-
2022年10月14日
43
0
0
-
任衛(wèi)東主任醫(yī)師 河北北方學院附屬第一醫(yī)院 內分泌科 特納綜合征中國專家共識（2022年版）為進一步規(guī)范和提高臨床醫(yī)師對TS的診治水平，中國人體健康科技促進會生育力保護與保存專業(yè)委員會組織專家進行了專題討論，達成以下共識，以供臨床參考。什么是特納綜合征？特納綜合征（TS）是一種女性表型的先天性染色體異常疾病，其中一條X染色體完整，另一條性染色體完全或者部分缺失，其臨床表型多樣。TS的臨床表現(xiàn)TS是一種一條X染色體正常，另一條性染色體完全或部分缺失的先天性染色體異常疾病，臨床表現(xiàn)主要為身材矮小，原發(fā)性性腺發(fā)育不良及其他先天畸形如頭面部特殊面容、肘外翻等，并同時合并其他系統(tǒng)疾病。（A）身材矮小95%～100%的TS患者表現(xiàn)為身材矮小，通常在胎兒時期即出現(xiàn)宮內輕度生長受限；在嬰兒期和整個兒童期，身高增長依然緩慢，且明顯低于同年齡正常人群平均身高2個標準差（-2SD）；無青春期身高突增；TS患者的成年身高與父母身高相關，但明顯低于正常女性。原發(fā)性性腺發(fā)育不良TS患者常伴有原發(fā)性性腺發(fā)育不良，表現(xiàn)為女性幼稚外陰、生殖器和第二性征不發(fā)育。15%～30%的TS患者最初有乳房發(fā)育，然而在青春期停滯；或者在青春期發(fā)育后，出現(xiàn)繼發(fā)性第二性征發(fā)育遲緩，進而發(fā)生卵巢早衰。發(fā)育異常及先天畸形TS患者常具有特殊的軀體特征，如頸蹼、盾狀胸、肘外翻，皮膚黑痣，內眥贅皮，上眼瞼下垂，下頜小，部分患者有第4掌骨短、指趾彎曲、股骨和脛骨外生骨疣及指骨發(fā)育不良等。自身免疫性疾病TS患者更易發(fā)生自身免疫性疾病，如自身免疫性甲狀腺炎、糖尿病、幼年特發(fā)性關節(jié)炎、炎癥性腸病、乳糜瀉等，且發(fā)病風險隨年齡增長而增加。智力及神經認知功能大部分TS患者智力正常，智力障礙的發(fā)生可能與小的環(huán)狀X染色體相關。部分TS患者可能伴有特殊類型的學習障礙，包括注意缺陷、多動障礙、學習障礙以及特異性的神經心理缺陷，如視覺-空間組織缺陷、社會認知障礙、執(zhí)行功能障礙、運動缺陷等。TS的診斷外周血染色體核型分析是診斷TS的金標準，此外需結合生長緩慢的病史、第二性征發(fā)育不良的表型、性激素水平以及影像超聲檢查等輔助結果綜合診斷。（A）出生前診斷★染色體核型檢測所有疑似TS的患者均應接受染色體核型檢測以明確TS的診斷。外周血染色體核型分析是診斷TS的金標準染色體核型分析篩查適應證見表1。★病史應著重詢問患者母親孕期超聲檢查有無水腫胎及胎兒頸部囊性淋巴瘤、漿膜腔積液、頸項透明層增厚等異常病史，有無身材矮小及青春期延遲等臨床表現(xiàn)?！矬w格檢查測量血壓、視力、聽力、身高、體重指數及乳腺、外生殖器Tanner分期等，評估有無TS相關的發(fā)育異常或先天畸形。★輔助檢查主要進行肝腎功能、血糖等一般檢查，還應進行性激素、甲狀腺功能、心血管、泌尿系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、骨密度檢查，全面了解患者的基本情況。產前診斷★超聲檢查超聲和母體血清篩查只能輔助診斷TS，最終仍需要染色體核型分析確診?！镞z傳學檢查羊水細胞或外周血淋巴細胞染色體核型分析是診斷的金標準。約半數TS為X單體型（45，X0），20%～30%為嵌合型（45，X0/46，XX），其余多為另一條X染色體結構異常。★無創(chuàng)產前診斷當懷疑TS時，應進一步篩查母體染色體核型、羊膜穿刺術、胎兒超聲心動圖和遺傳咨詢。★植入前基因篩查植入前基因篩查可以在胚胎植入前對胚胎進行染色體異常的篩選，因此能提高體外受精的成功率。TS的治療促生長治療促生長治療的目標是使患者達到遺傳靶身高；使其成人身高適度增加。rhGH治療建議從4～6歲開始，推薦劑量0.35～0.42mg（/kg·周），不宜超過0.42mg/（kg·周），當達到滿意身高、骨齡＞13歲或年生長速率＜2cm/年，建議終止rhGH治療（表2）；當治療效果欠佳時，可考慮聯(lián)合用藥，推薦司坦唑醇或氧雄龍。治療期間需嚴密監(jiān)測血糖、胰島素、甲狀腺功能、IGF-1水平。（A）性激素補充治療推薦性激素補充治療從TS患者骨齡11～12歲開始（表3），雌激素劑量以成人生理劑量1/8開始，2～3年內逐步增加至成人生理劑量。當出現(xiàn)突破性出血時，后半周期添加孕激素10～14d，優(yōu)先推薦天然或接近天然的孕激素，如地屈孕酮或微?；S體酮。（A）TS的生育力保護及生育策略目前TS患者的生育策略主要包括：（1）卵巢組織冷凍保存。（2）自然妊娠。（3）贈卵輔助生殖技術。目前贈卵仍是有生育要求的TS患者妊娠的主要途徑之一。卵巢組織凍存是一種新的被國際、國內指南推薦的TS兒童及青春期前女孩唯一的一種生育力與卵巢功能保護方法。（A）TS的圍妊娠期管理TS患者生育前必須充分接受產前診斷、心血管科、內分泌科、母胎醫(yī)學、生殖中心等多學科專家團隊綜合評估及圍妊娠期管理。（A）TS的中醫(yī)治療中醫(yī)治療在明確TS診斷后，根據患者的體質、年齡、癥狀與舌脈，辨證論治，治療以補腎養(yǎng)肝益脾為主。（B）TS的并發(fā)癥TS患者的并發(fā)癥治療需關注多器官、多系統(tǒng)綜合診治，建議有條件的醫(yī)療機構建立多學科診療（MDT）門診，并進行個體化監(jiān)測及長期隨訪（A）。TS的隨訪TS的臨床表型復雜多樣，可累及多系統(tǒng)、多器官，部分并發(fā)癥的發(fā)生率如主動脈擴張、高血壓、糖尿病等隨年齡增長而增加。因此，對TS的臨床監(jiān)測隨訪宜貫穿TS診治的整個過程。主要的基線評估和監(jiān)測頻率見表4。TS多學科診療模式的建立TS患者的合并癥在兒童或青少年期可能尚未出現(xiàn)，然而隨著年齡增長，不僅合并癥發(fā)生率增高，還存在其他社會心理等問題。因此，我們建議有條件的醫(yī)療中心進行多學科一站式綜合診治。這些學科應包括內分泌科、婦科、心血管科、遺傳及產前診斷科、心理咨詢科、耳鼻喉科、皮膚病科和消化內科等。同時應對TS患者的生活方式（如運動、飲食和體重控制等）、社會心理和生育計劃等進行健康宣教及專業(yè)評估，制定個性化診療方案。來源：中國實用婦科與產科雜志，2022,38（4）：424-433.2022年05月15日2635
1
5
-
付曉玲主任醫(yī)師 貴州省人民醫(yī)院 兒內科 前幾天看了一本書，名叫《登梯之旅：我與特納綜合征》（Ladders to Climb: My Journey with Turner Syndrome），講述的是一位特納綜合征患者，從出生到成長的故事。作者在書中寫道：“我在學校被同學取笑、岐視，還會遭受各種各樣異樣的眼光。但是我一定要更堅強、更勤奮，我要像一個正常的女孩一樣，快快樂樂地生活。” 我不禁想起這些年我在門診遇到的幾十個特納綜合征患兒，每一個患兒就診、治療、成長的背后，都是一個家庭的心酸曲折的故事。 2008年冬天，某天上午我接診了一位來自畢節(jié)的女性患兒萱萱?；颊?歲3個月，身高103厘米2021年04月12日1393
0
0
-
