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付朝杰副主任醫(yī)師 棗莊市婦幼保健院 新生兒科 MELAS是線粒體腦肌病中較常見(jiàn)的一種類型，其臨床主征是高乳酸血癥、腦卒中樣發(fā)作和癲癇。該病系線粒體遺傳性疾病，沒(méi)有治愈的方法，目前臨床主要采用改善代謝的“雞尾酒”療法（見(jiàn)下圖）以及對(duì)癥支持治療。?附病例小A，女，8歲，4天前出現(xiàn)發(fā)熱，熱峰39℃，沒(méi)有其他不適，每天發(fā)熱3~4次，服用退熱藥后體溫可以下降至正常。2天后，到當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，查血常規(guī)及CRP大致正常，給予“感冒藥”治療。本來(lái)以為就是感冒相關(guān)的頭痛，可又過(guò)了1天，小A出現(xiàn)走路不穩(wěn)，東倒西歪，伴有反應(yīng)遲鈍，表情呆滯，但沒(méi)有抽搐、口角歪斜和肢體麻木。次日，出現(xiàn)頭痛，以右側(cè)額顳部為主，發(fā)熱時(shí)疼痛明顯，疼痛劇烈時(shí)伴有嘔吐，熱退后頭痛緩解，不伴有頭暈，偶有視物模糊，無(wú)重影。當(dāng)?shù)蒯t(yī)生認(rèn)為，小A感冒后出現(xiàn)走路不穩(wěn)、表情呆滯和頭痛，要警惕顱腦疾病，又因?yàn)橛袊I吐，因此同時(shí)做了頭顱、腹部及盆腔CT掃描，但結(jié)果顯示未見(jiàn)異常。此外，血常規(guī)、CRP、PCT、生化、尿液分析、腹部彩超、心電圖等檢查均未見(jiàn)異常。醫(yī)生給小A體格檢查發(fā)現(xiàn)，小A身高和體重都明顯落后于同齡人，均低于-3SD水平。但是，家長(zhǎng)說(shuō)，小A早產(chǎn)，出生后呼吸困難，在新生兒科住院40天，期間還曾使用有創(chuàng)呼吸肌輔助通氣。因此，家長(zhǎng)說(shuō)小A早產(chǎn)，從小抵抗力就不好，吃飯也比別人差一些，所以一直都瘦瘦小小的。醫(yī)生問(wèn)，以前曾有頭痛發(fā)作嗎？沒(méi)有感冒的時(shí)候有沒(méi)有頭痛發(fā)作？小A父母說(shuō)，孩子平時(shí)偶爾也有說(shuō)頭痛，半年前曾因“頭痛和嘔吐”就診，期間也是做了頭顱CT檢查未見(jiàn)異常，住院治療3天后好轉(zhuǎn)。說(shuō)當(dāng)時(shí)沒(méi)有感冒癥狀，只是單純頭痛。1個(gè)月前出現(xiàn)“近視”，看東西不清楚，測(cè)視力約近視250°。父母也覺(jué)得很奇怪，小A是個(gè)一年級(jí)的小孩，還沒(méi)有讀多少書(shū)，怎么就近視了，難道是因?yàn)榻?jīng)常給小A看手機(jī)導(dǎo)致的？也不對(duì)啊，父母從小擔(dān)心小A眼睛受近視影響，有意控制看手機(jī)的時(shí)間。醫(yī)生給小A體格檢查發(fā)現(xiàn)，入院時(shí)小A身高及體重嚴(yán)重落后于同齡人-3個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差，精神、反應(yīng)差，營(yíng)養(yǎng)不良貌，雙眼對(duì)光反射稍遲鈍，走路不穩(wěn)，位置覺(jué)可疑異常（不能正確定位趾指），踝反射稍亢進(jìn)，雙側(cè)巴氏征可疑陽(yáng)性，腦膜刺激征陰性。頭痛、視力改變、走路不穩(wěn)以及神經(jīng)系統(tǒng)體格檢查異常，醫(yī)生認(rèn)為小A不是單純感冒，很可能是神經(jīng)系統(tǒng)出現(xiàn)問(wèn)題了。小A頭痛劇烈、持續(xù)，以頭痛為切入點(diǎn)分析。小兒頭痛的病因很多，一般看歸納為顱內(nèi)疾病、顱外疾病和全身性病變。從上面的分析看，小A似乎是顱內(nèi)疾病可能性大。