)的躁狂的安全性和有效性尚未研究。老年患者酌情減量?！窘伞繉τ诎d癇治療的患者·妊娠期間，除非沒有合適的其他治療方案才可以使用本品，其他情況都應(yīng)禁用；·育齡期婦女，除非滿足避孕計劃的條件才可以使用本品，其他情況都應(yīng)禁用。對于雙相情感障礙的患者·妊娠期間禁用；·育齡期婦女，除非滿足避孕計劃的條件才可以使用本品，其他情況都應(yīng)禁用。對于所有適應(yīng)癥，有以下情況的患者禁用急性肝炎；·慢性肝炎；·有嚴重肝炎的病史或家族史，特別是與用藥相關(guān)的；·對丙戊酸鈉、雙丙戊酸鈉、丙戊酰胺過敏；·肝性卟啉癥；·合用甲氟喹、圣約翰草（StJohn＇sWort）；·已知患有由核基因編碼的線粒體酶聚合酶y突變引起的線粒體疾?。≒OLG，例如Alpers-Huttenlocher綜合征）的患者和2歲以下疑似患有POLG相關(guān)疾病的兒童；已知患有尿素循環(huán)障礙疾病的患者?！咀⒁馐马棥刻貏e提示開始抗癲癇藥物治療時,除了一些特定癲癇類型會出現(xiàn)自發(fā)變化外,極少數(shù)病例還會出現(xiàn)癲癇發(fā)作頻率增加或新的癲癇發(fā)作類型。這主要與合用其他抗癲癇藥物或藥代動力學的相互影響（見［藥物相互作用］）,毒性反應(yīng)（肝病或腦病，見［注意事項］和［不良反應(yīng)］）或藥物過量有關(guān)。由于服用本品后，藥物在體內(nèi)被轉(zhuǎn)化為丙戊酸，因此在服用本品的同時不應(yīng)聯(lián)合服用其他含有可轉(zhuǎn)化為相同化合物的活性成份的藥品，以防止體內(nèi)丙戊酸過量（如雙丙戊酸鹽、丙戊酰胺等）。警告1.避孕計劃女童，女性青少年和育齡期婦女醫(yī)生必須告知患者子宮內(nèi)暴露于丙戊酸鹽的兒童發(fā)生先天畸形和神經(jīng)發(fā)育障礙風險的相關(guān)綜合信息，包括這些風險的嚴重程度，并在使用丙戊酸鹽的整個治療期間持續(xù)使用有效避孕措施（見警告的子章節(jié)避孕）?；颊邞?yīng)被告知查看患者手冊，患者可通過賽諾菲公司官網(wǎng)、賽諾菲產(chǎn)品咨詢電話800（400）—820—8884或掃描產(chǎn)品包裝盒上的藥品追溯碼獲取更多相關(guān)詳細信息。避孕計劃還涉及目前沒有性行為的女性，除非處方醫(yī)生認為有令人信服的理由表明沒有妊娠的風險。附加措施·藥劑師或其他醫(yī)療保健專業(yè)人員在每次丙戊酸鹽產(chǎn)品分發(fā)時一并發(fā)放患者卡，使患者能夠獲悉患者卡內(nèi)容，或指導(dǎo)患者通過賽諾菲公司官網(wǎng)、賽諾菲產(chǎn)品咨詢電話800（400）—820—8884或掃描產(chǎn)品包裝盒上的藥品追溯碼獲取更多相關(guān)詳細信息。·建議患者在計劃或疑似妊娠時不要停止丙戊酸鹽藥物治療，并馬上聯(lián)系專科醫(yī)生。女童·醫(yī)生告知女童父母／監(jiān)護人，一旦使用丙戊酸鹽的女童出現(xiàn)月經(jīng)初潮時需要聯(lián)系?？漆t(yī)生?！めt(yī)生告知出現(xiàn)月經(jīng)初潮的女童父母／監(jiān)護人子宮內(nèi)暴露于丙戊酸鹽的兒童發(fā)生先天畸形和神經(jīng)發(fā)育障礙風險的相關(guān)綜合信息，包括這些風險的嚴重程度；并建議患者通過賽諾菲公司官網(wǎng)、賽諾菲產(chǎn)品咨詢電話800（400）—820—8884或掃描產(chǎn)品包裝盒上藥品追溯碼獲取更多相關(guān)詳細信息?！τ诔霈F(xiàn)月經(jīng)初潮的患者，專業(yè)醫(yī)生每年重新評估對丙戊酸鹽治療的需求，并考慮其他治療方案。如果丙戊酸鹽是唯一合適的治療方法，則應(yīng)討論使用有效避孕措施和所有其他避孕計劃的必要性。專業(yè)醫(yī)生應(yīng)盡一切努力使女童在成年之前轉(zhuǎn)為其他治療方案。妊娠試驗在開始丙戊酸鹽治療前必須排除妊娠。為排除妊娠期間意外用藥，對于妊娠試驗（血漿妊娠試驗）結(jié)果非陰性（試驗結(jié)果需要醫(yī)護人員確認）的有生育能力的女性，不得開始丙戊酸鹽治療。