腺樣囊性癌

腺樣囊性癌(ACO)由于發(fā)病位置隱蔽,侵襲性強(qiáng),易出現(xiàn)神經(jīng)侵犯和血管侵入，對(duì)常規(guī)射線不敏感。碳離子束具有良好的物理學(xué)及生物學(xué)優(yōu)勢(shì),碳離子能量精準(zhǔn)靶向釋放，直接破壞腫瘤雙鏈DNA，提高對(duì)腫瘤的殺傷力。效果好、療程短、無(wú)痛苦、副作用較低等優(yōu)勢(shì),特別適合于不宜手術(shù)、對(duì)常規(guī)射線不敏感、常規(guī)射線治療后復(fù)發(fā)的部分實(shí)體腫瘤，如：頭頸部腺樣囊性癌、惡性黑色素瘤、骨與軟組織腫瘤、顱底脊索瘤和腦膜瘤、涎腺腫瘤等。病例分享：2020年我中心采用碳離子治療了一例經(jīng)多次手術(shù)后復(fù)發(fā)的腺樣囊性癌老年男性患者，患者主因“右側(cè)腮腺區(qū)腫瘤多次術(shù)后1年，再次復(fù)發(fā)?！比朐骸Ｎ靼册t(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院病檢示：腺樣囊腺癌。2020年11月空軍軍醫(yī)大學(xué)第三附屬醫(yī)院，頭面頸部CT示：病變范圍較大，右下頜升支內(nèi)側(cè)、耳旁可見(jiàn)軟組織腫塊，大小約8.2×4.6cm，與周?chē)M織界限欠清晰，其內(nèi)密度欠均勻。診斷：腺樣囊性癌（術(shù)后復(fù)發(fā)、右側(cè)咽旁及右側(cè)顳肌及翼內(nèi)肌受侵）rT4bN0M0IVB期KPS評(píng)分：70分，經(jīng)外科專(zhuān)家綜合評(píng)估后已無(wú)手術(shù)可能，遂在我中心接受碳離子治療?；颊哂?021年1月在我中心采用碳離子治療。治療期間出現(xiàn)急性放療不良反應(yīng)表現(xiàn)為放射性皮炎、口腔粘膜炎。放療晚期不良反應(yīng),出現(xiàn)在放療結(jié)束3個(gè)月以后,表現(xiàn)為口干,唾液粘稠，均表現(xiàn)為1級(jí)。治療結(jié)束5月，我院復(fù)查頭頸部MR提示:病灶完全消退，療效顯著。隨訪至治療結(jié)束1年余（2022.08.10），自感口腔略干燥,味覺(jué)正常，無(wú)其他不良反應(yīng)。

腺樣囊性癌（Adenoidcysticcarcinoma）過(guò)去稱(chēng)為“圓柱瘤”也是最常見(jiàn)的唾液腺惡性腫瘤之一。腺樣囊性癌根據(jù)組織學(xué)形態(tài)分為篩狀型、管狀型、實(shí)質(zhì)型，篩狀型、管狀型分化較好，實(shí)質(zhì)型則分化較差，預(yù)后也差。臨床具有以下特點(diǎn)：1）腫瘤易沿神經(jīng)擴(kuò)散：因此容易出現(xiàn)疼痛、面癱癥狀，手術(shù)應(yīng)追蹤性切除面神經(jīng)，有的甚至跳躍生長(zhǎng)至莖乳孔；2）腫瘤浸潤(rùn)性極強(qiáng)，與周?chē)M織無(wú)界限。3）腫瘤易侵入血管，造成血行性轉(zhuǎn)移，轉(zhuǎn)移率高達(dá)40%，為口腔頜面部惡性腫瘤中血液循環(huán)轉(zhuǎn)移率較高的腫瘤之一；轉(zhuǎn)移部位以肺為最多見(jiàn)；4）頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率很低，一般不必作選擇性頸淋巴清除術(shù)；5）腫瘤細(xì)胞沿著骨髓腔浸潤(rùn)；6）單純放療不能達(dá)到根治；但配合術(shù)后放療可明顯降低術(shù)后復(fù)發(fā)率，提高患者生存率；7）腺樣囊性癌除實(shí)性型以外，一般生長(zhǎng)緩慢，肺部轉(zhuǎn)移灶也進(jìn)展緩慢，患者可以長(zhǎng)期帶瘤生存。因此，即使出現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移，如果原發(fā)灶可以得到根治，仍可考慮行原發(fā)灶的手術(shù)治療。