王哲蔚副主任醫(yī)師 上海市第一婦嬰保健院 婦科 小文今年14歲，但身高只有140cm,遠比同齡人矮小。而且，當同齡女孩都已長成亭亭玉立的少女時，小文外表仍象個小女孩，胸部平平，月經也未來潮。媽媽帶小文去婦科檢查，化驗結果出來后，醫(yī)生告訴她們，小文患的是一種染色體疾病，稱為Turner’s（特納氏）綜合征。上海市第一婦嬰保健院婦科王哲蔚Turner’s綜合征是一種因染色體異常引起的綜合征，主要表現(xiàn)為先天性性腺發(fā)育不全，在人群中的發(fā)生率為1/2500-10000。正常女性的染色體核型是46XX(即性染色體由2條X染色體組成),但這類患者的染色體核型為45X（缺1條X染色體）?；颊咧饕憩F(xiàn)有（1）身材矮小，如不治療，一般成年身高不會超過150cm（2）不同程度的性發(fā)育幼稚，缺乏第二性征，蹼狀頸，肘外翻。（2）可伴有心血管或腎臟畸形，或自身免疫性疾病。（3）先天性卵巢功能衰竭。（4）智力正常，但可能有特殊領域的認知障礙。基因型為純45X型的患者（占50%左右）癥狀較重，僅近20%出現(xiàn)性發(fā)育和月經。基因型為嵌合型的（45X/46XX,45X/47XXX，45X/46XXp-或46XXq-）癥狀較輕，有70%出現(xiàn)性發(fā)育，2%有生育力。小文媽媽非常困惑：這孩子出生時雖然體重偏輕，但和其他孩子一樣健康活潑。這個診斷對她們來說簡直是晴天霹靂，的確，大多數Turner’s綜合征的寶寶出生時外觀和正常的女嬰沒什么區(qū)別，在兒童期除了生長緩慢，往往無其他異常。很難早期發(fā)現(xiàn)。那家長們如何盡早發(fā)現(xiàn)呢？1、孕期：一旦孕期B超發(fā)現(xiàn)胎兒水腫，，頸部透明度增加，囊狀水瘤,主動脈縮窄,左心室畸形，腎臟畸形，短頭畸形，羊水過少等，可進行羊水染色體檢查排除包括Turner’s綜合征在內的染色體疾病，但即使孕期已確診，出生后的嬰兒仍要接受血染色體檢查(出生后的染色體核型檢驗報告可能與孕期不一致，以出生后的為準)。孕期未發(fā)現(xiàn)異常的新生兒如出生后顯示淋巴樣水腫，主動脈縮窄，小下鄂骨，也建議接受血染色體檢查。2、兒童期：父母多注意身材矮小、生長緩慢或青春期延遲（14歲無性征發(fā)育或16歲無初潮）,低發(fā)際，低位耳的女童，及早到醫(yī)院診治。經筆者統(tǒng)計，大多數兒童期就診的患者的就診原因是父母發(fā)現(xiàn)身材矮小或生長緩慢。Turner’s綜合征的女孩如未經治療，比正常人矮10-20cm；另外由于先天性卵巢功能衰竭，這些女孩缺乏第二性征，成年后還要面臨不育的苦惱。因此，及早診治以改善她們的身高和第二性征非常重要。有些女孩到了17、18歲因原發(fā)性閉經才來就診，已錯失了最好的治療時間。筆者見過1個女孩，由于生長緩慢在4歲時被確診，由于治療開始得早，女孩20歲時身高達162 cm,已是一所名牌大學的學生了。一旦通過染色體檢查確診后，可以用生長激素促進身高直至達到理想身高或長速低于每年4cm，在達到青春發(fā)育啟動年齡（13歲左右）后，可以性激素替代治療，促進性征發(fā)育。性激素替代治療方案必須在醫(yī)生指導下謹慎進行，先用低劑量激素(經口服或皮下)治療，1-2年后劑量增加，并加用孕激素行周期療法。激素替代療法不僅能維持第二性征和月經，而且可以預防低雌激素性疾?。ㄈ绻琴|疏松），可以持續(xù)到50歲，同時隨訪肝腎功能，血脂血凝情況，預防長期用藥的副作用。雖然Turner’s綜合征的患者平均智力正常，但有10%的女孩存在一定程度的心理發(fā)育延遲，有些女孩在視覺空間能力（視覺想象，直覺和地圖理解方面），視覺注意力，問題解決能力方面存在困難。部分女孩在非語言交流方面能力差，這些現(xiàn)象在染色體為純45x的患者中更常見。家長在教育孩子時，一定要多注重孩子在這些方面的訓練。另外，這些孩子在青少年時期由于性發(fā)育幼稚導致自尊心受損和孤獨，需要等多的心理咨詢和關懷。當這些“小”女孩成年后，生育是她們面臨的最大挑戰(zhàn)，國外一項對276名Turner’s綜合征的婦女的研究顯示，87.7%終生無孩，其他的通過領養(yǎng)、自然受孕（僅占3%）或輔助生殖技術擁有孩子。國外學者已著手研究Turner’s綜合征的生育能力保留：那些經B超能發(fā)現(xiàn)少量可見的，非條索化的卵巢的患者（基因核型多為嵌合型），在青春期有明顯的卵巢生長和卵泡發(fā)育。但這些卵巢中僅有的殘留卵泡凋亡速度很快，到青春期末，卵巢功能基本衰竭。因此專家主張，對這些患者，應在青春期冰凍卵子，成年后再融化復蘇，受精后移植入宮腔。但在取卵前，這些患者必須補充性激素以達到一定的子宮發(fā)育程度，這些患者即使受孕后也面臨著多于常人的考驗：30%左右發(fā)生流產，20-25%發(fā)生胎兒畸形（含染色體畸形），22-50%發(fā)生胎兒宮內發(fā)育遲緩或早產。同時孕婦自己也面臨著很多風險:40%左右發(fā)生妊娠糖尿病，妊娠期高血壓疾病等，比較嚴重的并發(fā)癥包括先天性心臟病惡化導致的心衰、動脈囊性中層壞死等。因此，Turner’s綜合征的婦女準備懷孕前都要進行生育前檢查，推薦內容如下：1、心臟核磁共振，心電圖，心動圖,肢體大動脈血壓監(jiān)測2、甲狀腺功能檢測，包括一些抗體指標3、空腹血糖，糖化血紅蛋白；肝功能檢測，如果異常還要進行肝臟B超。4、腎臟B超，如何存在腎臟畸形或高血壓還要進行腎功能檢測5、婦科盆腔B超如果通過輔助生殖的方式受孕（無論是通過自己還是代孕母親），只要胚胎受孕自Turner’s綜合征婦女自己的卵子，需行胚胎種植前的產前診斷，排除染色體異常的胚胎。在整個孕期，母兒都需要接受嚴密的監(jiān)護。尤其是依靠自己卵子受孕的婦女，自然流產率和胎兒染色體異常的發(fā)生率高，必須接受包括羊水染色體檢查在內的產前診斷。Turner’s綜合征患者成年后還存在生育以外的醫(yī)學問題，心血管疾病，自身免疫疾病和骨骼肌肉異常，視力缺損，聽力喪失，口腔畸形更常見，要接受定期的健康體檢。另外，這些婦女在戀愛婚姻方面的困難遠比正常婦女大，心理問題仍不能忽視。有1名患病婦女曾很沮喪地說，她覺得周圍人都把她當成未成熟的孩子，所有她不敢和男性深入交往。所以，這些婦女需要社會給予更多的關心。 德馨醫(yī)院周日門診，方便在校學生就診，為青少年女性護航。醫(yī)生介紹王哲蔚，德馨醫(yī)院門診時間：周日下午，預約電話189017031692020年10月18日3854
0
1
-
劉紅彥主任醫(yī)師 河南省人民醫(yī)院 醫(yī)學遺傳研究所 門診上總有一些孕婦拿著羊水染色體核型的檢查報告單來咨詢，近期有一檢查報告顯示羊水染色體核型為45，X0。今日就談談與之相關的疾病—Turner綜合征，希望有更多的人可以了解。 1.什么是Turner綜合征 Turner綜合征是較常見的性染色體異常疾病，占女性新生兒的1/5000。99%的Turner綜合征胚胎均在早孕期自然流產，能出生的患者大部分不伴嚴重畸形，單體型染色體核型為45，X0，嵌合體型以45，X0/46,XX的比率最高。 2.患兒出生后有哪些臨床表現(xiàn) （1）典型體征有身材矮小、后發(fā)際線低、頸蹼、胸平而寬、乳頭間距增寬以及第二性征發(fā)育不良，但10%-20%的患者可有青春期發(fā)育。 （2）大部分患者月經異常，主要表現(xiàn)為原發(fā)閉經，通常智力正常，但平均IQ比正常同齡人低10~15分。 （3）B超提示卵巢及子宮發(fā)育不良，性激素檢查提示雌激素過低。 3.如何治療 目前無針對病因的治療方法，只能對癥治療，如通過生長激素治療促進患者生長發(fā)育，應用雌激素誘導青春期，改善第二性征的發(fā)育，促進月經來潮。 4.Turner綜合征是怎樣產生的 Turner綜合征是由于雙親配子形成時在減數分裂過程中X染色體的同源染色體或姐妹染色單體不分離，導致其中部分配子缺失一條X染色體或Y染色體，與正常配子結合后形成45，X的合子。70%的性染色體不分離為父源性。此外10%的性染色體丟失是發(fā)生在合子后早期卵裂，從而形成嵌合體。 5.再次生育時應注意哪些問題 （1）Turner綜合征大多為新發(fā)，再發(fā)風險低，但對于已生育過Turner綜合征患兒的雙親再次生育時，應在孕中期行產前診斷。 （2）孕前雙方尤其是男方應遠離誘發(fā)染色體畸變的各種因素，如藥物、輻射、化學物質等。2019年02月25日6659