避孕接受丙戊酸鹽治療的有生育能力的女性必須在使用丙戊酸鹽的整個治療期間持續(xù)使用有效避孕措施。必須向這些患者提供避孕相關(guān)綜合信息，如果她們沒有使用有效避孕措施，應(yīng)該向她們提供避孕建議。應(yīng)該使用至少一種有效避孕方法（最好選用不依賴于使用者的避孕方法，例如宮內(nèi)節(jié)育器或植入物）或兩種互補的避孕方法（包括屏障法）。當患者參與討論選擇避孕方法時，應(yīng)評估每例患者的個體情況，以確保患者充分參與討論并遵守所選擇的避孕方法，即使患者已絕經(jīng)，她也須遵循有效避孕的所有建議。專業(yè)醫(yī)生進行年度治療評估應(yīng)至少每年評估一次丙戊酸鹽是否是最適合患者的治療方法?；颊邞?yīng)獲悉與使用丙戊酸鹽相關(guān)的危害和必要的預(yù)防措施。專業(yè)醫(yī)生應(yīng)在開始治療時和每次年度評估期間討論年度風險確認表，并確保患者獲悉其內(nèi)容。女童，女性青少年和育齡期婦女，應(yīng)被告知子宮內(nèi)暴露于丙戊酸鹽的兒童發(fā)生先天畸形和神經(jīng)發(fā)育障礙風險的相關(guān)綜合信息，包括這些風險的嚴重程度，并可通過賽諾菲公司官網(wǎng)、賽諾菲產(chǎn)品咨詢電話800（400）—820—8884或掃描產(chǎn)品包裝盒上的追溯碼獲取更多相關(guān)詳細信息。妊娠計劃對于癲癇患者，如果女性計劃妊娠，須由癲癇專業(yè)醫(yī)生重新評估丙戊酸鹽治療并考慮其他治療方案。應(yīng)該盡一切努力在受精前和停止避孕前轉(zhuǎn)為合適的其他治療方案（見［孕婦及哺乳期婦女用藥］）。如果無法轉(zhuǎn)換，該女性應(yīng)接受有關(guān)未出生胎兒的丙戊酸鹽風險的進一步咨詢，以支持她有關(guān)計劃生育的知情決定。對于雙相情感障礙適應(yīng)癥，如果女性計劃妊娠，須咨詢雙相情感障礙專業(yè)醫(yī)生。在受精前和停止避孕之前，應(yīng)停止丙戊酸鹽治療。如需要，應(yīng)考慮其他治療方案。在妊娠情況下如果使用丙戊酸鹽的女性妊娠，應(yīng)立即將其轉(zhuǎn)診至專業(yè)醫(yī)生處，以重新評估丙戊酸鹽治療，并考慮其他治療方案。暴露于丙戊酸鹽的妊娠患者及其伴侶應(yīng)轉(zhuǎn)診至產(chǎn)前醫(yī)學經(jīng)驗豐富的專業(yè)醫(yī)生處，以便對妊娠暴露進行評估和咨詢（見［孕婦及哺乳期婦女用藥］）。教育資料為了協(xié)助醫(yī)療保健專業(yè)人員和患者避免妊娠期間暴露于丙戊酸鹽，賽諾菲公司提供了教育材料，以加強警示，并提供有關(guān)有生育能力的女性使用丙戊酸鹽的指南以及避孕計劃的詳細信息。建議向接受丙戊酸鹽治療的所有有生育能力的女性提供患者手冊和患者卡。當?shù)谝淮问褂帽焖猁}治療時，當?？漆t(yī)生對丙戊酸鹽治療進行年度評估時，以及當女性計劃妊娠或已經(jīng)妊娠時，應(yīng)使用風險確認表。2.嚴重肝損害發(fā)生的條件有非常罕見嚴重的肝損害造成死亡的病例報道。經(jīng)驗表明，風險最大的患者是嬰兒，特別是在使用多種抗驚厥藥物聯(lián)合治療時，3歲以下及那些有嚴重發(fā)作的嬰幼兒，屬于高危人群，尤其是那些同時伴有腦損害、智力缺陷和／或先天代謝性或退行性疾病的患者。3歲以后以上情況發(fā)生明顯減少，并隨年齡逐漸降低。大多數(shù)病例中，這種肝臟損傷發(fā)生在治療的前6個月。先兆癥狀臨床癥狀對早期診斷是至關(guān)重要的。特別是在黃疸出現(xiàn)之前，出現(xiàn)下列情況應(yīng)該考慮有肝功能損害的可能，尤其上述有風險的患者：·非特異性癥狀：通常突然發(fā)作，例如無力、厭食、虛弱感和嗜睡，有時伴有反復(fù)嘔吐和腹痛?！ぐd癇患者癥狀復(fù)發(fā)。應(yīng)告知患者（或患兒的家屬），一旦出現(xiàn)以上情況，應(yīng)立即報告醫(yī)生。應(yīng)馬上進行臨床體檢和肝功能的實驗室檢查。