女性患者，20歲，因胸悶氣急一月至外院就診，外院查頸胸部CT提示氣管中段腫瘤，進(jìn)一步查氣管鏡提示氣管中段新生物，蒂不寬，占據(jù)3/4管腔，予氬氣刀燒灼切除，病理提示涎腺來(lái)源腫瘤。后至肺科醫(yī)院就診。就診后查心肺功能無(wú)異常，復(fù)查氣管鏡提示氣管中段左側(cè)壁見(jiàn)新生物隆起，為氣管腫瘤氬氣刀切除術(shù)后痕跡，上緣距聲門(mén)口約8cm，下緣距隆突4.5cm，隆突銳利；雙側(cè)各葉段管腔通暢，黏膜光整，見(jiàn)少許粘痰，予以吸除，未見(jiàn)新生物，未見(jiàn)出血。病理檢查：支氣管大小4*1.1*1cm，腫瘤距支氣管切緣0.6cm，支氣管腔見(jiàn)粗糙區(qū)，范圍約0.4*0.3cm。支氣管上切緣大小0.9*0.3*0.1cm，支氣管下切緣大小1.1*0.3*0.1cm。（支氣管腫瘤）冰凍切片支氣管粘膜上皮下見(jiàn)極少量異型細(xì)胞，傾向涎腺來(lái)源惡性腫瘤。對(duì)照患者外院支氣管活檢標(biāo)本傾向?yàn)檎骋罕砥影?（支氣管上切緣，下切緣）未見(jiàn)癌累及。什么是腺樣囊性癌？隨著現(xiàn)代工業(yè)的高速發(fā)展，各種環(huán)境污染、霧霾等現(xiàn)象日趨突出，使得空氣質(zhì)量越來(lái)越差，導(dǎo)致越來(lái)越多的人更容易患上肺癌、支氣管等呼吸系統(tǒng)疾病。您可知道，氣管腺樣囊性癌是一種怎樣的癌癥疾病嗎？腺樣囊性癌又稱(chēng)“圓柱型腺瘤"，屬涎腺惡性腫瘤。而肺部涎腺腫瘤主要來(lái)源于氣管、支氣管壁內(nèi)腺體，其組織結(jié)構(gòu)及生物學(xué)行為和涎腺腺體發(fā)生的腫瘤類(lèi)似，故稱(chēng)為肺的涎腺型腫瘤。良性者稱(chēng)為肺涎腺型腺瘤，但較為罕見(jiàn)。惡性者稱(chēng)為肺涎腺惡性腫瘤，常見(jiàn)的有腺樣囊性癌和黏液表皮樣癌。氣管的原發(fā)腫瘤較少，只占所有呼吸道腫瘤的1%，且惡性腫瘤占60%～83%，比良性腫瘤多見(jiàn)。而氣管腺樣囊性癌約占?xì)夤馨┑?0%。好發(fā)于40-60歲人群，兩性發(fā)病率相當(dāng)。90%患者的腫瘤起源于氣管、支氣管主干或肺葉支氣管內(nèi)。且好發(fā)于氣管上段，多見(jiàn)于氣管后側(cè)壁軟骨及其連接部位。該腫瘤生長(zhǎng)緩慢，易于浸潤(rùn)周?chē)M織，并沿氣管粘膜下生長(zhǎng)蔓延，也可呈結(jié)節(jié)狀隆起于管腔或呈息肉樣向管腔內(nèi)突出，腫瘤可阻塞氣管腔。有時(shí)管腔內(nèi)的腫瘤較小，而管腔外的腫瘤較大，與周?chē)M織邊界不清楚。氣管腺樣囊性癌的臨床表現(xiàn)主要為喘鳴和吸氣性呼吸困難。當(dāng)腫瘤向管腔內(nèi)緩慢生長(zhǎng)，由于氣管的可通氣量明顯大于機(jī)體的一般實(shí)際需要量，故早期氣管內(nèi)小的腫瘤不會(huì)引起任何呼吸道阻塞癌狀，僅偶有胸悶、刺激性咳嗽、咳痰或咯血絲痰，癥狀不典型。直到腫瘤長(zhǎng)大到足以阻塞 50% 的氣管直徑時(shí)才可會(huì)出現(xiàn)癥狀。與氣道直徑絕對(duì)減少相比，氣道直徑相對(duì)減少在癥狀的發(fā)生中更為重要。氣管直徑小于8mm 會(huì)引起勞力性呼吸困難，若氣管直徑小于5mm，則靜息時(shí)也會(huì)出現(xiàn)呼吸困難。中晚期時(shí)則為進(jìn)行性加重的呼吸困難、憋喘，明顯可聽(tīng)見(jiàn)喘鳴音，部分見(jiàn)吸氣三凹征，稍多分泌物就會(huì)有窒息危險(xiǎn)，體力活動(dòng)、體位改變、氣管內(nèi)分泌物均可使癥狀加重。疼痛是腺樣囊性癌的突出癥狀，可能與腫瘤早期侵犯神經(jīng)有關(guān)。