導(dǎo)致頭痛的顱內(nèi)疾病包括：（1）感染性：如病毒腦、化腦、結(jié)核桿菌引起的結(jié)腦以及寄生蟲(chóng)引起的感染；（2）非感染性：如外傷、腫瘤、腦積水、良性顱內(nèi)壓增高或減低、腦血管畸形、自免腦、脫髓鞘病變、遺傳代謝缺陷病和其他（如偏頭痛等）。小A先有發(fā)熱癥狀，醫(yī)生自然要首先排除感染性病因。小A外周血血常規(guī)、CRP、PCT等感染指標(biāo)不高，腦脊液檢查正常（常規(guī)、生化、病原及涂片均未見(jiàn)異常），這些檢查初步排除化腦和結(jié)腦的可能性。寄生蟲(chóng)腦炎也可以引起頭痛劇烈，常見(jiàn)如廣州管圓線蟲(chóng)感染，小A沒(méi)有接觸此類病原體的流行病學(xué)史，外周血及腦脊液的嗜酸性粒細(xì)胞也不高，因此也不支持。病毒引起的腦炎，腦脊液一般會(huì)有輕微改變，但也可以完全正常。小A腦脊液病毒病原學(xué)檢查也未見(jiàn)異常，雖然不能完全排除病毒腦，但目前也沒(méi)有支持的證據(jù)。此外，小A此前曾有多次在沒(méi)有感冒的情況下出現(xiàn)頭痛，特別是半年前那次，還因此住院數(shù)天。因此，醫(yī)生考慮為非感染性顱腦疾病可能性大。沒(méi)有外傷史，外院頭顱CT未見(jiàn)異常，腦脊液壓力正常，結(jié)合臨床表現(xiàn)，因此初步排除腫瘤、腦積水、外傷和偏頭痛等顱腦病變。腦脊液免疫學(xué)檢查陰性，也初步排除自免腦。那么，就剩下兩種可能性比較大的病因：顱腦血管畸形和遺傳代謝缺陷病。醫(yī)生給小A進(jìn)一步做頭顱MR平掃+增強(qiáng)、MRA檢查，發(fā)現(xiàn)頭顱血管未見(jiàn)異常，但是MR掃描發(fā)現(xiàn)：右側(cè)頂顳枕葉大片皮層及皮層下白質(zhì)改變。因此，考慮遺傳代謝缺陷病導(dǎo)致的腦白質(zhì)病變？?jī)和z傳代謝缺陷病相關(guān)腦白質(zhì)病變的病因有很多，多數(shù)屬于大分子病或重金屬代謝異常所致，包括亞歷山大病、腎上腺腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良、異染性腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良、球形性腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良和佩梅病。但是小A不僅有腦白質(zhì)的改變，病變還廣泛累及皮層及皮層下組織，而且是單側(cè)的，這一點(diǎn)與上述常見(jiàn)的腦白質(zhì)病變所有不同。醫(yī)生發(fā)現(xiàn)小A多次血?dú)夥治鎏崾靖呷樗嵫Y：高乳酸血癥（lacticacidemia,LA):乳酸生成過(guò)多或乳酸代謝障礙等引起血乳酸水平升高(＞1.8mmol/L)。當(dāng)乳酸>5mmol/L，伴代謝性酸中毒（血漿PH<7.25)，稱之為乳酸性酸中毒。高乳酸血癥在兒童非常常見(jiàn)，多數(shù)假性高乳酸血癥，即由于哭鬧、止血帶加壓抽血、抗凝劑（用肝素-氟化鈉較好）和送檢時(shí)間過(guò)長(zhǎng)有關(guān)系。這種情況，在小嬰兒尤其常見(jiàn)。有些時(shí)候，甚至需要鎮(zhèn)靜下抽血，以減少由于哭鬧引起的假性乳酸增高。小A已經(jīng)8歲，抽血時(shí)很配合，沒(méi)有哭鬧，血?dú)獬橥昙皶r(shí)檢測(cè)，因此初步排除假性高乳酸血癥。真性高乳酸血癥分為原發(fā)性高乳酸血癥和繼發(fā)性高乳酸血癥：原發(fā)性LA：由于丙酮酸進(jìn)行氧化代謝或糖異生過(guò)程中的酶先天性缺陷所致。丙酮酸氧化代謝過(guò)程分3個(gè)階段：丙酮酸氧化脫羧、三羧酸循環(huán)(TCA）、電子呼吸鏈（ETC)及氧化磷酸化作用。繼發(fā)性LA：其他先天性疾病包括脂肪酸β氧化障礙、有機(jī)酸尿癥、糖原累積病等所致。