檢查應(yīng)在治療前測定肝臟功能，并在開始治療的前6個月內(nèi)定期監(jiān)測。在常規(guī)檢查中，反映蛋白合成、特別是凝血酶原比率的檢測最為重要。如果確定存在異常低的凝血酶原比率、特別是合并有其他生物學異常（纖維蛋白原和凝血因子水平顯著降低；膽紅素濃度增加及轉(zhuǎn)氨酶升高）時，需要停止本品治療。作為預(yù)防，如果合并使用水楊酸鹽，由于與本品具有相同的代謝途徑，也應(yīng)停止水楊酸鹽治療。3.胰腺炎有嚴重胰腺炎、甚至致命的極罕見報道。這種致命的危險在兒童中最高，但危險隨著年齡增長而降低。嚴重的癲癇發(fā)作，神經(jīng)系統(tǒng)損害或者抗癲癇治療可能是導(dǎo)致重癥胰腺炎的危險因素。肝功能衰竭并發(fā)胰腺炎時，病死率升高。對急性腹痛的患者應(yīng)給予快速的醫(yī)療檢查。若胰腺炎診斷成立，丙戊酸應(yīng)立即停用。4.含雌激素藥物丙戊酸鹽不會降低激素類避孕藥的療效。但是，含雌激素類產(chǎn)品，包括雌激素類避孕藥，可能會增加丙戊酸鹽的清除率，這可能會導(dǎo)致丙戊酸鹽血清濃度和療效的潛在降低。當開始或停用含雌激素類藥物時，醫(yī)生應(yīng)監(jiān)測臨床反應(yīng)（癲癇控制），并考慮監(jiān)測丙戊酸鹽的血清濃度（見［藥物相互作用］）。5.自殺意圖及行為曾有患者按照治療適應(yīng)癥接受抗癲癇治療后出現(xiàn)自殺意圖及行為的報道。一項隨機安慰劑對照的抗癲癇藥物試驗的薈萃分析也顯示出自殺意圖及行為風險輕度增加。這一作用機制尚不清楚。因此，應(yīng)該監(jiān)測患者的自殺意圖及行為的征兆，并考慮進行適當?shù)闹委?。如果發(fā)現(xiàn)自殺意圖及行為征象，應(yīng)該建議患者（患者看護人）立即尋求醫(yī)療幫助。6.碳青霉烯類藥物和氨曲南不建議同時使用丙戊酸鈉和碳青霉烯類藥物及氨曲南（見［藥物相互作用）。7.已知或疑似患有線粒體疾病的患者丙戊酸可能會觸發(fā)或加重由線粒體DNA和核編碼的POLG基因變異引起的線粒體疾病的臨床體征。特別地，伴隨著丙戊酸鈉的治療，急性肝功能衰竭和肝相關(guān)的死亡在患有由線粒體酶聚合酶y基因變異引起的遺傳性神經(jīng)代謝綜合征（POLG；例如Alpers-Huttenlocher綜合征）的患者中有更高的比例。有家族史或有疑似POLG相關(guān)疾病的癥狀的患者應(yīng)被懷疑患有POLG相關(guān)疾病，包括但不限于不能解釋的腦病，難治性癲癇（局灶，肌陣攣），癲癇持續(xù)狀態(tài)的表現(xiàn)，發(fā)育遲緩，精神運動退化，感覺運動性軸索性神經(jīng)病變，肌病小腦性共濟失調(diào)，眼肌麻痹，或復(fù)雜性偏頭痛伴有枕部先兆。POLG變異測試應(yīng)依據(jù)此種疾病現(xiàn)行的臨床診斷評估操作標準進行（見［禁忌］）。8.驚厥加重與其他抗癲癇藥物一樣，一些患者可能出現(xiàn)可逆性的發(fā)作頻率和嚴重程度的加?。òòd癇狀態(tài)），或者隨著丙戊酸的使用出現(xiàn)新類型的驚厥發(fā)作。一旦出現(xiàn)驚厥加重，應(yīng)建議患者立即就醫(yī)（見［不良反應(yīng)）。9.伴嗜酸性粒細胞增多和系統(tǒng)癥狀的藥物反應(yīng)（DRESS）／多器官超敏反應(yīng)有報道稱使用丙戊酸鈉的患者發(fā)生伴嗜酸性粒細胞增多和系統(tǒng)癥狀的藥物反應(yīng)（DRESS）。DRESS可能為致命性或危及生命的。DRESS通常表現(xiàn)為發(fā)熱、皮疹、淋巴結(jié)改變和／或面部腫脹，并累及其他器官系統(tǒng)，如肝炎、腎炎、血液學異常、心肌炎或有時類似急性病毒感染性肌炎。常見嗜酸性粒細胞增多。如果出現(xiàn)這些癥狀和體征，應(yīng)立即對患者進行評估，如果癥狀或體征不能確定為其他病因，丙戊酸鈉應(yīng)停止使用且不能恢復(fù)使用。10.對HIV和CMV病毒復(fù)制的影響體外研究表明在一定試驗條件下，丙戊酸鈉可以刺激HIV和CMV病毒復(fù)制，臨床結(jié)果未知。