病程早期多有刺激性咳嗽和痰中帶血絲，一般咯血量不多，有時(shí)會(huì)自行停止。因此大多數(shù)患者易被誤診為一般支氣管疾病。當(dāng)腫瘤侵犯鄰近器官時(shí)，如喉返神經(jīng)出現(xiàn)聲嘶，食道受壓出現(xiàn)吞咽困難等。也會(huì)出現(xiàn)進(jìn)行性消瘦，惡液質(zhì)等全身非特異性表現(xiàn)。由于氣管腺樣囊性癌早期癥狀隱匿，腫瘤起源于粘膜下，無(wú)明顯特殊癥狀，給早期診斷帶來(lái)不少困難。常被誤診為慢性支氣管炎和支氣管哮喘。為了避免誤診，凡對(duì)有上呼吸道阻塞癥狀，咽部檢查未發(fā)現(xiàn)病變，胸片正常，要警惕有氣管腫瘤的可能。并及時(shí)進(jìn)行氣管影像學(xué)和支氣管鏡檢查。支氣管鏡對(duì)于原發(fā)性氣管腫瘤診斷非常關(guān)鍵。支氣管鏡下以觀察到腫瘤形態(tài)、大小及管腔受侵情況，并可以活檢，確診還需病理分型。但是當(dāng)腫瘤巨大時(shí)(占據(jù)管腔的1/2以上)，活檢可能引起出血和窒息等并發(fā)癥，此時(shí)最好能在手術(shù)室硬質(zhì)氣管鏡下，與介入治療同時(shí)進(jìn)行。腺樣囊性癌為少見(jiàn)的低度惡性腫瘤，目前認(rèn)為手術(shù)切除是首選的治療手段。根據(jù)病變范圍和周?chē)芮值那闆r，可采用不同的手術(shù)及修復(fù)手段。手術(shù)以局部根治性治療為原則，盡可能多地切除腫瘤區(qū)組織。氣管腺樣囊性癌的突出特征是隱匿性侵犯周?chē)哪z原纖維或血管神經(jīng)束，沿此向周?chē)由?，呈浸?rùn)性擴(kuò)散，邊界難定。依靠目前檢查手段仍難準(zhǔn)確判斷其浸潤(rùn)范圍，故手術(shù)難以徹底切除病灶，術(shù)后局部復(fù)發(fā)較多，遠(yuǎn)期療效差。目前也有人采用包括氣管隆突在內(nèi)氣管切除而取得較好的療效。但一般學(xué)者認(rèn)為，氣管切除長(zhǎng)度不宜超過(guò)6cm，切除的安全長(zhǎng)度為4cm，超過(guò)4cm須用各種氣管松解術(shù)，6cm以上者氣管重建困難。當(dāng)腫瘤范圍較大時(shí)，不應(yīng)單純?yōu)榱烁味黾游呛峡诏浀娘L(fēng)險(xiǎn)。而且，由于此腫瘤沿管壁浸潤(rùn)，顯微鏡下觀察腫瘤總是超過(guò)可見(jiàn)或可觸及的腫瘤界限。因此，即使是氣管節(jié)段切除，仍有8%殘端癌陽(yáng)性。而氣管可切長(zhǎng)度有限，達(dá)到徹底切除比較困難。鑒于此，支氣管鏡介入治療如激光、微波、高頻電刀切割、支架置入等作為姑息性治療手段，可有效地切除腫瘤，維持氣道的通暢，提高患者生存質(zhì)量。

背景：原發(fā)性肺腺樣囊性癌(ACC)起源于支氣管腺，十分罕見(jiàn)，僅占所有原發(fā)性肺腫瘤的0.04-0.2%。未知原發(fā)部位的雙側(cè)ACC的基因圖譜及其在術(shù)后決策中的應(yīng)用報(bào)道較少。 病例簡(jiǎn)介：一位57歲男性，吸煙史超過(guò)30年，雙肺多發(fā)結(jié)節(jié)。在評(píng)估了正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描(PET/CT)中的雙側(cè)實(shí)性結(jié)節(jié)后，懷疑左下肺、右下肺和右中肺有惡性病變。手術(shù)方式：序貫選擇性電視胸腔鏡手術(shù)(VATS)。對(duì)425個(gè)腫瘤相關(guān)基因進(jìn)行遺傳改變檢測(cè)，并對(duì)標(biāo)本進(jìn)行整體基因表達(dá)譜檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)存在肺內(nèi)轉(zhuǎn)移?；颊唠S訪三年，液體活檢無(wú)復(fù)發(fā)和組織突變。 