非先天性因素如窒息、感染、血管阻塞、肝病、藥物等。那么，如何區(qū)分這些不同原因的先天性高乳酸血癥呢？可以根據(jù)個(gè)人史、病史及輔助檢查初步判定。此外，通過(guò)檢測(cè)乳酸/丙酮酸，輔助判斷。小A的乳酸/丙酮酸檢查如下：圖：根據(jù)不同的生化特點(diǎn)判別具體代謝疾?。ㄔ搱D來(lái)自廣婦兒遺傳與內(nèi)分泌科，李秀珍的主任課件）圖：高乳酸血癥的診治思路（注：該圖來(lái)自廣婦兒遺傳與內(nèi)分泌科，李秀珍主任課件）根據(jù)上述結(jié)果及診斷圖表，小A外周血的乳酸和丙酮酸含量升高，乳酸/丙酮酸比值偏高，提示機(jī)體氧化壓力偏高，考慮以下原因引起：線粒體能量代謝障礙（線粒體呼吸鏈異常或三羧酸循環(huán)酶異常）?；谝陨贤普?，對(duì)小A進(jìn)行線粒體腦肌病進(jìn)行基因檢測(cè)發(fā)現(xiàn)該患者為線粒體基因m.3243A>G突變，為已知致病的熱點(diǎn)突變。由此，結(jié)合臨床診斷：線粒體腦肌病并發(fā)高乳酸血癥和卒中樣發(fā)作綜合征（MELAS）。許多疾病都可以出現(xiàn)頭痛癥狀，甚至是感冒頭痛也很常見(jiàn)。那么，如何識(shí)別線粒體腦肌病呢？包括以下征象：體格及大運(yùn)動(dòng)里程碑發(fā)育遲緩，身高及體重落后于同齡人，通常瘦小，大運(yùn)動(dòng)里程碑落后；運(yùn)動(dòng)不耐受，容易疲勞，懶動(dòng)，乏力；運(yùn)動(dòng)和智力倒退，倒退比落后更有意義；非感染性頭痛，伴有精神反應(yīng)差、四肢肌力下降，甚至視力和聽(tīng)力下降或喪失；身體多毛，尤其是軀干和四肢多毛；不明原因的高乳酸血癥，排除哭鬧、止血帶和送檢的影響；頭顱MR出現(xiàn)腦卒中樣改變，可以是對(duì)稱性，也可以是非對(duì)稱性；頭痛，但是排除常見(jiàn)的感染性疾病，影像學(xué)具有上述特點(diǎn)；家族曾有類似病史的病患，或者夭折。如果頭痛兒童，出現(xiàn)以上征象的一條或多條，需要考慮線粒體腦肌病的可能性。2022年07月02日
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孫翀醫(yī)師 復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科 什么是線粒體腦肌?。烤€粒體是真核細(xì)胞的能量代謝中心，其內(nèi)膜上富含呼吸鏈—氧化磷酸化的酶復(fù)合體，可以通過(guò)電子傳遞和氧化磷酸化生成ATP，為細(xì)胞提供進(jìn)行各種生命活動(dòng)所需要的能量。線粒體病就是一組由線粒體基因和/或核基因突變導(dǎo)致的線粒體呼吸鏈結(jié)構(gòu)和功能異常的遺傳性疾病，常累及多系統(tǒng)，其中神經(jīng)及肌肉系統(tǒng)作為高耗能器官最容易受累，稱為線粒體肌?。X肌病。 MELAS的臨床特點(diǎn)MELAS是線粒體病最常見(jiàn)的一種之一，它好發(fā)于20歲以前的年輕人，中老年仍有發(fā)病；以卒中樣發(fā)作為特征性表現(xiàn)，具有母系遺傳的特點(diǎn)。卒中樣發(fā)作是MELAS特征性的表現(xiàn)，約發(fā)生在84.4%-99%左右的病人中，包括失語(yǔ)、偏盲、偏癱、頭痛、癲癇等；病灶所累及的區(qū)域并不按照血管分布且主要分布于皮層，故稱為“卒中樣”發(fā)作。每次卒中樣發(fā)作可累及單側(cè)或雙側(cè)大腦皮層，病灶可與前次發(fā)作部位相同或不同，癥狀持續(xù)數(shù)天到數(shù)周后恢復(fù)，但常遺留有腦萎縮。多次卒中樣發(fā)作后往往會(huì)損害患者的運(yùn)動(dòng)能力、記憶力、智力、視力、語(yǔ)言能力等。其中癲癇發(fā)生在70.8%-96%左右的病人中，發(fā)作形式多樣，部分發(fā)作和全面發(fā)作均有發(fā)生。