另外，這些體外研究的結(jié)果對于接受最大限度抑制抗逆轉(zhuǎn)錄病毒的患者是不確定的。但是在解釋接受丙戊酸鈉治療的HIV感染者定期病毒載量監(jiān)測結(jié)果時，或在臨床隨訪CMV感染患者時，應(yīng)考慮這些因素。注意事項1.肝功能檢測應(yīng)在治療前測定肝臟功能（見[禁忌]），并在開始治療的前6個月內(nèi)定期監(jiān)測，尤其對于高?；颊撸ㄒ奫注意事項]中的警告）。就如大多數(shù)抗癲病藥物，應(yīng)注意肝臟酶水平的輕微升高，尤其在治療開始階段，但通常是一過性和獨立性的，無臨床征兆。推薦在這些患者中進行更深入的生物學檢查（包括凝血酶原比率）；并考慮適時調(diào)整劑量，必要時復(fù)查。2.血液檢測在治療前、手術(shù)前或者發(fā)生自發(fā)性游傷或出血時，應(yīng)做血常規(guī)檢查（血細胞計數(shù)，包括血小板計數(shù)、出血時間及凝集試驗），并在治療中進行監(jiān)測（見[不良反應(yīng)]）。3.尿液檢測丙戊酸鈉的酮代謝產(chǎn)物部分通過尿液排除，可能導(dǎo)致尿酮檢測結(jié)果錯4.系統(tǒng)性紅斑狼瘡的患者盡管在用藥過程中極少觀察到免疫學異常，對系統(tǒng)性紅斑狼瘡的患者應(yīng)權(quán)衡潛在的益處和風險。5.尿素循環(huán)疾病因為丙戊酸鹽有致高氨血癥的危險，當懷疑患者有尿素循環(huán)酶缺陷，在治療前應(yīng)做代謝方面的檢查。6.體重增加應(yīng)警示患者在接受丙戊酸鹽治療開始時可能出現(xiàn)體重增加的風險，并采取適當?shù)拇胧﹣頊p少它的發(fā)生（見[不良反應(yīng)]）。7.11型肉堿棕櫚?；D(zhuǎn)移酶缺陷應(yīng)警示患有1I型肉堿棕櫚?；D(zhuǎn)移酶缺陷的潛在患者，應(yīng)注意由于服用丙戊酸鹽而致橫紋肌溶解的風險增高。8.酒精不建議在使用丙戊酸鹽治療期間攝入酒精。9.兒童3歲以下的兒童推薦使用本品單劑治療，但在這種患者開始治療前應(yīng)權(quán)衡潛在的益處與發(fā)生肝損害或胰腺炎的風險。由于存在肝毒性風險，3歲以下兒童應(yīng)避免合用水楊酸類藥物。10.腎功能不全腎功能不全的患者可能需要減少劑量。由于血漿濃度監(jiān)測可能會有誤導(dǎo)，劑量應(yīng)根據(jù)臨床監(jiān)測進行調(diào)整。11.對駕駛及操作機器能力的影響應(yīng)警示患者可能出現(xiàn)嗜睡的風險，尤其在抗癲癇藥聯(lián)合治療或合用苯二氮草類藥時（見［藥物相互作用］）?！驹袐D及哺乳期婦女用藥】丙戊酸鹽禁止用于治療妊娠期雙相情感障礙。丙戊酸鹽禁止用于治療妊娠期癲癇，除非沒有合適的其他治療方案來治療癲癇。丙戊酸鹽禁止用于有生育能力的婦女，除非滿足避孕計劃的條件（見［禁忌］和［注意事項］）。致畸性和發(fā)育影響丙戊酸鹽在動物和人類都能穿過胎盤屏障。丙戊酸鹽單藥治療和丙戊酸鹽多藥治療（包括其他抗癲癇藥）通常與異常妊娠結(jié)局有關(guān)?，F(xiàn)有數(shù)據(jù)表明，與丙戊酸鹽單藥治療相比，包括丙戊酸鹽在內(nèi)的抗癲癇多藥治療可能與先天畸形的風險增高相關(guān)。在動物，已證實對小鼠、大鼠及兔有致畸作用。先天畸形一項綜合分析（包括登記和隊列研究）的數(shù)據(jù)顯示，在妊娠期間進行丙戊酸鹽單藥治療的癲癇婦女，其子女的先天畸形發(fā)生率為10.73％（95％Cl：8.16—13.29）。比起一般大眾（風險約為2—3％），重大畸形的風險更大。此風險呈劑量相關(guān)，但是低于何種劑量閾值不存在風險，這一劑量閾值尚不能確定?，F(xiàn)有數(shù)據(jù)顯示輕微或重大畸形的發(fā)生率增高。最常見的畸形類型包括神經(jīng)管缺陷、面部異形、唇腭裂、顱內(nèi)狹窄、心臟、腎和泌尿生殖系統(tǒng)缺陷、肢體缺損（包括雙側(cè)橈骨發(fā)育不全），以及涉及多個機體系統(tǒng)的多種異常。