結(jié)論：我們提出了一種基于組學(xué)的多發(fā)肺部病變的起源評(píng)估方法，為疑難病例的術(shù)后鑒別診斷和治療決策提供依據(jù)。 關(guān)鍵詞：腺樣囊性癌，下一代測(cè)序，原發(fā)灶不明的肺癌，PIK3R1 背景 腺樣囊性癌(ACC)是一種常見(jiàn)于唾液腺的惡性腫瘤，但也可發(fā)生于乳腺、皮膚、上消化道和肺部。根據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)對(duì)肺癌的分類(lèi)，涎腺腫瘤可分為粘液表皮樣癌、腺樣囊性癌、上皮肌上皮癌和多形性癌。3 原發(fā)性肺腺樣囊性癌起源于支氣管腺，是一種罕見(jiàn)的腫瘤，僅占所有原發(fā)性肺腫瘤的0.04-0.2%。 由于其發(fā)病率較低，其臨床病理特征、突變和基因表達(dá)譜、治療和長(zhǎng)期生存尚不完全清楚。研究表明，90%以上的ACC發(fā)生在氣管和主支氣管，亞段支氣管的周?chē)虯CC病例更少。面對(duì)周?chē)味喟l(fā)病灶及雙肺多發(fā)的病例，其ACC常規(guī)病理檢查有時(shí)不能區(qū)分多原發(fā)肺和轉(zhuǎn)移性肺。對(duì)于肺內(nèi)多個(gè)同步的AC細(xì)胞，多原發(fā)灶和肺內(nèi)轉(zhuǎn)移灶之間的區(qū)別往往是術(shù)后分期和處理的難題。鑒于此，來(lái)自浙江省臺(tái)州醫(yī)院的葉敏華主任和任思佳醫(yī)生（第一作者），南方醫(yī)科大學(xué)胸外科的史曉舜醫(yī)生和浙江省臺(tái)州醫(yī)院的沈建飛醫(yī)生（通訊作者）等報(bào)道了一例雙側(cè)腺樣囊性癌實(shí)性結(jié)節(jié)的根源。 個(gè)案報(bào)告 患者男，57歲，吸煙史30年以上，雙肺多發(fā)結(jié)節(jié)。在評(píng)估了正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描(PET/CT)中的雙側(cè)實(shí)性結(jié)節(jié)后，懷疑左下肺、右下肺和右中肺有惡性病變。在無(wú)手術(shù)禁忌癥的情況下，首先采用電視胸腔鏡手術(shù)(VATS)對(duì)左下葉結(jié)節(jié)進(jìn)行楔形切除術(shù)。左下結(jié)節(jié)(LLL)術(shù)后病理證實(shí)為腺樣囊性癌(ACC)。兩個(gè)月后，再次對(duì)右中葉(RML)和右下葉(RLL)結(jié)節(jié)進(jìn)行手術(shù)治療。所有病變均確診為腺樣囊性癌。不幸的是，原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶之間的病理區(qū)別不明確，阻礙了術(shù)后治療和隨訪計(jì)劃的個(gè)性化決定。 首先，對(duì)所有三個(gè)肺部病變(GeneseeqPrime)進(jìn)行了臨床批準(zhǔn)的425個(gè)基于癌癥相關(guān)基因捕獲的NGS測(cè)試，并比較了病變之間的基因組變化(表1，表S1)?；蚋淖兊陌﹫D示MCL1基因擴(kuò)增在LLL病變中被檢測(cè)到。PIK3R1基因第2外顯子共用移碼突變?cè)贚LL和RML皮損中檢測(cè)到I68Yfs*8，提示PIK3R1基因外顯子2存在移碼突變，提示PIK3R1基因外顯子2的移碼突變?cè)贚LL和RML的發(fā)生和轉(zhuǎn)移中起一定作用(圖1)。最近，有報(bào)道稱(chēng)基因表達(dá)譜可以區(qū)分不同癌癥類(lèi)型中的原發(fā)和轉(zhuǎn)移病變。7–9 為了進(jìn)一步評(píng)估這些病變的來(lái)源和關(guān)系，我們使用Affymetrix GeneChip?PrimeViewTM人類(lèi)基因表達(dá)陣列分析了它們的全球基因表達(dá)。 