反復(fù)發(fā)作的頭痛在54-91%的病人中發(fā)生，常伴有嘔吐，在卒中樣發(fā)作的急性期頭痛加重。聽(tīng)力損害發(fā)生在71-77%的病人中，常發(fā)生較早，多為感覺(jué)神經(jīng)性耳聾，隨著病程逐漸進(jìn)展。雖然大多數(shù)患者早期生長(zhǎng)發(fā)育正常，但是在55%-82%的患者中有身材矮小的癥狀。其他臨床癥狀還包括發(fā)作性的腦病、記憶力減退、學(xué)習(xí)能力下降、肌強(qiáng)直、共濟(jì)失調(diào)、眼外肌麻痹、視神經(jīng)萎縮、視網(wǎng)膜色素變性、周圍神經(jīng)損害、精神障礙等。 其他系統(tǒng)中，心臟病變?cè)?8-30%的患者中可以被發(fā)現(xiàn)。心律異常、預(yù)激綜合征、束支傳導(dǎo)阻滯為心電圖上常見(jiàn)的表現(xiàn)。部分患者心超可見(jiàn)左心室肥厚。胃腸道癥狀約發(fā)生在64-77%的患者中，食欲減退、惡心嘔吐、便秘、腹瀉、假性腸梗阻、胰腺炎均有發(fā)生。21-33%的患者伴有糖尿病，一型二型均可，一型多見(jiàn)。腎臟方面，范可尼綜合征、腎炎性蛋白尿、局灶節(jié)段性腎小球硬化癥也有報(bào)道。此外，患者還會(huì)有生長(zhǎng)激素、甲狀腺激素、性腺激素以及甲狀旁腺素低下。 MELAS的實(shí)驗(yàn)室檢查特點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室檢查中，血乳酸升高是線粒體腦肌病中常見(jiàn)的生化異常，與線粒體功能障礙無(wú)氧酵解增加有關(guān)。文獻(xiàn)報(bào)道最高達(dá)94%的MELAS患者有血乳酸升高，但是需要注意的是判斷靜脈血乳酸升高時(shí)需排除由于止血帶過(guò)緊或受試者過(guò)度活動(dòng)造成的人為升高。乳酸升高的特異度在34%-62%之間，敏感度在83-100%之間。相較于血乳酸，腦脊液乳酸對(duì)于診斷線粒體病受人為影響小。血乳酸/丙酮酸比值對(duì)于判斷線粒體電子傳遞鏈障礙更有意義，但是只適用于血乳酸升高的情況。肌酸激酶（CK）和乳酸脫氫酶（LDH）是另一組需要關(guān)注的生化指標(biāo)，其中LDH更易升高且更具有提示意義。 MELAS的影像學(xué)特點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室檢查中，血乳酸升高是線粒體腦肌病中常見(jiàn)的生化異常，與線粒體功能障礙無(wú)氧酵解增加有關(guān)。文獻(xiàn)報(bào)道最高達(dá)94%的MELAS患者有血乳酸升高，但是需要注意的是判斷靜脈血乳酸升高時(shí)需排除由于止血帶過(guò)緊或受試者過(guò)度活動(dòng)造成的人為升高。乳酸升高的特異度在34%-62%之間，敏感度在83-100%之間。相較于血乳酸，腦脊液乳酸對(duì)于診斷線粒體病受人為影響小。血乳酸/丙酮酸比值對(duì)于判斷線粒體電子傳遞鏈障礙更有意義，但是只適用于血乳酸升高的情況。肌酸激酶（CK）和乳酸脫氫酶（LDH）是另一組需要關(guān)注的生化指標(biāo)，其中LDH更易升高且更具有提示意義。 MELAS的肌肉病理和基因檢測(cè)特點(diǎn)肌肉活檢是MELAS確診的重要依據(jù)。改良Gomori染色（MGT）見(jiàn)肌纖維周邊線粒體異常沉積，表現(xiàn)為破碎紅纖維(RRF) ，這些異常沉積的纖維在SDH染色中表現(xiàn)為周邊藍(lán)色深染，HE中也可見(jiàn)周邊深染。另外，SDH強(qiáng)反應(yīng)性血管(SSV)是較為特征性的表現(xiàn)。在COX中可見(jiàn)肌纖維活性增高，少量肌纖維活性降低或缺失。 基因檢測(cè)是MELAS確診的金標(biāo)準(zhǔn)。