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竇肇華主任醫(yī)師 北京家恩德運(yùn)醫(yī)院 遺傳咨詢(xún)科 線(xiàn)粒體是人體重要的生產(chǎn)能量的細(xì)胞器，是人體細(xì)胞的主要能量來(lái)源。線(xiàn)粒體的基本功能是氧化可利用的底物，通過(guò)呼吸鏈電子傳遞合成ATP。因此，線(xiàn)粒體的結(jié)構(gòu)和功能異常往往導(dǎo)致整個(gè)能量代謝過(guò)程紊亂，從而產(chǎn)生一系列疾病，其中最常見(jiàn)累及神經(jīng)系統(tǒng)的是線(xiàn)粒體腦病和線(xiàn)粒體肌病，這是一組與遺傳、代謝有關(guān)的疾病。若不累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)而僅累及肌,稱(chēng)線(xiàn)粒體肌病;若合并有中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷及癥候的,稱(chēng)線(xiàn)粒體腦肌病。線(xiàn)粒體肌病是指因遺傳基因的缺陷導(dǎo)致線(xiàn)粒體的結(jié)構(gòu)和功能異常，導(dǎo)致細(xì)胞呼吸鏈及能量代謝障礙的一組多系統(tǒng)疾病；伴有中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀者，稱(chēng)線(xiàn)粒體腦肌病。此類(lèi)線(xiàn)粒體疾病也可同時(shí)累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)，引起多種線(xiàn)粒體腦肌病。本病為一組臨床綜合征。線(xiàn)粒體腦肌病常見(jiàn)有下列臨床綜合征。一、線(xiàn)粒體肌病主要表現(xiàn)為以四肢近端為主的肌無(wú)力伴運(yùn)動(dòng)耐受不能，兒童和青年多見(jiàn)。病情進(jìn)展緩慢，可有緩解復(fù)發(fā)。嬰兒線(xiàn)粒體肌病有嬰兒致死性和良性?xún)煞N類(lèi)型。致死性嬰兒肌病多發(fā)生在出生后1周，表現(xiàn)為肌力、肌張力低下、呼吸困難、乳酸中毒和腎功能不全，多于1歲內(nèi)死亡。良性嬰兒肌病表現(xiàn)為嬰兒期內(nèi)肌力、肌張力低下和呼吸困難，1歲以后癥狀緩解，并逐漸恢復(fù)正常。最常見(jiàn)的基因異常為mtDNA3250位點(diǎn)上的突變。二、線(xiàn)粒體腦肌病伴高乳酸血癥和卒中樣發(fā)作（MELAS）線(xiàn)粒體遺傳病方式方式（母親遺傳）。主要臨床特征為小腦共濟(jì)失調(diào)、肌陣攣或肌陣攣癲癇。40歲以前均可發(fā)病，10歲左右起病多見(jiàn)。母系親屬可呈現(xiàn)部分表現(xiàn)型，如僅有耳聾或癲癇。伴隨癥狀可有身材矮小、精神運(yùn)動(dòng)發(fā)育遲緩、神經(jīng)性耳聾、視神經(jīng)萎縮、眼肌麻痹、頸部脂肪瘤、周?chē)窠?jīng)病、心臟病和糖尿病。主要的突變基因是MT-TL1,80%患者有該基因突變；其他的線(xiàn)粒體基因突變還有MT-TC、MT-TK等近20個(gè)基因突變。三、慢性進(jìn)行性外眼肌麻痹臨床表現(xiàn)為眼球運(yùn)動(dòng)障礙、眼瞼下垂、短暫復(fù)視，多伴有易疲勞和肢體近端無(wú)力。20歲以前發(fā)病者多見(jiàn)，任何年齡均可發(fā)病。遺傳方式可為家族性或散發(fā)性，部分為母性遺傳，也可以是常染色體顯性遺傳。研究證實(shí)mtDNA有雜合缺失，也有mtDNA10909位點(diǎn)產(chǎn)生一個(gè)新的PvuⅡ酶切位點(diǎn)，由單個(gè)堿基置換。 四、Leigh?。