2
4
-
秦建平副主任醫(yī)師 南華大學附屬第一醫(yī)院 小兒內分泌科 在2500名活產女嬰中約有1名受累特納綜合癥。這種疾病給臨床醫(yī)生提出了有關遺傳、發(fā)育、內分泌、心血管、社會心理和生殖等一系列的挑戰(zhàn)性問題。自從上一次TS女孩和婦女診斷與治療推薦意見發(fā)表以來，在上述各方面都取得了重要的進展。本文依據于國家兒童保健和人類發(fā)育研究所（National Instituteof Child Health and Human Development，NICHD)發(fā)起的，在2006年4月召開的國際多學科討論會記錄。這次會議上的討論和隨后的推薦意見基于最近經同行評議的科學出版物。但是，能夠提出基于證據的建議而作為指南的TS研究很少。因此，下述指南中的大部分為得出目前最新見解的專家一致性意見。本文的段落劃分為：1）診斷問題；2）先天性心血管疾病；3）生長和發(fā)育；4）心理和教育問題；5）成年TS。診斷問題定義 TS的診斷要求為，存在有表型女性的典型身體特征，同時有另一條性染色體的完全或部分缺失，有或無細胞系鑲嵌性。有45,X細胞群體但無臨床癥狀的個體不能認為是TS。有表型的男性，不管其核型如何，也要排除在TS診斷之外。對性染色體結構異常者是否診斷為TS需要臨床的判斷。典型TS特征病人普遍有環(huán)狀X和Xq等臂染色體等異常，其中許多病人表型難以和非嵌合體單體X（45,X）的病人表型相區(qū)分。包括有SHOX基因的短臂遠端小部分缺失病人（Xp-），常常有矮身高和其它TS有關的骨骼異常，但是大部分病人的卵巢功能障礙風險較低，如果Xp22.3帶不缺失一般不應診斷為TS。長臂遠端到Xq24缺失個體常常有原發(fā)性或繼發(fā)性閉經，而無矮身高或其它TS特征，診斷為卵巢功能早衰（prematureovarian failure）更適合。出生前的診斷 通過絨毛膜取樣或羊膜穿刺，出生前檢測出性染色體異常的日益增多，在出生前診斷過程之前的遺傳咨詢始終都要包括檢測出異?？赡苄缘挠懻?。一定超聲檢查結果說明了TS的可能性增加。在TS，經?？梢姵暡ㄏ骂i背半透明物的增多，但在常染色體三體性綜合癥也可能觀察到這種現(xiàn)象。囊性水瘤的存在更可能診斷為TS。其它提示TS的超聲表現(xiàn)為主動脈縮窄和/或左側心臟缺損、短頭畸形、腎臟異常、羊水過多、羊水過少以及生長的延遲。母親血清篩查中三種或四種標志指標（α-胎蛋白、人絨毛膜促性腺激素、抑制素A和非結合的雌三醇）異常也提示了TS的診斷。超聲和母親血清篩查不是診斷癥狀，而是TS出生前診斷，必須以核型證實。 出生前診斷的性染色體單體性個體的出生后結果和核型構成是不確定的，特別是在嵌合體病例。因此，出生后應對所有病例重新評價染色體。出生后所檢查到的鑲嵌性程度一般不能預測TS表型的嚴重程度。一般而言，任何普通染色體結構都可見到TS的特征。有胸腔積液和囊性水瘤的非鑲嵌型45,X胎兒常常自發(fā)地異常中斷。不過，45,X核型，甚至有囊性水瘤超聲證據、淋巴水腫和流出物的，也與可存活新生兒的分娩相一致。 目前，有許多出生前診斷為TS的妊娠被終止了，但做出終止妊娠的決定是困難的，因此，關鍵是要向雙親提供當前最新的信息資料。雖然支持關于生殖的個人選擇是被廣泛接受的倫理原則，但終止TS胎兒的決定決不能依據誤解的和非理性的信息資料。許多關于基因型-表型相互關系的研究可能有相當大的確認偏差。因先前超聲檢查異常而檢測出的的45,X鑲嵌型個體比根據年長母親年齡篩查而偶然檢測出的45,X鑲嵌型更可能有臨床TS表現(xiàn)，因為母親年齡年長本身并不與TS發(fā)生率的增長相關。偶然檢測出的45,X和46,XX鑲嵌型的后果難以在出生前預測，但是高分辨力的超聲通常能夠提供有價值的預兆信息。出生前診斷的兒童受累者較出生后依臨床表現(xiàn)診斷的要少，并非出乎意料。 在診斷前后的咨詢中，醫(yī)生和遺傳咨詢者需要詳細告知TS受累個體的預后、并發(fā)癥和生活質量，以及治療處理的最新進展。TS臨床譜非常寬大，常常不像許多教科書所描述的那樣嚴重。出生前的咨詢要包括癥狀特征的可變性、矮身高的可能性、卵巢功能障礙、以及這些問題的處理治療的討論。應當強調大部分TS個體雖然可能有特殊類型的學習無能，但智力得分值在正常范圍之內，大部分TS成年人功能健康與自立。一項關于TS女孩和婦女的研究指出，對不育所進行的奮斗是適應TS生活的最大挑戰(zhàn)。與TS兒童和成年人及其家庭的交流對于將來的父母面對妊娠的決定有重要作用，通過支持組織，例如特納綜合癥協(xié)會，可能更有幫助。出生后的診斷 對所有懷疑TS的個體都應做核型檢查。美國醫(yī)學遺傳學學會推薦應用標準的30-細胞核型， 95%的置信度至少鑒別10%的鑲嵌性，如果懷疑有未檢測到的鑲嵌性時，可以增加分裂中期分析或進行熒光原位雜交(fluorescence in situ hybridization,FISH)分析。在這種情況下應當考慮與細胞發(fā)生學專家商討。雖然通常情況下外周血核型檢查就足夠了，但如果臨床上強烈懷疑TS，盡管存在正常的血液核型也可檢測第二種組織，例如皮膚。 如果TS病人（或胎兒）有標記染色體（已知來源的性染色體片段，X或Y），也應當進行Y染色體的檢測，使用Y著絲粒探針，必要時補充以短臂或長臂探針，由DNA或FISH分析完成。如果TS病人出現(xiàn)男性化，則提示應當探查性腺、腎上腺或中線瘤，并分析Y染色質核型。對于無男性化或標記染色體的病人，僅由FISH或DNA檢測出的隱藏Y染色質的發(fā)生率和臨床意義有待于進一步的研究。假陽性可能是基于Y檢測方法的高度靈敏的PCR問題。 應將對性別同一性問題有極度靈敏性的Y染色體檢查結果告知病人和/或其父母，將心理性傷害減到最小。根據最近的合并數據分析，Y染色體的存在與約12%的成性腺細胞瘤風險有關。成性腺細胞瘤可能轉化為惡性生殖細胞瘤，因此，目前的建議為經腹腔鏡進行預防性性腺切除術。通常假設，有TS和Y染色體鑲嵌性的病人無生殖的可能性，但曾有報告這樣的婦女曾出現(xiàn)自發(fā)妊娠。因此，對某些性腺切除術的病人保留卵泡或卵母細胞可能是將來的選擇。引起成性腺細胞瘤的基因尚未鑒別出來，但定位數據說明，不同于SRY-男性決定基因。目前，對無男性化的45,X個體進行常規(guī)SRY或Y染色體存在檢驗尚無臨床依據。核型跡象 對于有無法解釋的生長障礙，或青春期延遲，或有任何下列臨床表現(xiàn)的女性都應考慮TS的診斷：手或腳水腫、頸褶、左側心臟異常，特別是主動脈縮窄或左側心臟發(fā)育不全、低發(fā)際線、低位耳、小下頜骨、生長速度低于年齡10th百分位數的矮身高、FSH水平顯著升高、肘外翻、指甲發(fā)育不全、過度凸而隆起的指甲、皮膚色素痣增多、典型的面部、短第四掌骨、高腭穹或慢性中耳炎（otitis media，OM）。