在子宮內(nèi)暴露于丙戊酸鹽可能亦會因耳朵及／或鼻子畸形而引致聽力受損／喪失和／或直接對聽力功能產(chǎn)生毒性。病例描述了單側(cè)和雙側(cè)耳聾或聽力障礙，但并非所有病例的結(jié)果均被報告，而且當結(jié)果報告時，大多數(shù)病例問題尚未解決。建議監(jiān)測耳毒性癥狀和體征。發(fā)育障礙有數(shù)據(jù)顯示，在子宮內(nèi)暴露于丙戊酸鹽的兒童會發(fā)生心智和身體發(fā)育的不良反應(yīng)。這個風險可能是劑量相關(guān)的，但是基于現(xiàn)有數(shù)據(jù)，低于某一閾值不存在風險的劑量閾值尚不能確定。無法準確地確定這些不良反應(yīng)的風險發(fā)生在哪個妊娠期，風險貫穿于整個孕期的可能性不能被排除。對曾在子宮內(nèi)暴露于丙戊酸鹽的學齡前兒童的研究顯示，高達30—40％在早期發(fā)育中發(fā)育延遲，如說話和走路更晚，更低的智商，語言表達能力差（說話和理解力）和記憶問題。經(jīng)測量，曾有在子宮內(nèi)暴露于丙戊酸鹽的學齡兒童（6歲）的智商比那些暴露于其他抗癲癇藥的兒童低7—10（IQ計數(shù)點）。盡管混雜因素的作用不能被排除，這對于暴露于丙戊酸鹽的兒童來說，仍是其智力缺陷的風險獨立于母體IQ的證據(jù)。長期研究結(jié)果數(shù)據(jù)有限。丹麥進行的一項注冊登記研究數(shù)據(jù)顯示，與研究中未暴露人群相比，在子宮內(nèi)暴露于丙戊酸鹽的兒童發(fā)生自閉癥譜系障礙和兒童自閉癥的風險分別增加約3倍和約5倍。在丹麥進行的第二項注冊登記研究數(shù)據(jù)顯示，與研究中未暴露人群相比，在子宮內(nèi)暴露于丙戊酸鹽的兒童患注意力缺陷／多動障礙（ADHD）的風險增加（約1.5倍）。計劃妊娠女性對于女性癲癇患者，如果計劃妊娠，須由癲癇專業(yè)醫(yī)生重新評估丙戊酸鹽治療并考慮其他治療方案。應(yīng)該盡一切努力在妊娠前和停止避孕之前轉(zhuǎn)為合適的其他治療方案（見［注意事項）。如果無法轉(zhuǎn)換，該女性應(yīng)接受有關(guān)胎兒暴露于丙戊酸鹽相關(guān)風險的進一步咨詢，以支持她有關(guān)計劃生育的知情決定。對于雙相情感障礙女性患者，如果計劃妊娠，須咨詢雙相情感障礙專業(yè)醫(yī)生。在受精前和停止避孕之前，應(yīng)停止丙戊酸鹽治療。如需要，應(yīng)考慮其他治療方案。妊娠女性妊娠期間丙戊酸鹽禁止用于治療雙相情感障礙。除非沒有合適的其他治療方法，否則妊娠期間，丙戊酸鹽禁止用于治療癲癇（見［禁忌］和［注意事項）。如果接受丙戊酸鹽治療的女性妊娠，則須立即將其轉(zhuǎn)診至專業(yè)醫(yī)生處，以考慮其他治療方案。妊娠期間，母親的強直性陣攣性癲癇發(fā)作和伴有缺氧狀態(tài)的癲癇持續(xù)狀態(tài)可能會對母親和未出生胎兒造成特定的死亡風險。盡管妊娠期間已知丙戊酸鹽的風險，并在仔細考慮其他治療方案后，在特殊情況下妊娠女性須接受丙戊酸鹽治療癲癇，則建議：使用最低有效劑量，并將丙戊酸鹽的每日劑量分成幾個小劑量，全天分次使用?？墒走x緩釋制劑，而非其他治療制劑，以避免血漿峰濃度過高。所有妊娠期間暴露于丙戊酸鹽治療的患者及其伴侶應(yīng)轉(zhuǎn)診至產(chǎn)前醫(yī)學經(jīng)驗豐富的專業(yè)醫(yī)生處，由專業(yè)醫(yī)生對妊娠暴露進行評估和咨詢。應(yīng)進行專門的產(chǎn)前監(jiān)測，以檢測可能發(fā)生的神經(jīng)管缺陷或其他畸形。妊娠前補充葉酸（每天5mg）可降低所有妊娠女性發(fā)生神經(jīng)管畸形的風險。但是，現(xiàn)有證據(jù)并未表明它可以預(yù)防因丙戊酸鹽暴露引起的出生缺陷或畸形。新生兒風險偶有報告母親妊娠期間使用丙戊酸鈉，新生兒發(fā)生出血綜合癥。此種出血綜合癥與血小板減少癥、低纖維蛋白原血癥和／或其他凝血因子減少有關(guān)；低纖維蛋白原血癥也曾有報道，并且可能致命。然而，這種綜合癥須與維生素K依賴的凝血因子減少相鑒別，后者是由苯巴比妥和酶誘導(dǎo)劑誘導(dǎo)所致。