切除的癌旁肺、LLL、RML和RLL組織的轉(zhuǎn)錄數(shù)據(jù)揭示了它們之間的內(nèi)在聯(lián)系。三個(gè)ACC樣本共有2262個(gè)針對(duì)對(duì)照組織的差異基因，但左右肺的差異基因數(shù)量不平衡(圖2A)。組內(nèi)基因表達(dá)的進(jìn)一步共表達(dá)分析顯示，正常組織和癌組織之間的表達(dá)模式不同，而癌組織之間的關(guān)系密切，這表明ACC樣本之間存在內(nèi)在的相似性(圖2B)。其次，對(duì)差異表達(dá)基因的主成分分析進(jìn)一步證實(shí)，RML和RLL之間的轉(zhuǎn)錄相似性高于RML和LLL，表明右側(cè)病變可能來(lái)自左側(cè)病變(圖2C)。京都基因和基因組百科全書(shū)(KEGG)通過(guò)clusterProfiler對(duì)前200個(gè)差異基因的富集分析顯示，轉(zhuǎn)移相關(guān)細(xì)胞通路(焦點(diǎn)粘附、PI3K-Akt信號(hào)通路和ECM-受體相互作用)從左側(cè)腫瘤組織到右側(cè)腫瘤組織逐漸激活(圖2D)。我們還觀察到了基于生物過(guò)程、分子功能和細(xì)胞成分的前10個(gè)術(shù)語(yǔ)的基因本體論重疊的相似轉(zhuǎn)變(表2)。綜上所述，突變特征、基因表達(dá)相似性和細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)移表明該患者有左側(cè)原發(fā)性外周肺腺樣囊性癌伴對(duì)側(cè)肺轉(zhuǎn)移。 由于原發(fā)性肺腺樣囊性癌是一種低度惡性腫瘤，早期肺腺樣囊性癌患者首選手術(shù)治療。由于腫瘤體積小，可達(dá)到完全切除，因此術(shù)后不考慮化療和放療。然而，由于我們懷疑該患者存在肺內(nèi)轉(zhuǎn)移性ACC，因此我們開(kāi)出了一個(gè)基于多染色體信息輔助翻譯的更緊密的隨訪時(shí)間表。幸運(yùn)的是，這名患者被隨訪了三年，沒(méi)有復(fù)發(fā)，同樣的425個(gè)癌癥相關(guān)基因NGS小組在血液中也沒(méi)有發(fā)現(xiàn)腫瘤中檢測(cè)到的突變。 三例腺樣囊性癌的基因改變 備注：*COSMIC, 癌癥中的體細(xì)胞突變目錄; InterVar, 根據(jù)ACMG/AMP 2015指南，用于臨床解釋遺傳變異的生物信息學(xué)軟件工具，將變異定義為“良性”、“可能良性”、“不確定意義”、“可能致病”和“致病”（ “Benign”, “Likely benign”, “Uncertain significance”, “Likely pathogenic” and “Pathogenic”），并附有詳細(xì)的證據(jù)代碼。 圖1 呈現(xiàn)的多發(fā)性ACC病變的遺傳改變 縮寫(xiě)：LLL，左下葉；RML，右中葉；RLL，右下葉。 圖2轉(zhuǎn)錄組輔助的多個(gè)ACC病變的起源評(píng)估。(A)維恩圖顯示了三種腫瘤中差異基因表達(dá)的數(shù)量。(B)差異基因表達(dá)相關(guān)矩陣熱圖。(C)基因表達(dá)譜的系統(tǒng)聚類(lèi)和主成分分析。(D)三種腫瘤中DEG的KEGG信號(hào)通路分析。綠色的細(xì)胞表示信號(hào)通路顯著豐富，而紅色的細(xì)胞表示信號(hào)通路沒(méi)有激活。備注：protein digestion and absorption:蛋白質(zhì)消化吸收；focal adhesion：灶性粘連；dilated cardiomyopathy：擴(kuò)張型心肌病；human papillomavirus infection: 人乳頭瘤病毒感染;PI3K-Akt signaling pathway: PI3K-Akt 信號(hào)通路；ECM-receptor interaction:ECM-受體相互作用;arrythmogenic right ventricukar cardiomyopathy: 致心律失常的右室心肌病;cell adhesion molecules: 細(xì)胞粘附分子。 