新生兒篩查 未能進行TS全面診斷和延遲診斷仍然是一個問題。重要的是，早期診斷可以鑒別出心血管系統(tǒng)的畸形，例如兩葉主動脈瓣異常，一種需要治療以防止并發(fā)癥的異常。而且，及早診斷有利于預防或糾正生長障礙、聽覺問題和學習的困難。最后，將來數年內有可能在女孩仍舊有生育能力的卵泡時，收獲卵子或卵巢組織超低溫保存，來預防某些TS病人的不育?；赑CR的篩查方法檢測性染色體非整倍性是可行的，但是尚未在新生兒人群樣本得到驗證。如果進行了TS分子學篩查，對于陽性結果將需要核型的驗證、追蹤和治療性染色體異常病人的基礎設施和支持服務，幫助父母和照料者處理這種診斷類型所固有的不確定性。由出生前診斷檢驗推斷，很可能新生兒篩查也可鑒別出某些表型正常個體無臨床意義的性染色體異常，這種風險肯定對及早檢出TS和其它X染色體疾病患者產生影響。心血管系統(tǒng)先天性缺陷的類型和發(fā)生率 X染色體單倍體不足（X-chromosomehaploinsufficiency）的最嚴重的、威脅生命的后果在于心血管系統(tǒng)。在胎兒發(fā)育期最為明顯，心臟和主動脈的主要缺陷導致45,X核型胎兒非常高的死亡率。在有心血管障礙的胎兒，幾乎都證實了頸淋巴管被頸部囊性淋巴瘤阻塞。在妊娠后期這些水囊瘤轉化為淋巴管，但出生后頸部的殘留帶預測了存活的TS個體二葉主動脈瓣（bicuspidaortic valve, BAV)和主動脈變窄(aortic coarctation) 的缺陷。這種關系導致了胎兒水囊瘤通過壓縮流動管引起心血管缺陷的假設。然而本綜述仍然是推測性的，而且同一X連鎖基因的單倍體不足似乎也同樣損害淋巴和血管的發(fā)育。 在最近的幾項群體研究中，使用成像方法調查了TS女孩和婦女主動脈變窄和BAV的發(fā)生率。這些研究提示，主動脈變窄平均約11%、BAV約16%。蹼狀頸病人主動脈變窄和BAV的發(fā)生率幾乎高4倍，例如，37%的蹼狀頸病人有BAV，而沒有蹼狀頸的病人為12%。重要是，發(fā)現(xiàn)在嬰兒時期可能檢測不到變窄，最早的診斷出現(xiàn)在年齡較大的兒童或成年人，而且磁共振成像（MRI）多次鑒別出了超聲波未檢測出的病例。在臨床上，通常無小年齡病人出現(xiàn)主動脈瓣異常的記載，而僅在篩查結果中有所發(fā)現(xiàn)。TS病人的BAV風險可能與非綜合癥的病例類似，異常瓣膜處于感染性心內膜炎的風險之中，隨時間進展可能惡化，導致有臨床意義的主動脈縮窄或回流。BAV也與主動脈壁異常有關，包括升主動脈擴張、動脈瘤生成和主動脈夾層。 最近的研究認為TS心血管異常譜比過去所認識的更加廣泛，無癥狀TS個體的磁共振血管造影術篩查研究已確定了臨床意義未確定的高血管異常發(fā)生率，幾乎50%的有非尋常的主動脈弓角度和延長，Ho et al.稱其為橫拱延長（elongated transverse arch）。僅橫拱延長本身似乎無臨床意義，但是可能反應了主動脈壁擴張、或許夾層的異常傾向。在磁共振血管造影研究中發(fā)現(xiàn)的其它血管異常，部分肺部連接（partial anomalous pulmonary connection, PAPVC)和持久性左上腔靜脈異常，二者受累均約13%，而在一般人群則不足1%。TS病人的PAPVC常常包括左上肺靜脈，而在一般人群則多見于右側，這給超聲心動圖檢測提出了更多的挑戰(zhàn)。這種缺陷是否有臨床意義依賴于由左向右的分流程度。 在TS婦女似乎普遍存在主要脈管的擴張，包括臂和頸動脈以及主動脈。這種血管病變的遠端范圍尚不清楚。雌性激素缺乏增大內膜中層的厚度、改變動脈壁的動力學，但不增加脈管的口徑。心電圖學 TS成年人有心電圖傳導和復極化異常表現(xiàn)。TS婦女心電圖的右軸偏離、T波異常AV傳導加速和QTc延長比正常同齡對照組顯著多見。右軸偏離可能與潛在的PAPVC有關，但其它的發(fā)現(xiàn)似乎與解剖學缺陷無關。。這些數據和最近觀察到的在子宮中就開始的安靜時異常心動過速、以及受到損害的交感-迷走神經狀況的證據提示，TS病人心血管系統(tǒng)的自主調節(jié)存在固有缺陷。這些最近的觀察研究的臨床意義尚不清楚，但說明應當對TS進行額外的心電圖監(jiān)測。主動脈夾層的風險 TS的一個重要的問題是在相對年輕的個體出現(xiàn)主動脈擴張、夾層或破裂，雖然這種狀況極少出現(xiàn)但卻是致命的。TS的夾層主動脈瘤通常與額外的風險因素有關，這些因素包括BAV或其它主動脈瓣異常、主動脈的縮窄或擴張、全身性高血壓。全身性高血壓在TS普遍存在，因此可能是最重要和可治療的主動脈擴張和夾層風險因素。但是，在少數病例未能夠清楚地證實這種已確定的風險因素，而提出了TS的血管病變僅是易導致夾層的可能性。聯(lián)合美國特納綜合癥協(xié)會建立了國際特納綜合癥夾層登記，以更好地了解這種嚴重疾病問題。篩查： 所有新診斷的個體需要由熟悉TS心血管疾病譜（表1）的心臟病專家進行基線評價。在臨床檢查中應包括兩維和彩色多普勒超聲心動圖和基線心電圖檢查。由兒科心臟病專家對所有診斷為TS的嬰兒進行綜合性的出生后超聲心動圖評價，甚至包括那些表面正常胎兒的超聲心動圖。在嬰兒和兒童超聲心動圖評價通常是有效的，但在某些成年人，因為異常的胸腔性狀和肥胖而受到限制。必須要能夠看清所有主動脈瓣的葉瓣，以排除明顯異常。如果超聲心動圖不適用，可由有經驗的專業(yè)人員應用計算機X線斷層掃描或心臟MRI方法，要清楚地顯現(xiàn)主動脈瓣，并提供小動脈以及主動脈弓遠端和降主動脈的重要信息。重要的是，要注意這些不同的形態(tài)可能不直接可比，使用一次成像技術進行監(jiān)測是首選方法。在無需鎮(zhèn)靜劑皆可完成的年齡上，都應對TS個體進行心臟磁共振成像分析。在醫(yī)療中心所做的這些檢查都要由有適當技術的專家完成，來篩查主動脈弓和降主動脈的異常。如果在臨床基礎上需要對較小年齡兒童進行額外的成像檢查，即使在必須鎮(zhèn)靜的情況下，MRI也是最好的選擇。 除了篩查解剖學缺陷外，對所有新診斷的TS病人進行血壓和心電圖評價也是重要的。約25%的TS女孩受累高血壓，成年TS受累比例更大。全身性高血壓是主動脈擴張和夾層的重要風險因素。因此，對所有TS病人都應有規(guī)律地監(jiān)測血壓并積極治療。如果基線ECG顯示顯著延長的QTc，那么就應避免使用可能進一步延長QT的藥物。GH治療和心血管系統(tǒng) 為了增高成年身高，現(xiàn)在對大部分TS女孩都使用GH治療。兩項超聲心動圖研究報告以GH治療的TS女孩左心室形態(tài)和功能正常，最近的兩項MRI研究也未發(fā)現(xiàn)GH治療對主動脈直徑或順應性的損害性影響。常規(guī)保健 對在綜合性評價后未鑒別出心血管缺陷的病人，應進行常規(guī)兒科保健，繼續(xù)監(jiān)測血壓，并在由兒科至成年保健的轉換時期需要再次評價心血管系統(tǒng)，包括上述提到的MRI。對血壓正常、無潛在心血管疾病的成年TS，監(jiān)測頻率或是否還需要繼續(xù)超聲心動圖檢查還不清楚，但是應當謹慎，以5-10年的間隔檢查主動脈直徑。 有重大心血管缺陷的病人需要心臟病專家的連續(xù)監(jiān)測，監(jiān)測的頻率由個體條件所決定。高血壓病人（單純的）通?？捎蓛嚎漆t(yī)生或內科醫(yī)生保健處理，但需要定期檢查主動脈直徑。