因此，新生兒應(yīng)檢查血小板計數(shù)、血漿纖維蛋白原水平、凝血實驗和凝血因子。已有新生兒低血糖的病例報告，他們的母親在妊娠末三個月期間服用了丙戊酸鹽。已有新生兒甲狀腺機能減退的病例報告，他們的母親在妊娠期間服用了丙戊酸鹽。妊娠母親在懷孕末三個月服用丙戊酸鹽，新生兒可能發(fā)生戒斷綜合征（例如，特別是，激越、易激惹、興奮過度、緊張不安、運動機能亢進癥、肌張力障礙、震顫、驚厥及喂養(yǎng)障礙）。含雌激素藥物丙戊酸鹽不會降低激素類避孕藥的療效。但是，含雌激素類產(chǎn)品，包括雌激素類避孕藥，可能會增加丙戊酸鹽的清除率，這可能會導(dǎo)致丙戊酸鹽血清濃度和療效的潛在降低。當開始或停用含雌激素類藥物時，醫(yī)生應(yīng)監(jiān)測臨床反應(yīng)（癲癇控制）?？紤]監(jiān)測丙戊酸鹽的血清濃度（見［藥物相互作用］）。生育在使用丙戊酸鹽的婦女中，有閉經(jīng)，多囊卵巢，睪丸激素水平上升的報道。丙戊酸鹽給藥也可能損害男性的生育能力（見［不良反應(yīng)］）。在丙戊酸鹽被換用／停用或降低每日劑量的少數(shù)病例中，男性生育潛力的降低在大多數(shù)但并非全部情況下是可逆的，而且也觀察到成功的受孕。哺乳乳汁中的丙戊酸濃度很低，只有母體血清濃度的1％到10％。到目前為止，基于文獻信息和臨床經(jīng)驗，在考慮本品的安全性，特別是血液疾病的情況下，可以考慮母乳喂養(yǎng)（見［不良反應(yīng)］）?！径纠硌芯俊慷纠硌芯窟z傳毒/性丙戊酸鹽在Ames試`驗和小鼠淋巴瘤試驗中未見致突變性，在大鼠原代培養(yǎng)肝細胞中未誘導(dǎo)DNA修復(fù)。但是，在體內(nèi)試驗中在不同的給藥途徑下產(chǎn)生不一致的結(jié)^果。經(jīng)口給藥后，丙戊酸鹽不引起大鼠骨髓染色體畸變和小鼠顯性致死作用。腹腔注射給藥后，丙戊酸鹽可引起嚙齒類動物DNA鏈斷裂和染色體損傷升高。此外，文獻報道與未給予丙戊酸鹽的健康受試者相比，給予丙戊酸鹽的癲癇患者的姐妹染色單體互換（SCE）發(fā)生率升高。然而，當對給予丙戊酸鹽的癲癇患者與未給藥的癲癇患者的SCE發(fā)生率進行比較時得到矛盾的結(jié)果。這些DNA／染色體損傷結(jié)果的臨床相關(guān)性尚不明確。生殖毒性在成年大鼠（丙戊酸鈉）和犬（丙戊酸）經(jīng)口給藥的亞慢性／慢性毒性試驗中，大鼠在1250mg／kg／天劑量時，犬在150mg／kg／天及以上劑量時，出現(xiàn)睪丸萎縮／退化或精子發(fā)生異常以及睪丸重量降低。在幼齡大鼠中，丙戊酸鈉腹腔注射或靜脈注射給藥，在240mg／kg／天（嚴重毒性劑量）下觀察到睪丸重量降低，但未見睪丸組織病理學變化，在90mg／kg／天劑量下未見對睪丸重量的影響。大鼠生育力試驗顯示，雄性大鼠交配前60天和交配期間經(jīng)口給予丙戊酸，最高劑量為350mg／kg／天，未見對雄性生育力的影響。丙戊酸鹽在小鼠、大鼠和兔中可引起致畸作用（多器官系統(tǒng)的畸形）。宮內(nèi)暴露于丙戊酸鈉導(dǎo)致大鼠和小鼠的聽覺系統(tǒng)形態(tài)學和功能改變。據(jù)文獻報道，宮內(nèi)暴露于丙戊酸鹽的小鼠和大鼠的第一代子代出現(xiàn)行為異常；小鼠第一代宮內(nèi)急性暴露于致畸劑量的丙戊酸鹽后，在第二代中也觀察到了一些行為變化，第三代中的變化不太明顯。這些發(fā)現(xiàn)的潛在機制和臨床相關(guān)性尚不清楚。致癌性大鼠和小鼠兩年致癌性試驗中，摻食法經(jīng)口給予丙戊酸約80、160mg／kg／天（以體表面積計低于人最大推薦劑量），觀察到雄性大鼠皮下纖維肉瘤和雄性小鼠細支氣管肺泡腺瘤發(fā)生率高于同期對照組，但與文獻對照背景值大致相當?！舅幚碜饔谩克幚碜饔帽焖?鈉在血液中以丙`戊酸離子存在。丙戊酸發(fā)揮治療作用的機制尚不清楚，其抗癲癇活性可能與升高腦內(nèi)y—氨基丁酸（GABA）的濃度有關(guān)?！舅幋鷦恿W】進行了多項丙戊/酸鹽的藥代動力`學研究，結(jié)果顯示：采用血藥濃度作為指標的考察結(jié)果顯示，口服藥物的生物利用度接近100%；大部分藥物在血液中分布，并存在與細胞外液的^快速交換過程。