縮寫(xiě)：LLL，左下葉；RML，右中葉；RLL，右下葉；KEGG，京都基因和基因組百科全書(shū)。 討論 原發(fā)性肺腺癌是一種低度惡性腫瘤，好發(fā)于主支氣管，外周型少見(jiàn)。這位病人在兩個(gè)肺都有多發(fā)性腺樣囊性癌。但影像學(xué)和病理學(xué)檢查不能確定這三種病變之間的關(guān)系。與不同組織學(xué)類(lèi)型的多發(fā)肺部病變的診斷相比，鑒別診斷具有相似組織學(xué)表現(xiàn)的多發(fā)肺癌仍然是一個(gè)挑戰(zhàn)。研究指出，對(duì)基因突變位點(diǎn)進(jìn)行分子遺傳學(xué)分析可以幫助進(jìn)行起源評(píng)估10 在左下葉和右中葉病變中共有的體細(xì)胞改變表明已經(jīng)發(fā)生了轉(zhuǎn)移，可能是由腫瘤中經(jīng)常突變的PIK3R1突變驅(qū)動(dòng)的。11 此外，下一步我們?cè)谧笙氯~病變中檢測(cè)到低水平的PIK3R1mRNA，低水平的PIK3R1mRNA水平與I期非小細(xì)胞肺癌復(fù)發(fā)的高危性相關(guān)。12 值得注意的是，PIK3R1突變?cè)诙喾N腫瘤中已有報(bào)道，了解其流行情況和生物學(xué)功能對(duì)于未來(lái)開(kāi)發(fā)新的靶向藥物具有重要意義，如乳腺癌。13 基于這些發(fā)現(xiàn)、缺乏證據(jù)的ACC基因表達(dá)以及個(gè)性化術(shù)后決策的要求，我們對(duì)該病例進(jìn)行了第二階段的調(diào)查。 1995年，Schena等人首次發(fā)表了一份關(guān)于基因芯片的報(bào)告，證明了cDNA微陣列可以在人類(lèi)基因表達(dá)與臨床醫(yī)學(xué)之間提供有用的聯(lián)系。14 目前已廣泛應(yīng)用于腫瘤研究，尤其是腫瘤轉(zhuǎn)移的研究。近年來(lái)，越來(lái)越多的研究利用基因表達(dá)譜來(lái)篩選致病基因，研究基因表達(dá)譜可以區(qū)分原發(fā)性乳頭狀甲狀腺癌與轉(zhuǎn)移癌、原發(fā)性肺癌與肺內(nèi)轉(zhuǎn)移以及原發(fā)性與轉(zhuǎn)移性黑色素瘤。7-9 為了解決現(xiàn)實(shí)中的問(wèn)題，我們分析了同一批次三個(gè)腫瘤病變的基因表達(dá)譜，以找出三個(gè)腫瘤病變之間的基因表達(dá)水平和信號(hào)通路的差異。我們發(fā)現(xiàn)，左下肺病變與右側(cè)肺病變?cè)诨虮磉_(dá)上存在顯著差異。同時(shí)，KEGG通路分析表明，右側(cè)腫瘤差異基因主要富集在PI3K-Akt信號(hào)通路中。值得一提的是，PI3K-Akt信號(hào)通路與腫瘤轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。研究表明，原代腫瘤細(xì)胞激活這一信號(hào)通路導(dǎo)致腫瘤轉(zhuǎn)移。15,16 如上所述，我們推測(cè)左肺腫瘤為原發(fā)腫瘤，右肺腫瘤為轉(zhuǎn)移灶，提示該患者為原發(fā)性周?chē)头文倚园┌閷?duì)側(cè)肺轉(zhuǎn)移。 肺腺樣囊性癌通常是一種長(zhǎng)病程的疾病，從肺部腫塊出現(xiàn)到患者出現(xiàn)癥狀，可持續(xù)數(shù)年至數(shù)十年。手術(shù)治療早期肺腺樣囊性癌具有良好的生存效果。對(duì)于不能接受手術(shù)的患者，可以進(jìn)行局部放療。17 此例腫瘤體積較小，我們按順序?qū)⒉≡钔耆谐?。由于患者的病灶被完全切除，在完全切除肺部ACC后，沒(méi)有得到化療和放療的支持，因此患者沒(méi)有接受進(jìn)一步的治療。