▉喖毙詨乃佬阅X脊髓?。榧易逍曰蛏l(fā)性線(xiàn)粒體腦肌病。于出生后6個(gè)月～2歲內(nèi)發(fā)病。50%的患兒3歲前死亡。典型癥狀為喂食困難，共濟(jì)失調(diào)，肌張力低下，精神運(yùn)動(dòng)性癲癇發(fā)作以及腦干損傷所致的眼瞼下垂，眼肌麻痹，視力下降和耳聾。臨床上見(jiàn)到幼兒出現(xiàn)反復(fù)發(fā)作的共濟(jì)失調(diào)，肌張力降低，手足徐動(dòng)及嘔吐癥狀應(yīng)考慮此病。部分為母性遺傳，部分為常染色體隱性遺傳或X連鎖遺傳。涉及本病的線(xiàn)粒體基因有MT-ATP6、MT-TL1及MT-ND1等近30種。五、Leber遺傳性視神經(jīng)?。↙HON）LHON是一種線(xiàn)粒體遺傳病。致病基因由母親遺傳給后代。該病外顯率低，男性發(fā)病率比女性高4~5倍。任何年齡均可發(fā)病，通常為20～30歲。臨床表現(xiàn)為急性或亞急性中央視野缺損。開(kāi)始為單眼視物不清，數(shù)周或數(shù)月后雙眼均受累，視力損害通常較重，可致全盲。還可有中樞神經(jīng)的癥狀和體征、周?chē)窠?jīng)病和心臟傳導(dǎo)阻滯。能導(dǎo)致LHON發(fā)病基因有MT-ND1、MT-ND2、MT-ND4、MTIND5及MT-ND6;此外，MT-CYB、MT-C3及MT-ATP6的突變，也能導(dǎo)致LHON，但一般都是散發(fā)病例。六、Wolfram綜合征 主要臨床表現(xiàn)是青少年發(fā)病的糖尿病和耳聾。此病具有發(fā)病年齡不定，程度不一，累及多器官和母系遺傳特點(diǎn)。遺傳基礎(chǔ)為mtDNA中tRNA亮氨酸(1eu)基因的3243位點(diǎn)發(fā)生A→G堿基置換。此病患者與MELAS綜合征的表型突變一致。2019年08月20日3843
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蔣海山主任醫(yī)師 南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科 線(xiàn)粒體病分為廣義和狹義兩種概念：狹義的線(xiàn)粒體病是指由于線(xiàn)粒體DNA (mitochondrial DNA, mtDNA)或核DNA缺陷引起線(xiàn)粒體呼吸鏈氧化磷酸化功能障礙為特點(diǎn)的一組遺傳性疾病，不包括其他因素導(dǎo)致的繼發(fā)性線(xiàn)粒體功能障礙性疾病。廣義的線(xiàn)粒體病是指由于各種原因?qū)е戮€(xiàn)粒體呼吸鏈氧化磷酸化功能障礙，繼而出現(xiàn)機(jī)體能量供給障礙繼發(fā)的一組臨床綜合征。簡(jiǎn)單的打個(gè)比方，如果人體是一臺(tái)機(jī)器，線(xiàn)粒體就是其中給機(jī)器供能的電池，這些電池組存在基因編碼，也容易受到外界環(huán)境的影響，無(wú)論是基因編碼錯(cuò)誤，或者外界的不利影響都可能導(dǎo)致線(xiàn)粒體功能障礙，繼而導(dǎo)致人體沒(méi)有足夠的能量來(lái)從事日?；顒?dòng)，從而導(dǎo)致人體多系統(tǒng)功能障礙。線(xiàn)粒體病的診斷分為四個(gè)層次：1、臨床診斷：根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)，比如眼外肌麻痹、上瞼下垂、復(fù)視、視力減退、聽(tīng)力下降、耳聾、運(yùn)動(dòng)不耐受、肌無(wú)力、肌電圖提示肌源性病變、發(fā)育遲滯、難治性癲癇、卒中樣發(fā)作、錐體系及錐體外系體征、脂肪發(fā)育異常、家族性糖尿病、身材矮小、多毛，以及心血管系統(tǒng)（心律失常、心肌病、心臟傳導(dǎo)阻滯）、腎臟系統(tǒng)（腎小管酸中毒、氨基酸尿癥、腎