當因存在BAV、變窄或高血壓而致主動脈擴張和夾層的風險增加時，應當向病人及其父母說明其危險性，順從醫(yī)學監(jiān)測和治療的必要性，以及可能出現(xiàn)的癥狀，例如胸背疼痛。有多種風險因素（BAV、主動脈根擴張和高血壓）而處于主動脈惡化高風險的病人，應考慮在皮夾攜帶醫(yī)學信息或攜帶能夠向醫(yī)務人員發(fā)放主動脈疾病信號的手鐲。對于這些病人，也需要提出關于妊娠和適當運動計劃的忠告，不要對心血管系統(tǒng)給以過大的壓力。也必須通知成年TS或兒童TS的父母，在牙科或髖部外科手術之前應給以預防性的抗生素。主動脈擴張的監(jiān)測 升主動脈直徑正常值與身體大小和年齡有關。因為大部分TS個體矮小，所以可預期主動脈直徑小于相應年齡對照組女性的平均數，但是，在一般情況下，TS的主動脈直徑卻較大。所有的主動脈指標的測量都應在收縮期末進行，升主動脈應當在主動脈瓣的根部環(huán)面水平上，與升主動脈長軸垂直的Valsalva竇水平上測量，在竇-管連接處之上10mm?，F(xiàn)在已有按身體表面積標準化的主動脈直徑標準數據，主動脈弓和降主動脈橫斷面測量數據尚未完全標準化。 現(xiàn)已有成年TS病人以體表面積標準化的主動脈直徑數據，也有TS婦女以及相應年齡對照組的超聲和MRI主動脈直徑絕對值范圍的數據。通過回顧這些數據（包括超聲心動圖環(huán)面測量和MRI在肺動脈分支點測量的降主動脈直徑）提示，大于28-32mm的未調整數值可鑒別出直徑大于對照組95%受試者的病人，清楚地說明了身體普遍矮小的TS婦女的異常。當發(fā)現(xiàn)主動脈根擴大時，要建議醫(yī)學治療和連續(xù)成像檢查。應積極地控制血壓在正常值的最低限度。因為許多TS個體在夜間表現(xiàn)高血壓，所以24小時監(jiān)測可能有助于取得最優(yōu)控制。主動脈根擴大同時也有安靜下心動過速的高血壓病人，使用β腎上腺素受體阻斷劑是極好的治療選擇。在馬方綜合癥（Marfan syndrome）已經證明β-阻斷劑降低主動脈擴張和夾層率，雖然治療TS主動脈擴張的有效性尚未得到研究。妊娠 在徹底的心臟評價之后TS病人才可考慮自然的或輔助的妊娠。關于妊娠期胎兒及其產后期出現(xiàn)主動脈夾層的令人擔憂的報告，提出了關于TS妊娠安全性的問題。如果考慮妊娠，預先的評估必須包括主動脈MRI的心臟學評價。心血管缺陷外科修復史、存在BAV、或有主動脈擴張或全身性高血壓當前證據的，應視為妊娠的禁忌癥。對已經懷孕的TS病人必須在妊娠期和產后期進行密切的心臟病學觀察。運動 一般情況下應當鼓勵TS病人進行有利于心臟健康的運動，主要是經常性的有氧運動。高強度的競技運動和很激烈的等長運動將會顯著增加心率和血壓，對于主動脈根擴張的個體可能有不利影響。因此，要在心臟病專家在包括最近的主動脈MRI的心臟綜合評價之后，決定TS是否適合競技性運動。應當勸阻主動脈顯著擴張的個體極端用力。通過投票，專家們一致同意，主動脈擴張定義為：Valsalva的主動脈竇或升主動脈的、以身體大小調整的Z分值大于2，加之后來主動脈圖像分析Z分值增加的證據；或是一次Z分值大于3。這樣的病人參加競技體育運動為處置不當。TS兒童的醫(yī)療處理 一旦做出TS 的診斷，如果可能，病人應當轉診到有TS專家和多學科治療方法的醫(yī)療中心。最為理想的，兒科處理組成員應包括兒科內分泌學、生長學、遺傳學、心臟病學、皮膚病學、發(fā)育學、腎臟學、職業(yè)療法、眼科學、整形外科、耳鼻喉學、心理學和語音治療學方面的專家。表2匯總了新診斷的TS個體評價指南，表3為連續(xù)醫(yī)療處理的程序。淋巴腺 在出生后三個月內未能存活的大部分胎兒，發(fā)現(xiàn)了心血管和淋巴腺發(fā)育異常。對于存活下來的女孩，胎兒淋巴水腫和水囊瘤的殘留為外周淋巴水腫與蹼狀頸，是新生兒期診斷的主要關鍵。無治療情況下，出生時的淋巴水腫通常在2歲時分解。但是，在任何年齡上淋巴水腫都可能出現(xiàn)或重新出現(xiàn)，可能與開始鹽潴留的治療，例如GH或雌性激素有關。某些兒童和青少年可能需要支撐繃帶和挺起治療。對于淋巴水腫顯著者，推薦使用降低充血的完全物理療法，包括皮膚和指甲處理，人工按摩排泄淋巴，加壓繃帶法，及隨后的運動療法的四步過程。因為利尿劑僅有最低限度的有效性以及病人體液和電解質不平衡問題，要避免長期使用。不要進行脈管外科手術。患者家庭可直接在國家淋巴水腫網（http://www.lymphnet.org）上了解更多的信息。泌尿系統(tǒng) 30-40%的TS病人存在先天性泌尿系統(tǒng)異常。使用超聲方法發(fā)現(xiàn)，最常見的是收集系統(tǒng)的畸形（~20%），然后是馬蹄形腎（~10%）和旋轉不良以及其它位置的異常（~5%）。如果也使用靜脈腎盂X線造影篩查，甚至可鑒別出更多的異常，但這些異常傾向于無臨床意義。在診斷時，所有TS女孩都應進行腎臟超聲檢查，在45,X的TS病人更多見腎臟結構畸形，而收集系統(tǒng)畸形更多地出現(xiàn)在鑲嵌/結構的X核型。在最近的一項追蹤期平均為6年的研究中，基線超聲檢查正常的病人都未出現(xiàn)腎臟疾病，但是某些畸形的病人出現(xiàn)了高血壓和尿路感染。眼 TS普遍可見的眼外附件異常包括：內眥贅皮皮折疊、上瞼下垂、器官距離過遠、上斜的瞼裂。這個人群的約8%的病人存在紅-綠色覺缺失，在男性的比例也相似。最多的是斜視和遠視，在TS兒童中各占25~35%，使其處于弱視的高風險之中。為了促進早期檢出和治療，預防視力損失，除了初級醫(yī)生的常規(guī)眼科檢查外，應當由兒科眼科專家在12-18個月時對TS兒童進行評價。耳 在TS，普遍存在聽力問題和耳畸形，并與核型有關。中耳炎（otitis media,OM)高發(fā)生率可能由耳咽管與中耳之間的異常關系所致，是顱底解剖異常的后果。因0M，小年齡的TS女孩普遍出現(xiàn)傳導性聽力損失。雖然聽力是成年期更重要的一個問題，但早在6歲時就可能出現(xiàn)僅對1.5~2kHz的區(qū)域的進行性感覺神經性聽力損失和/或對高頻的聽力損失（8kHz以上），而在兒童期就需要使用助聽器。 對于TS女孩，要加強中耳流出物的監(jiān)督，至少持續(xù)到在7~8歲，對于有OM史者監(jiān)督的時間應更長。檢查評價至少每年檢查一次，檢查應當包括耳鏡檢查，最好使用氣動耳鏡檢查法（pneumatic otoscopy），鼓室測壓法（tympanometry），或二者都應用。應當積極治療TS女孩的OM，因為聽力損失對語音和語言發(fā)育有重要影響，在持久性耳漏的病人存在形成膽脂瘤的風險。在急性OM之后的6~10周要經常檢查TS女孩的中耳流出物，以確證流出物是否清理干凈。對于中耳流出物持續(xù)3個月以上或再次出現(xiàn)急性OM（化膿性）的TS病人要轉診于耳鼻喉學專家。對OM復發(fā)和氣道問題的外科手術有鼓膜造孔術，扁桃體切除術和腺樣體切除術。扁桃腺肥大切除可能加劇腭的功能紊亂，對語音質量有消極作用，這是在手術前所必須考慮的因素。 在較大年齡上診斷為TS的女孩和婦女，在診斷時應轉診于聽覺病矯治專家進行評價。對于有OM史或聽力下降的病人，建議每年一次或按照專家意見進行聽力學評價。在沒有聽力損失史的TS大齡女孩和婦女每2-3年進行一次聽力學檢查。在兒童期堅持耳-鼻-喉問題的治療，避免內耳其它損傷減小聽力損失的風險?？谇徽麑W TS獨特的顱面特征包括：顱底角度變平，后顱底長度和后顎面減小。