雖然RML病灶仍有可能從左側(cè)轉(zhuǎn)移到左側(cè)或雙葉同步轉(zhuǎn)移，但本病例高度懷疑是從左側(cè)轉(zhuǎn)移到右側(cè)的ACC。因此，建議采用液體活檢進(jìn)行更密切的隨訪，以確保在接下來(lái)的三年內(nèi)無(wú)復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。 綜上所述，基因改變和基因表達(dá)譜研究有助于確定多發(fā)性肺腺樣囊性癌結(jié)節(jié)之間的關(guān)系，為罕見(jiàn)惡性腫瘤的精確分期和術(shù)后同步雙側(cè)肺內(nèi)轉(zhuǎn)移的判定提供指導(dǎo)。

一、定義腺樣囊性癌（ACC）：是一種由上皮細(xì)胞和肌上皮細(xì)胞組成，具有管狀、篩狀和實(shí)體等不同形態(tài)結(jié)構(gòu)的基底樣細(xì)胞腫瘤。l 約占頭頸部惡性腫瘤1%l 約占涎腺腫瘤10%l 小涎腺、大涎腺惡性腫瘤中最常見(jiàn)l 還可以發(fā)生在淚腺、乳腺、氣管、前列腺、女性生殖道、皮膚等二、病理分型：大部分為混合型l 管狀型l 篩狀型l 實(shí)體型（實(shí)體成分＞30%）三、生物學(xué)特點(diǎn) l 生長(zhǎng)較慢，但無(wú)包膜，侵襲性很強(qiáng)，浸潤(rùn)范圍往往超出肉眼看到的范圍l 易侵犯神經(jīng)，而且沿著神經(jīng)逆向蔓延至顱內(nèi)，可以呈現(xiàn)跳躍性，不連續(xù)l 易發(fā)生血行轉(zhuǎn)移，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率35-40%，常見(jiàn)轉(zhuǎn)移部位：肺l 區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移少見(jiàn)，約9-20%l 對(duì)放射治療中度敏感四、ACC治療原則1、原則可手術(shù)的：首選手術(shù)切除+術(shù)后放療；不可手術(shù)的，局部廣泛期：根治性放療；遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移：個(gè)體化治療，局部放療不可缺少2、即使有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，原發(fā)灶仍可積極處理l 腺樣囊性癌除實(shí)性型以外，一般生長(zhǎng)緩慢，肺部轉(zhuǎn)移灶也進(jìn)展緩慢，患者可以長(zhǎng)期帶瘤生存l 推薦原發(fā)灶手術(shù)或者放射治療l 肺寡轉(zhuǎn)移，如果原發(fā)灶可以得到根治，仍可考慮轉(zhuǎn)移灶的手術(shù)治療或者放療3、腺樣囊性癌的放療l 術(shù)后放療：切緣（+）或者近切緣；神經(jīng)/脈管侵犯；T分期晚；LN(+)l 根治性放療（無(wú)法手術(shù)或者拒絕手術(shù)）l 靶區(qū)范圍要規(guī)范：瘤床，支配神經(jīng)走行（受累神經(jīng)尋根溯源靶區(qū)勾畫(huà)法），淋巴引流區(qū)l 劑量：可見(jiàn)腫瘤≥66Gy，預(yù)防56-60Gy4、腺樣囊性癌的化療國(guó)內(nèi)研究者普遍認(rèn)為：化療對(duì)ACC幾乎無(wú)效，化療反而降低ACC生存5、靶向治療l 目前上市的進(jìn)口靶向藥物對(duì)ACC幾乎無(wú)效l 關(guān)于抗VEGF藥物：艾坦或安羅替尼 對(duì)于部分ACC有效，但要掌握用藥時(shí)機(jī)，不主張?jiān)缙诮槿胧褂?，警惕耐藥后的?bào)復(fù)性生長(zhǎng)