同時藥物也可在腦脊液（CSF）和大腦總分布。CSF中丙戊酸鹽的濃度與血漿中游離藥物濃度接近。藥物的半衰期為15?17小時。兒童通常更短。產(chǎn)生治療作用的血清藥物濃度低限通常為40?50mg/L，范圍可放寬至40?100mg/L。如果確認有必要使血藥濃度更高，必須在產(chǎn)生的療效與可能產(chǎn)生的不良反應(yīng)之間進行權(quán)衡，尤其是那些與血藥濃度相關(guān)的不良反應(yīng)。但是，如果血藥濃度水平一直維持在150mg/L之上，則需要減低劑量。連續(xù)服藥3-4天后藥物的血藥濃度達到穩(wěn)態(tài)。丙戊酸鹽在體內(nèi)通過葡萄糖醛酸化和β-氧化等轉(zhuǎn)化后通過尿液排泄。丙戊酸鹽可被透析出來，但血液透析僅影響游離藥物的血藥濃度（約占血藥濃度的10%）。丙戊酸鹽對CYP450代謝系統(tǒng)所涉及的酶不產(chǎn)生誘導(dǎo)作用。與多數(shù)其它的抗癲癇藥物相比，其不會使自身和其它藥物的降解速度加快，如雌激素-孕激素和口服抗凝藥物。與丙戊酸鹽的腸溶制劑相比較，相同劑量下服用本品后藥物的體內(nèi)藥代動力學情況具有如下特點：沒有吸收延遲相；吸收相延長；生物利用度相同；總血藥濃度及游離血藥濃度的峰值降低（Cmax約降低25%，且在服藥后4?14小時之間呈現(xiàn)相對穩(wěn)定的平臺期）；在24小時期間丙戊酸的血藥濃度-時間曲線呈現(xiàn)“平滑峰”的現(xiàn)象，丙戊酸的血藥濃度較穩(wěn)定且持續(xù)24小時：一天兩次口服相同劑量后，丙戊酸鹽血藥濃度的變化幅度降低一半?？傃帩舛燃坝坞x血藥濃度與給藥劑量之間的線性關(guān)系更為良好。適應(yīng)癥：癲癇既可作為單藥治療，也可作為添加治療：用于治療全身性癲癇：包括失神發(fā)作、肌陣攣發(fā)作、強直陣攣發(fā)作、失張力發(fā)作及混合型發(fā)作，特殊類型綜合征（West,Lennox-Gastaut綜合征）等。用于治療部分性癲癇；局部癲癇發(fā)作，伴有或不伴有全面性發(fā)作。躁狂癥：用于治療與雙相情感障礙相關(guān)的躁狂發(fā)作。被用作具有抗躁狂作用的情緒穩(wěn)定劑，主要適用于急性躁狂發(fā)作和躁狂發(fā)作的雙相障礙患者。規(guī)格：本品為復(fù)方制劑，其組份為：每片含0.333g丙戊酸鈉和0.145g丙戊酸（相當于0.5g丙戊酸鈉）。用法用量：癲癇本品是一緩釋制劑，服用本藥后體內(nèi)血藥濃度峰值可降低，同時可保證血藥濃度在24小時內(nèi)維持在正常水平。該劑量適用于成人和體重超過17公斤的兒童。本劑型不適合年齡小于6歲的兒童使用。（存在誤入氣管的危險）使用本品可控制癲癇發(fā)作。在那些為預(yù)防大發(fā)作發(fā)生而應(yīng)用藥物的患者中，不應(yīng)該突然停用抗癲癇藥物，這是因為如果突然停藥，出現(xiàn)伴有缺氧和生命威脅的癲癇持續(xù)狀態(tài)的可能性很大。劑量起始劑量通常為每日10-15mg/kg，隨后遞增至療效滿意為止（見初始治療）。一般劑量為每日20-30mg/kg。但是，如果在該劑量范圍下發(fā)作狀態(tài)仍不能得到控制，則可以考慮增加劑量，但患者必須接受嚴密的監(jiān)測。兒童服用本品時，常規(guī)劑量為每日30mg/kg.成人服用本品時，常規(guī)劑量為每日20~30mg/kg。老年患者服用本品時，給藥劑量應(yīng)根據(jù)發(fā)作狀態(tài)的控制情況來確定。每日劑量應(yīng)根據(jù)患者的年齡及體重來進行確定。但同時應(yīng)考慮到臨床上對丙戊酸鹽的敏感度存在著明顯的個體差異。到目前為止對每日劑量、血藥濃度水平和療效之間的相關(guān)性仍不十分清楚，給藥劑量主要依據(jù)臨床療效來確定。當發(fā)作不能控制或懷疑有副作用發(fā)生時，除臨床監(jiān)測外，要考慮做丙戊酸血漿水平的測定，已報道有效范圍為40-100mg/L（300-700umol/L）。服藥方法口服。