其中80%的MELAS與m.3243A>G突變有關(guān)，7.5%的MELAS與m.3271T>C有關(guān)，尚有10%MELAS基因突變不明。但需注意的是，并不是所有m.3243A>G突變均導(dǎo)致MELAS的發(fā)生，還其他表型或無(wú)癥狀的情況。 MELAS的治療現(xiàn)有治療方法主要針對(duì)改善線粒體氧化呼吸鏈功能、減少自由基損傷以及對(duì)癥治療，同時(shí)需要注意避免有害藥物及刺激，合理飲食與鍛煉及定期隨訪?，F(xiàn)研究表明精氨酸對(duì)于卒中樣發(fā)作的治療和預(yù)防可能有效。卒中樣發(fā)作的急性期靜脈應(yīng)用可以緩解除頭痛和視野損害以外的所有卒中樣癥狀，間歇期口服精氨酸則可以減少卒中樣發(fā)作的頻率和嚴(yán)重程度。此外輔酶Q10、艾地苯醌、肌酸、左卡尼汀、維生素B、 C、E、硫辛酸、糖皮質(zhì)激素等也認(rèn)為有益于MELAS患者，但均缺乏臨床研究證據(jù)。對(duì)癥治療也十分必要。如抗癲癇治療、止痛藥的應(yīng)用及營(yíng)養(yǎng)支持。同時(shí)需要治療并發(fā)癥，包括心臟病、糖尿病、耳聾、精神障礙等。2020年04月19日7550
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2019年12月24日2254
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都愛(ài)蓮主任醫(yī)師 上海市同仁醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科 線粒體病是一組與線粒體氧化磷酸化功能異常相關(guān)的遺傳代謝性疾病。其中線粒體腦肌病伴高乳酸血癥和卒中樣發(fā)作 ( M E L A S ) 是最常見(jiàn)的類型。典型M E L A S的臨床表現(xiàn)包括 ：①青少年期腦卒中樣發(fā)作，發(fā)病多小于4 0 歲；腦卒中樣發(fā)作表現(xiàn)為：突然發(fā)生的一側(cè)肢體無(wú)力、精神癥狀、反應(yīng)遲鈍、耳聾、視力減退、發(fā)熱頭痛嘔吐等；②癲癇發(fā)作和 ( 或 ) 癡呆為特點(diǎn)的腦??；③肌肉的表現(xiàn)有運(yùn)動(dòng)后易疲勞、運(yùn)動(dòng)后肌肉酸痛等，但肌病的臨床癥狀多不突出或被腦病癥狀所掩蓋；④骨骼肌活檢出現(xiàn)破碎紅纖維、琥珀酸脫氫酶深染的血管以及血乳酸酸中毒。其顯著的腦卒中樣發(fā)作最常影響枕葉，導(dǎo)致突發(fā)的局灶性腦神經(jīng)功能缺失。其他表現(xiàn)還有肌陣攣、共濟(jì) 失調(diào)、發(fā)作性昏迷、視神經(jīng)萎縮、色素性視網(wǎng)膜病、眼外肌癱瘓、神經(jīng)性耳聾、心肌病、糖尿病、胃腸動(dòng)力失常、腎臟病和身材矮小。兒童和成年人的線粒體基因A 3 2 4 3 G點(diǎn)突變性 M E L A S 的臨床表現(xiàn)有一 定的差異。兒童患者的首發(fā)癥狀多為偏頭痛和聽(tīng)力喪失。主要癥狀是癲癇，其次為肌無(wú)力、多毛、頭痛伴嘔吐、癡呆或智能發(fā)育遲緩以及身材矮小，不足二分之一的患兒出現(xiàn)視力及聽(tīng)力的改變。成年患者首發(fā)癥狀多為頭痛和失語(yǔ)， 其次是聽(tīng)力下降、腎功能異常以及癲癇。主要癥狀是癡呆，其次為言語(yǔ)障礙及頭痛，約三分之二的患者出現(xiàn)其他癥狀如癲癇和精神癥狀，二分之一的患者出現(xiàn)視力下降、聽(tīng)力減退以及偏癱，少數(shù)患者出現(xiàn)發(fā)熱和共濟(jì)失調(diào)，四肢無(wú)力多不明顯。2014年11月01日5615
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