病綜合征）、消化系統(tǒng)（不明原因嘔吐、腹瀉、腹痛，假性腸梗阻），尤其是多系統(tǒng)病變，而且有相關(guān)的家族史，可以考慮線(xiàn)粒體病的臨床診斷；2、生化診斷：根據(jù)實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果，包括簡(jiǎn)易乳酸運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)、最小運(yùn)動(dòng)量試驗(yàn)、血乳酸、丙酮酸、丙氨酸，腦脊液乳酸、丙氨酸，尿液三羧酸循環(huán)中間產(chǎn)物、尿有機(jī)酸代謝譜，頭顱MRI、MRS、MRA、ASL，有條件可進(jìn)行呼吸鏈復(fù)合物功能檢測(cè)。如果有上述異常指標(biāo)，可考慮線(xiàn)粒體病的生化診斷；3、病理診斷：根據(jù)肌肉活檢結(jié)果做出病理診斷，通常取肱二頭肌。評(píng)估有無(wú)破碎紅纖維、破碎藍(lán)纖維、SDH強(qiáng)反應(yīng)性血管、COX染色降低或COX陰性、深染肌纖維、COX陽(yáng)性血管、電鏡異常線(xiàn)粒體。4、基因診斷：由于線(xiàn)粒體病是由線(xiàn)粒體基因和核基因兩套基因病變所致，通常需要進(jìn)行線(xiàn)粒體全長(zhǎng)測(cè)序及相關(guān)核基因檢測(cè)，以免造成假陰性結(jié)果。如果家族史調(diào)研，屬于母系遺傳模式，可考慮僅檢測(cè)線(xiàn)粒體基因，屬于孟德?tīng)栠z傳模式，可考慮檢測(cè)核基因。一旦考慮疑似線(xiàn)粒體病診斷，建議盡快到專(zhuān)業(yè)機(jī)構(gòu)就診，如南方醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，及廣東省神經(jīng)系統(tǒng)線(xiàn)粒體病協(xié)作聯(lián)盟成員單位。按醫(yī)生要求盡快入院，完善上述需要的檢查項(xiàng)目幫助診斷，同時(shí)根據(jù)檢查結(jié)果制定合理的治療方案，同時(shí)會(huì)納入相關(guān)患者病例管理系統(tǒng)，方便今后患者的隨訪(fǎng)及跟進(jìn)。確診或考慮線(xiàn)粒體病診斷可能大的患者首先要規(guī)范用藥。目前常用的線(xiàn)粒體病治療藥物可采用雞尾酒療法。常用的藥物有輔酶Q10、艾地苯醌、維生素E、硫辛酸、維生素B1、維生素B2、精氨酸、左旋肉堿、亞葉酸、瓜氨酸。但治療的個(gè)體化用藥最好通過(guò)基因篩查確定，因?yàn)椴煌蛲蛔兓颊呤褂盟幬镏委煼桨复嬖诓町?，?yīng)針對(duì)不同年齡段、不同基因突變患者，選擇合適的給藥方式和劑型。對(duì)于應(yīng)用抗癲癇藥物的患者，應(yīng)避免使用巴比妥類(lèi)和丙戊酸鹽類(lèi)藥物，以防止加重對(duì)呼吸鏈的損害；并注意觀(guān)察藥物的毒副作用，如皮疹、精神癥狀等，必要時(shí)監(jiān)測(cè)肝腎功能、血藥濃度、血氨水平、腦電圖；切忌自行停藥、換藥或減量，堅(jiān)持在醫(yī)生指導(dǎo)下調(diào)整用藥。此外，應(yīng)避免使用氨基糖苷類(lèi)抗生素、阿司匹林、利奈唑胺等可引起線(xiàn)粒體機(jī)能失調(diào)或損害的藥物。避免使用二甲雙胍等易造成酸中毒的藥物。除了正規(guī)治療外，還需要注重自己的院外護(hù)理。合理飲食：總體飲食原則少食多餐，每餐飲食量減少，增加就餐次數(shù)，避免饑餓和過(guò)食，幫助患者養(yǎng)成正確的飲食習(xí)慣。