每日劑量應(yīng)分1~2次服用。在癲癇已得到良好控制的情況下，可考慮每日服藥一次。本品應(yīng)整片吞服，可以對半掰開服用，但不能研碎或咀嚼。德巴金是丙戊酸鈉緩釋片的商品名，主要用于治療癲癇。主要用于癲癇的單純或者復(fù)雜性失神發(fā)作、肌陣攣發(fā)作和全身性強直-震攣發(fā)作（大發(fā)作）。對治療復(fù)雜部分性發(fā)作也有一定療效。丙戊酸鈉緩釋片的主要成分是丙戊酸鈉。德巴金有針劑、片劑和口服液三種類型。常見的副作用有腹瀉、消化不良、惡心、嘔吐、胃腸痙攣、月經(jīng)周期改變。放療計劃展示：6次CSI后頭痛癥狀無緩解，考慮腦脊液回流障礙，強行行腦MR2022-04-29行小腦蚓部腫瘤區(qū)單次放療4Gy后出院去武漢兒童醫(yī)院手術(shù)治療杜浩主任建議行腦原發(fā)腫瘤再切除術(shù)+外引流術(shù)。家屬可能因為經(jīng)費原因，只要求行外引流術(shù)后，盡早放療。2022年04月22日602
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王超副主任醫(yī)師 空軍軍醫(yī)大學唐都醫(yī)院 神經(jīng)外科 六歲的童童近期出現(xiàn)了頭痛、惡心、嘔吐的情況，家人輾轉(zhuǎn)兒科、消化科、神經(jīng)內(nèi)科，最后來到我科室（兒童神經(jīng)外科），發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)有占位性病變。腫瘤位于后顱窩，是一個非常大的占位，主要集中在四腦室，并且惡性生長，已經(jīng)長進椎管。目前因為瘤子比較大，已經(jīng)造成了童童出現(xiàn)了梗阻性的腦積水，出現(xiàn)了頭疼、惡心、嘔吐的癥狀。 入院以后，我們給孩子進行術(shù)前檢查，孩子年齡小、腫瘤比較大，手術(shù)相對風險比較大。為了能安全地實施手術(shù)，我們先給孩子做了腦室外引流，減輕孩子的顱內(nèi)壓。目前，孩子的癥狀消失，但是最終我們還是必須切除腫瘤，在顯微鏡下進行了腫瘤完全切除。 術(shù)前影像學資料 術(shù)后影像學資料 髓母細胞瘤是兒童比較常見的一類惡性的腫瘤，基本上十歲以內(nèi)是它的高發(fā)年齡，尤其是八歲以內(nèi)的孩子比較多見，因為它是惡性腫瘤，傳播和生長方式是播散性的，雖然我們片子上看到的是膨脹性的生長，但是它的轉(zhuǎn)移是播散性的轉(zhuǎn)移，隨著腦脊液播散轉(zhuǎn)移。 所以，目前的治療方法主要是通過手術(shù)切除，輔助術(shù)后的放療和化療。這是因為雖然肉眼下完全切除，但是不可能完全把它切干凈，為了防止腫瘤的復(fù)發(fā)，我們一般要進行放療以及化療降低孩子術(shù)后的復(fù)發(fā)率。放療我們一般采取的是全腦全脊髓放療的方式，然后再加上化療，可以大大的降低孩子術(shù)后的復(fù)發(fā)率，通過這樣的綜合治療，我們臨床上有孩子可以存活到十年以上，這是目前比較好的一種治療方式。 針對于這例患者，目前正在結(jié)合放療，后續(xù)還會進行化療，我們會持續(xù)關(guān)注。對于髓母細胞瘤的治療，我們?yōu)槭裁匆M行系列的綜合治療，為什么手術(shù)切除后還需要后續(xù)的治療呢？ 第一，通過后續(xù)的放療、化療，我們是要降低復(fù)發(fā)率，能夠確保手術(shù)切除的效果，不讓腫瘤在短期內(nèi)復(fù)發(fā)，讓孩子在短期進行多次手術(shù)； 第二，延長孩子的生存時間，大家都知道髓母細胞瘤對于患兒的生命是有一定的威脅，我們通過綜合治療可以大大延長孩子的生存時間，上面提到我們臨床上有的孩子十年以上的生存的都有； 第三，有了足夠的生存時間，我們或許可以給孩子以及家庭爭取到更多新的藥物、新的治療方式?；蛟S隨著醫(yī)療的進步，我們可以攻克該疾病，讓孩子能夠享受正常的人生。2022年02月23日353
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