上頜骨通常狹窄有高的拱形顎，而下頜骨傾向于較寬和小頜。遠側臼齒咬合、性開牙合，側面反咬合顯著增加。牙齒發(fā)育和形態(tài)的異常包括次級牙齒較早萌出、牙冠形態(tài)單一、釉質較薄、牙質較少、牙根短。TS女孩也存在牙根再吸收的較大風險，導致牙齒損失，特別是在畸齒矯正治療之中。因此，建議所有TS女孩在2歲時應就診于兒科牙科專家，就診于正牙醫(yī)生的年齡不大于7歲。因為GH治療能夠改變顱面比例，所以，所有已GH治療的TS女孩應定期接受正牙學追蹤。在已知心臟畸形的TS女孩牙科治療前應使用預防性的抗生素藥物。自身免疫性 在TS個體，自身免疫性甲狀腺炎和乳糜瀉的風險明顯增加。在TS兒童期，自身免疫性甲狀腺疾病普遍，已經報告可早在4歲時發(fā)生。在最近的一項對84名TS兒童縱向追蹤（平均持續(xù)時間為8年）的研究中，24%的病人出現(xiàn)甲狀腺機能減退，2.5%的出現(xiàn)甲狀腺機能亢進。一般情況下，無明顯甲狀腺機能減退臨床癥狀。雖然甲狀腺抗體鑒別高風險的病人，但對所有的TS病人，4歲以后每年都應進行篩查自身免疫性甲狀腺疾病。 TS病人的乳糜瀉風險增加，4-6%的個體受累。正如北美兒科腸胃病學、肝臟病學、和營養(yǎng)學指南所推薦的那樣，TS女孩應當測量組織轉谷氨酰胺酶IgA抗體進行篩查，這種篩查應在4歲開始，每2-5年重復一次。如果做了KLA分型，無DQ2或DQ8的個體無需再抗體測量。皮膚 在TS，可見獲得性黑色素細胞痣數量增加，但黑色素瘤的風險似乎沒有增加。據說形成瘢痕疙瘩的傾向可能是TS個體普遍進行多處整形手術（頭、頸和上胸部）的反映，而不是康復固有的差異。骨骼系統(tǒng) 矮身高可能是最普遍的、迅速識別的TS臨床特征。身高虧損的大部分由位于Xp末端的X染色體擬常染色體區(qū)域的矮身高同源框基因（short-stature homeobox-containinggene, SHOX)單倍體不足引起。實際上，它使所有TS個體受累，導致平均成年身高比靶身高矮20cm。TS的典型生長形式以輕微的子宮內生長延遲、嬰兒期緩慢生長、生長的兒童期成分開始的延遲、兒童期生長障礙和無青春期生長突增為特征。 骨骼異常問題比線性生長不足更多。不成比例的生長引起許多TS女孩表現(xiàn)出短而粗外形，寬軀體、相對較大的手和腳。此外，不同骨的發(fā)育異常引起許多共同的臨床表現(xiàn)，例如短頸、前臂外翻、膝外翻和短第四掌骨。雖然常常提到手腕部的馬德隆畸形（Madelungdeformity）與TS有關，但實際上很少發(fā)生。TS嬰兒先天性髖部脫臼的風險增加，TS女孩脊柱側凸和后凸的風險較一般人群高，10-20%的TS女孩出現(xiàn)側凸和駝背，楔形椎體也似乎更為普遍。在臨床上對后者的察覺相當困難，這兩方面的問題隨迅速生長而發(fā)展。已有報告兒童期指骨骨密度正常。促進生長的治療 促進生長治療的目的是盡快地達到正常的年齡身高，在正常年齡進入青春期，達到正常的成年身高。促進生長治療的主要藥物是GH，GH能夠增加生長速度和最終成年身高。一般情況下TS女孩的GH分泌形式正常，應僅對那些相對于預期值生長明顯異常的TS女孩進行GH刺激試驗，預期值依據TS特定的身長或身高生長圖表確定。 現(xiàn)在已經完全確定，GH有效地增加最終成年身高，但收益的大小卻在很大程度上依研究設計和治療參數而不同。在最早的一項追蹤GH治療TS受試者至最終身高的隨機對照實驗研究中，加拿大GH咨詢委員會確證了以歷史對照組研究所報告的成年身高的增高。在加拿大研究中，TS女孩（7-13歲）隨機接受GH（0.3mg/kg/week，最大周劑量15mg）治療，在平均5.7年后達到的最終身高比對照組高7.2cm，預測較高的成年身高的因素包括開始治療時相對高的身高、高的父母身高、開始治療時的較小年齡、治療持續(xù)時間長和較高的GH劑量。 開始GH治療的最佳年齡尚未確立。在幼兒特納綜合癥研究中，88名9個月-4歲（平均2歲）TS女孩隨機分為GH治療與未治療組，初步數據說明早在9個月年齡開始GH治療是有效的，而且安全性問題與較大年齡TS兒童相似。只要證實了生長障礙（正常曲線上身高百分位數下降）問題，并與其家庭討論了GH治療的可能風險和益處后，就應考慮GH治療。 在美國，一般以FDA批準的0.375 mg/kg·wk劑量開始GH治療。每天給藥（通常在晚間）最為有效。根據病人的生長反應和IGF-I水平調整劑量，生長預測模型有助于確定劑量變化的可能效果。雖然高于 (0.054mg/kg·d = 0.162 IU/kg·d =4.8 IU/m2·d) FDA批準的劑量未增加短期不利事件，但引起最終身高的增長相對較小。例如，在荷蘭工作組的研究中以4 IU/m2·d(0.045 mg/kg·d)、6 IU/m2·d和 8 IU/m2·d劑量治療的平均最終身高增長分別為11.9±3.6、15.7±3.5和16.9±5.2 cm，但是當給以更高的GH劑量時，IGF-I水平常常在正常范圍之上。從理論上來說，應當避免長期暴露于過高的IGF-I水平，因為存在有長期不利作用的可能性。 對于9歲左右以下的女孩，通常僅應用GH開始治療。在較大年齡女孩或極端矮身高的女孩，可以考慮使用較高的GH劑量并增加非可芳香化的合成類固醇，例如氧雄龍（oxandrolone）。氧雄龍的劑量應為0.05 mg/kg·d或低于這個數值的劑量，并要監(jiān)測肝臟酶類。過高的劑量可能引起男性化（陰蒂增大、痤瘡、嗓音降低等）和更迅速的骨成熟。在達到滿意身高或生長潛力剩余很小時（骨齡大于或等于14歲和生長速度小于2cm/yr）停止治療。GH治療要在兒科內分泌專家的指導下進行，以3-6個月間隔進行監(jiān)測。整形外科問題的評價以及生長速度要作為定期身體檢查的一部分。脊柱側凸和后凸的出現(xiàn)不一定妨礙GH治療，但需要與整形外科醫(yī)生密切協(xié)作。青春期誘發(fā) 缺少青春期發(fā)育是TS最普遍的臨床特征之一，僅30%或30%以上的TS女孩出現(xiàn)一定程度的自發(fā)的青春期發(fā)育，2%-5%的TS可能達到自然妊娠。基本上，90%以上的TS個體存在性腺功能不全。在開始雌性激素治療前，應當測定血清促性腺激素水平以排除自發(fā)的延遲的青春期發(fā)育可能性。 在需要雌性激素誘發(fā)青春期發(fā)育時，形式、劑量和時間應反映正常青春期過程（表4）。以前曾推薦，為最佳化身高生長潛力，延遲到15歲再進行雌性激素治療的意見似乎不當。這種對身高的強調，傾向于低估了與性成熟年齡相對應的社會心理的重要性，可能有害于骨和兒童健康的其它方面。此外，最近的證據提示，在12歲開始使用雌二醇的某些治療方案可以引起正常的青春期速度，并未干擾GH對最終成年身高的正向作用。 有許多形式的雌性激素可供應用，最經常使用的是口服的雌性激素。但是就生理學來說，透皮吸收和注射的儲庫型雌二醇可能是更好的選擇?？稍缭?2歲就開始低劑量的雌二醇治療，通常以成人劑量的1/10至1/8的劑量開始替代治療，然后在2-4年的期間內逐漸增加。下述為雌二醇水平達到青年婦女正常值范圍的等效劑量：口服雌二醇，2 mg/天；透皮吸收雌二醇0.1 mg/天；可注射的雌二醇環(huán)戊丙酸酯2.5 mg/月。為了使乳房和子宮正常發(fā)育，在開始雌性激素治療后至少延遲2年，或是在陰道出血后再增加孕酮。最好不要使用口服避孕藥來達到青春期發(fā)育，因為在大部分劑型中的合成雌激素劑量太高，典型的合成孕酮可能有礙于乳房和子宮的最佳發(fā)育。