腺樣囊性癌（ACC）是一種少見(jiàn)的惡性腫瘤，占所有頭部和頸部惡性腫瘤的1%左右。主要發(fā)生在小的和大的唾液腺，如腮腺，下頜下腺以及舌下唾液腺。亦可見(jiàn)于淚腺和漿液腺及呼吸道粘膜?？偟膩?lái)說(shuō)，它占所有唾液腺腫瘤的10%。頭頸部腺樣囊性癌是一種獨(dú)特的呈浸潤(rùn)性生長(zhǎng)的惡性腫瘤，生長(zhǎng)緩慢。治療腺樣囊性癌的“金標(biāo)準(zhǔn)”是：如果可切除，盡可能做根治性手術(shù)切除，并確保切除的邊緣干凈，但有時(shí)非常困難；還可以施行手術(shù)和放療聯(lián)合治療。腺樣囊性癌常有轉(zhuǎn)移，以肺轉(zhuǎn)移多見(jiàn)，其他有骨和腦。文獻(xiàn)報(bào)道可有50%-70%的患者發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，而其中肺轉(zhuǎn)移可占90%。3年、5年和10年肺轉(zhuǎn)移率分別為25.0%、40.0%和55.0%。肺轉(zhuǎn)移的中位時(shí)間間隔為2.67年。大多數(shù)的肺轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)也被認(rèn)為是懶惰的，生長(zhǎng)緩慢，因此ACC患者有相對(duì)較長(zhǎng)期的自然病程史。但也有研究表明，如果不治療，從發(fā)生肺轉(zhuǎn)移到死亡的平均時(shí)間為32.3個(gè)月；有其他部位轉(zhuǎn)移時(shí)，到死亡的平均時(shí)間為20.6個(gè)月。遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是ACC早期死亡的原因，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者的生存率明顯降低。所以，ACC患者的遠(yuǎn)期生存狀態(tài)取決于是否存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，以及對(duì)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的控制程度。 由于腺樣囊性癌的病理及生物學(xué)特性，少數(shù)患者在發(fā)現(xiàn)腫瘤時(shí)即已經(jīng)發(fā)生了肺轉(zhuǎn)移，有些患者是頭頸部腫瘤手術(shù)切除后近期或幾年之后出現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移。腺樣囊性癌會(huì)因以下因素導(dǎo)致肺轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)增大：(a)原發(fā)腫瘤大小2.5 cm， (b)有癌腫病灶周?chē)纳窠?jīng)浸潤(rùn)，(c)手術(shù)切除腺樣囊性癌又有局部復(fù)發(fā)。CT影像上在肺葉內(nèi)呈現(xiàn)單發(fā)或多發(fā)的結(jié)節(jié)。開(kāi)始是米粒或黃豆大小的小結(jié)節(jié)，以后逐漸增大?；颊咭话銢](méi)有自覺(jué)癥狀，通常在復(fù)查或體檢時(shí)發(fā)現(xiàn)。肺轉(zhuǎn)移瘤是全肺內(nèi)散在分布，以中下葉為多，呈圓形或橢圓形。肺轉(zhuǎn)移瘤一般進(jìn)展緩慢，需要很長(zhǎng)時(shí)間才會(huì)出現(xiàn)癥狀。結(jié)節(jié)較小時(shí)不影響肺功能。當(dāng)侵犯縱隔胸膜或壁層胸膜時(shí)會(huì)有不適或疼痛感覺(jué)。 關(guān)于腺樣囊性癌肺轉(zhuǎn)移的治療包括：手術(shù)切除，化療，靶向治療和免疫治療。實(shí)際上化療的效果并不理想，靶向治療和免疫治療正在探索之中。而對(duì)有一些肺轉(zhuǎn)移的患者，手術(shù)切除是合適的選擇，并且能夠使患者從中獲得相當(dāng)大的益處。