部分患者可考慮給予生酮飲食，即高脂肪、低碳水化合物、適量蛋白的飲食療法，補(bǔ)充維生素、微量元素、膳食纖維等，做到合理膳食，營(yíng)養(yǎng)均衡；可給予含金屬離子較多的堿性食物，如豆及豆制品、蔬菜水果、粗糧和多數(shù)魚(yú)類(lèi)，但要減少鐵的攝入，減少自由基的形成；對(duì)于存在消化道癥狀的或者存在吞咽障礙的患者應(yīng)該給予個(gè)體化飲食，根據(jù)不同病情選擇流食或半流食等，必要時(shí)給予鼻飼喂養(yǎng)或靜脈營(yíng)養(yǎng)。個(gè)體化運(yùn)動(dòng)：評(píng)估和記錄患者對(duì)活動(dòng)量的耐受水平，制定個(gè)體化的活動(dòng)量。對(duì)于肌病型患者，應(yīng)適當(dāng)進(jìn)行耐力訓(xùn)練以改善運(yùn)動(dòng)不耐受的癥狀，如慢跑、快走、騎車(chē)、游泳等。若運(yùn)動(dòng)時(shí)出現(xiàn)心慌、氣短、頭暈、惡心、出汗、四肢顫抖等情況，可能為運(yùn)動(dòng)量超負(fù)荷所致，應(yīng)立即停止運(yùn)動(dòng)，臥床休息。安全防護(hù)：患者通?；加胁煌潭鹊乃闹珶o(wú)力，對(duì)于有一定自主活動(dòng)能力的患者，應(yīng)盡量有人陪同，避免長(zhǎng)時(shí)間的活動(dòng)，以防止意外摔傷；對(duì)于無(wú)自主活動(dòng)能力的患者，應(yīng)嚴(yán)格臥床休息，避免受傷。對(duì)于有抽搐發(fā)作的病人，應(yīng)為其提供較為安靜的環(huán)境，避免強(qiáng)光等刺激，加床檔避免墜床。疼痛處理：當(dāng)疾病累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)時(shí)，可能會(huì)導(dǎo)致頭痛，發(fā)作性頭痛常常會(huì)伴有嘔吐，此時(shí)，應(yīng)將患者頭偏向一側(cè)避免誤吸；胸痛癥狀以心肌供血不足導(dǎo)致的心絞痛多見(jiàn)，心絞痛發(fā)作時(shí)應(yīng)立即停止活動(dòng)，臥床休息，安慰患者解除緊張情緒，有條件的給予低流量吸氧2-4L／min，嚴(yán)密觀(guān)察患者心率、血壓的變化，必要時(shí)及時(shí)就診。并發(fā)癥的預(yù)防：由于患者線(xiàn)粒體功能障礙以及營(yíng)養(yǎng)攝入不足等原因，機(jī)體抵抗力較差易發(fā)生感染，一旦感染發(fā)生，嚴(yán)重者將危及生命。因此，應(yīng)嚴(yán)禁與感染患者同室，定期對(duì)室內(nèi)空氣進(jìn)行消毒；避免到人流量大的的公共場(chǎng)所活動(dòng)，不可避免時(shí)應(yīng)注意采取防護(hù)措施，如戴口罩等。對(duì)于長(zhǎng)期臥床的患者，每日定時(shí)翻身，受壓部位按摩，必要時(shí)使用防褥瘡墊和防褥瘡貼，以確?；颊邿o(wú)褥瘡的發(fā)生。心理護(hù)理：加強(qiáng)與患者的溝通，建立良好的親緣關(guān)系，鼓勵(lì)患者說(shuō)出自己的心理感受，耐心傾聽(tīng)患者的敘述，解除精神負(fù)擔(dān)，使其保持良好的心理狀態(tài)，樹(shù)立戰(zhàn)勝疾病的信心；鼓勵(lì)患者積極參加集體活動(dòng)，使患者認(rèn)識(shí)到自身價(jià)值與存在感，從而悅納自己，珍愛(ài)生命；避免對(duì)患者產(chǎn)生精神刺激，調(diào)動(dòng)患者積極的心理因素，遵守醫(yī)囑，堅(jiān)持治療，提高自身康復(fù)能力。本文系蔣海山醫(yī)生授權(quán)好大夫在線(xiàn)（btabogados.com）發(fā)布，未經(jīng)授權(quán)請(qǐng)勿轉(zhuǎn)載2018年10月08日8257
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