重要的是，要使病人懂得，為保持女性化和防止骨質疏松，在正常絕經期之前需要雌性激素替代治療。 在青春期發(fā)育過程中，與病人交談是很重要的，要逐漸討論TS及其治療如何影響性發(fā)育與性功能，以及生殖的可能性。而且如果需要，也要提供預防性傳播疾病的咨詢。轉換期的管理 在青春期后期完成生長和青春期時（通常在18歲），應當由兒科過渡到成年衛(wèi)生保健。但是，轉換應當分階段開始，在12歲左右時開始，照料的中心應由父母逐漸轉移到TS青少年本人上來，衛(wèi)生保健的中心也由最大化身高轉向女性化的誘導，開展TS青少年關于本人病情進入成年期的影響進展，促進獨立自我保健行為的咨詢服務。 轉換期是評價個體潛在的成年疾病風險和促進健康生活方式的適當時機。為有助于確保適當的骨礦物質自然增長，鼓勵TS女孩在青春期前每天攝入1000mg以上的鈣，在11歲以后每天攝入1200-1500mg。一般情況下需要口服補劑。關于健康的飲食、運動習慣和保持健康體重的咨詢是必要的。在轉換的后期階段，兒科內分泌專家應當與病人的新保健醫(yī)生密切合作，為過渡病人制訂成年保健計劃，促使其繼續(xù)接受成年健康和壽命最優(yōu)化所需要的監(jiān)督。心理和教育問題認知的和教育的表現(xiàn) 雖然微小環(huán)形X染色體病人智力延遲的風險增大，但大部分TS個體有正常的智力。由于小環(huán)失活，病人可能有嚴重的非TS典型特征的表型。TS個體選擇性受損的非語言技能的風險增加，作為整體來講，標準智力測驗中的行為表現(xiàn)得分低于口頭部分的得分。在學校中，這些損害表現(xiàn)在數學，視覺空間和實行功能的不足。在這三個范圍內都觀察到響應時間緩慢。特定神經心理學缺陷包括4個相互作用的機能領域：視-空組織缺陷（例如，難以定向）、社會認知的困難（例如不能識別細微的社交暗示）、解決問題的困難（例如數學）、和運動的缺陷。在青春期激素治療時某些缺陷可得到改善。在學齡女童報告，注意力不足紊亂者的發(fā)生率（即24%）高于預期。根據更廣泛的教育領域的研究，針對學習或注意力困難的教育學干涉可能具有額外的益處。作為整體來講，盡管有不同程度和不同方面的學習困難，但TS女孩和婦女語言能力突出，許多TS成年人具有大學教育水平。心理發(fā)育 總的說來，TS女孩的行為功能正常，但社會隔離、不成熟和焦慮的風險可能增加。 TS女孩有與其性別身份一致的女性模式，但TS青少年和成年婦女達到性別重要事件的時間比同等對照者晚，并不大可能結婚。這種性活動延遲是否反映了影響行為或青春期時間的某些遺傳的或激素的因素尚不清楚。最近的研究未能夠支持身高對性活動年齡和引發(fā)的影響，但身體異常的作用還不清楚。發(fā)育的過程可能受到GH和雌性激素治療的影響，因為這些激素潛在影響兒童本身的知覺。成年TS的心理功能 一般情況下，以GH治療的年輕成年人具有正常的身體和心理健康自我感知，但某些婦女自尊心下降，大部分體現(xiàn)在社會功能方面。成年身高似乎不影響成年生活質量。在國家衛(wèi)生研究所的自然史研究中，對100名TS成年自愿者的正規(guī)精神病學評價顯示，主要的精神病學診斷并未增長，但與疾病有關的抑郁和焦慮高于社區(qū)樣本，但與普通婦產科臨床樣本相似。據報告，TS婦女較正常月經期婦女有顯著高程度的膽怯和社交焦慮，自尊心下降，而與核型正常的卵巢功能早衰婦女相似，提示卵巢功能障礙和不育貢獻于社會心理功能障礙。在自由回答訪談報告的TS婦女中，卵巢功能早衰和生育能力喪失TS婦女的討論最為困難，支持了上述的觀點。建議 TS具有顯著的社會心理風險，包括認知的、社會的和行為的。應當提出醫(yī)學和心理學干涉計劃，以增加和支持個體的自尊心，保證個體仍然處于社會、教育和職業(yè)活動的主流之中。美國特納綜合癥學會以及其它地方和國家TS組織有指導病人的材料，其中有許多關于這些問題的討論。應當鼓勵盡早加入TS支持團體。 建議在入學前或在TS診斷時就進行心理-教育學評價，如果出現(xiàn)學習困難的現(xiàn)象，在小學期間可能需要進行重復評價。TS兒童也可能存在其它方面的疾病，就所有兒童來講，如果出現(xiàn)其它困難的證據（例如，朗讀困難或注意力不集中），應當進行評估與治療。因為任何兒童都可能有學習無能的情況，所以可能必須對教室進行調節(jié)與修正，例如，在看到TS女孩處理速度較慢時，應進行非定時的檢查。在許多情況下，讓兒童和他們的家庭去請教教育專家，幫助提出應對策略，例如建立相對出眾的語言能力信心來解決問題。在兒童期，父母應當警惕類似的問題，教給孩子處理困難的方法，例如社會隔離問題。 因為延遲的青春期發(fā)育可能涉及長期的社會心理學問題，所以建議在適當年齡誘發(fā)青春期，開始時應當進行與其年齡相適應的性特征和生殖問題的討論。有時，成年人難以和兒童討論TS的后果，特別是不育問題，但是以坦誠的和公開的方式談論這些問題是很重要的，因為保守秘密可能有無意識的負面后果，而在實際上卻擴大了女孩和年輕婦女的這些問題。要鼓勵與年齡相適合的社會交互作用。最后，在青春期開始要注意職業(yè)和就業(yè)計劃，以及向獨立生活過渡的準備。雖然許多TS婦女達到高等專業(yè)地位，但學習無能可能是走出家庭和事業(yè)發(fā)展的主要障礙。TS成年人的醫(yī)療處理醫(yī)學追蹤和雌性激素替代治療 成年TS婦女需要仔細的醫(yī)學追蹤。較早地醫(yī)學干涉可降低TS婦女的已增長的發(fā)病率和死亡率，改善生活質量。理想的是，在青春期后期進行為期2-3年的過渡過程，有成年內分泌醫(yī)生和有卵巢功能早衰經驗的婦產科醫(yī)生參加。在第三級保健中心成立包括內分泌學、心臟病學、聽力和耳鼻喉、不育/婦產學和心理學專家組成的多學科治療組，提出專家服務的議程，以協(xié)調醫(yī)學專業(yè)人員和特納綜合癥支援團體之間的合作關系。遺憾的是，很晚甚至在成年才診斷出TS仍然是一個問題。無論病人年齡如何，都要完成全面醫(yī)學檢查，評價先天性異常，包括對年輕病人所推薦的所有篩查試驗。 在轉到成年保健診所時，應對年輕TS婦女進行綜合性的醫(yī)學估價，不僅診斷與TS有關的特定問題，也要進行骨質疏松、高血壓、糖尿病和血脂異常的篩查。在成年期要追蹤所有在兒童期出現(xiàn)的醫(yī)學問題，特別是先天性心血管方面的疾病、甲狀腺和乳糜瀉疾病，以及聽力喪失（表3）。每年進行病史和一般身體檢查評估，包括血壓、聽診、甲狀腺大小和功能的臨床評價、乳房檢查和子宮頸涂片檢查。像在兒童期一樣，定期進行耳科檢查是重要的，因為約60%的TS成年人經歷感覺神經性聽力損失。聽力損失是一個逐漸的過程，但在35歲以后更迅速，導致較早的老年耳聾，因此常常需要助聽器。無癥狀的和以前聽力正常的病人至少每2-3年進行一次聽力篩查，對已經確定聽力損失的、或出現(xiàn)聽力損失新癥狀的病人更要經常進行聽力檢查。 TS病人的許多成年生活問題與肥胖混合在一起，部分是因為體適能低和久坐的生活方式。在預防糖尿病、骨質疏松和高血壓的計劃中必須包括有飲食和運動忠告的生活方式教育。TS婦女應確立BMI小于25 kg/m2、腰/髖比例小于0.80的目標，所提出的運動計劃要考慮到個體骨骼或心血管方面的問題，在對有身體限制問題的病人設計個體化運動計劃時，身體康復專家和教練的意見是很有價值的。實驗室檢查 應以1-2年的間隔對TE婦女進行實驗室檢查，檢查指標包括通常的篩查檢驗，例如血紅蛋白、白細胞計數、腎功能（肌酐和血尿素氮），特別是禁食血糖和血脂、肝功能、TSH以及總的和自由的T4。 與一般人群一樣，建議進行乳房檢查（自我檢查和乳房X線照相）。肝臟疾病 在TS婦女，肝臟酶類普遍升高，特別是γ-谷?；D移酶、丙氨酸轉氨酶、天冬氨酸轉氨酶和堿性磷酸酶。但與慢性肝臟疾病的關系尚不清楚。雖然TS的病毒性肝炎的發(fā)生率并不高，如果有征兆也能夠當進行肝炎血清學檢查。通常情況下，肝臟酶升高不發(fā)展為明顯的肝臟疾病，但在活組織檢查中發(fā)現(xiàn)再生的結節(jié)增生和其它的結構上的異?；蚰懙啦∽?，當門靜脈高壓時，應根據肝臟病學指南進行治療。雌性激素與對肝臟的不利作用無關，而是通常降低TS的肝臟酶水平，因此，在肝臟酶升高病人并非治療處理不當。如果肝臟酶升高持續(xù)6-12個月以上，應當進行超聲檢查，以排除肝脂肪變性。如果未出現(xiàn)脂肪變性而且肝臟酶仍然是升高的或增長，應當考慮在肝臟超聲指引下的活組織檢查和多普勒血流評估。在受累病人，可能有肝臟毒性的藥物，例如斯達?。╯tatins）和格列酮（glitazones）必須謹慎處方。腎功能 雖然約30%的TS病人發(fā)現(xiàn)有先天性腎臟結構異常，但腎臟功能通常是正常的，唯一多見的并發(fā)癥為與阻塞有關的泌尿系感染。因此，已知有腎臟收集系統(tǒng)異常的個體可能需要更經常地篩查尿路感染。骨代謝 老年TS病人的骨折增加，但以前這些病人可能未接受適當的雌性激素治療。使用雙能X線吸收法的大部分研究發(fā)現(xiàn)骨礦物質密度(BMD)下降，然而骨的大小較小可能導致雙能X吸收法低估BMD。當以大小調整后，接受適當雌性激素治療的婦女通常有正常的小梁骨（例如椎骨）BMD。但是，在TS病人可能存在固有的與雌性激素無關的皮質骨丟失。開始在成年診所就診時應當獲得基線BMD，根據初始的測定結果進行追蹤。如果BMD正常（以身體大小調整的），那么在40-50歲之前或病人計劃停止雌性激素治療前就不再需要額外的檢查。如果青年婦女的BMD低，就需要研究和處理可能的作用因素，例如雌性激素替代治療不順從、吸煙、過度飲酒、可能的乳糜瀉或維生素D缺乏。正確的雌性激素治療改善BMD，是保護骨骼的主要支持。適當的鈣和維生素D攝入也是必要的，因為許多婦女有低水平的維生素D。為達到和維持BMD承重運動也很重要，應當予以鼓勵。 對于年輕TS婦女骨質減少的處理，建議不使用二磷酸鹽類或其它抗骨質疏松藥物，因為尚未證明TS病人皮質骨BMD下降導致骨折增加，而且也未證明二磷酸鹽有效地增強TS病人皮質骨BMD。此外，這些藥物與將來新療法相比可能不敏感，而且在要嘗試妊娠的婦女為治療不當。對于已經證實有骨質疏松的，特別是有骨折危險的，或已經為持續(xù)性低撞擊骨折的婦女需要通常的骨質疏松藥物治療。冠狀動脈疾病的風險因素 除了先天性心血管疾病的負擔以外，TS婦女動脈粥樣硬化的風險也增加了。50%的年輕成年病人受累高血壓，因此應密切監(jiān)測血壓，積極地治療高血壓。在TS，普遍心率增加和心臟自主神經支配的改變。在TS病人中，2型糖尿病也很普遍，口服葡萄糖耐受實驗說明50%以上的病人葡萄糖耐受下降或為糖尿病，通常與TS病人胰島素分泌缺陷有關。許多病人的胰島素敏感性可能是正常的，但在肥胖的或有2型糖尿病家族史的病人胰島素敏感性下降。通常，糖尿病相對較輕，對降體重或治療敏感。 與年齡和BMI相似的、核型正常的卵巢功能不良的婦女相比，TS婦女的低密度脂蛋白膽固醇和甘油三酯升高，而且脂類粒度大小下降，提示X染色體缺失本身除了影響卵巢功能早衰外，也與血脂異常有關。甲狀腺和乳糜瀉 如在兒科段落所指出，因為顯性疾病發(fā)展的風險增加，所以甲狀腺和乳糜瀉的篩查可能要持續(xù)全部成年期。卵巢激素的替代 建議TS婦女周期性接受雌性激素和孕酮。應處方足夠的雌性激素以防止雌性激素缺乏的癥狀和后遺癥。相當于每天2mg雌二醇的雌性激素劑量能夠滿足大部分成年婦女的需要，但個體需求可能不同，每天1-4mg。理想地是應用自然的雌二醇，而不是類似物，通過透皮吸收或透膜通道給藥，盡可能地模擬與年齡相適應的生理模式。但是，符合個體容忍性和喜好的給藥方式有很大的不同，最重要的問題是婦女實際接受卵巢激素替代，這是一個關鍵問題，因為在不應用雌性激素的TS年輕婦女，存在有臨床意義的自發(fā)性骨折骨質疏松的高風險。在接收雌性激素替代治療的其它婦女，當有異常陰道出血時應當考慮骨盆超聲波檢查和子宮內膜活組織檢查。在許多TS婦女，雄性激素濃度下降，在某些情況下雄性激素替代治療是有價值的，這是一個需要額外進行研究的領域。雌性激素治療持續(xù)時間應當個體化，在正常絕經年齡時可重新調整劑量或停止。生育力與計劃生育問題 雖然少數TS病人達到了自然妊娠，但大部分是不育的?，F(xiàn)在已有各種達到妊娠的輔助生殖方法。最近的研究表明，TS婦女可以和其它類型的不育婦女一樣容易地懷孕，妊娠至足月，而未增加流產率。但是，母親并發(fā)癥發(fā)生率增加，首先是由于身體的矮小，許多TS婦女需要剖腹產，第二是TS妊娠中普遍的高血壓和糖尿病，最嚴重的是妊娠期間主動脈擴張和夾層風險增加。Karnis et al.也發(fā)現(xiàn)，在美國生育治療前僅約50%婦女有心臟診斷檢查。在預期自然或輔助妊娠前，TS個體需要全面的身體檢查，特別要注意心血管系統(tǒng)，在嘗試妊娠前需要做超聲心動圖、ECG、MRI檢查。要勸告有心血管問題的婦女（BAV、主動脈擴張或縮窄史）不應嘗試妊娠。此外，也要監(jiān)測甲狀腺狀態(tài)和葡萄糖耐受性。要有多學科組追蹤所有妊娠者，多學科組由高風險妊娠專科醫(yī)生、內分泌學醫(yī)生、心臟病學醫(yī)生組成，一般地應當具備第三級保健設施。有卵巢功能的婦女 有自然月經周期并正常排卵的TS婦女應當接受關于妊娠時間的咨詢服務：由于卵巢功能早衰的風險，無適當理由和不存在卵母細胞或胚胎超低溫保存的可能性、不存在流產和后代染色體異常風險、以及存在出生前遺傳學檢查的可能性時不應延遲妊娠。無卵巢功能的婦女 在無卵巢功能的TS病人，可以應用卵母細胞或胚胎捐贈的方法達到妊娠。對于子宮的適當準備要給以特別的注意，要求在卵母細胞或胚胎移植前1-2年進行適當的激素替代治療，以增加子宮的大小，改善血流。必須完成適當的子宮準備（4，6，8mg的17β-雌二醇和促孕激素），子宮內膜的厚度最好在7mm。在一次只能移植一個胚胎，以防止多胎妊娠的額外風險，因此必須有胚胎超低溫保存計劃。在適宜的條件下陰道順產是可接受的選擇，但因骨盆狹窄常常采用剖腹產。領養(yǎng)是許多TS婦女的另一種選擇，在某些國家可選擇代孕母親。卵巢組織和未成熟卵母細胞的超低溫保存 最近幾年所出現(xiàn)的新資料表明，僅有很少自然青春期征兆的青少年可能仍然有帶卵泡的卵巢。最近，關于超低溫保存卵巢組織和未成熟卵母細胞可能性在深入的研究之中，在兒童期卵巢衰退前獲得卵巢組織和未成熟卵母細胞，研究結果似乎很有希望。雖然在目前僅是一種研究的手段，但這種技術可能為病人使用自己的卵母細胞妊娠提供了可能性。本文系秦建平醫(yī)生授權好大夫在線（btabogados.com）發(fā)布，未經授權請勿轉載。2016年07月19日13152
2
3
特納綜合征相關科普號
王偉醫(yī)生的科普號
王偉 主治醫(yī)師
鄭州市第一人民醫(yī)院
綜合兒科
1004粉絲8萬閱讀
劉舒醫(yī)生的科普號
劉舒 主任醫(yī)師
廣東省婦幼保健院
兒童內分泌遺傳代謝科
7664粉絲33.5萬閱讀
王玉玲醫(yī)生的科普號
王玉玲 副主任醫(yī)師
上海市第一婦嬰保健院
輔助生殖醫(yī)學科
6632粉絲46.6萬閱讀