習(xí)慣性流產(chǎn)

1.3年內(nèi)至少有一項(xiàng)APS相關(guān)臨床表現(xiàn)及一項(xiàng)抗磷脂抗體陽性才能進(jìn)入此標(biāo)準(zhǔn)評分體系2.該分類標(biāo)準(zhǔn)包含六項(xiàng)臨床表現(xiàn)及兩項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)，臨床及實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)均對應(yīng)不同評分，臨床至少3分，實(shí)驗(yàn)室至少3分，可歸類為APS3.六項(xiàng)APS相關(guān)臨床表現(xiàn)：大血管靜脈血栓事件、大血管動脈血栓事件、微血管病變、病理妊娠事件、心臟瓣膜病變和血液系統(tǒng)受累（血小板減少）4.兩大實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)：1)狼瘡抗凝物測定2）抗心磷脂抗體和/或抗B2GPI抗體測定（固相酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)）。在驗(yàn)證隊(duì)列中，2023年APS標(biāo)準(zhǔn)特異度為99%，敏感度為84%。

經(jīng)常會有人問我，為何你們科室叫生殖免疫科？而不叫流產(chǎn)科、保胎科、內(nèi)分泌科？仔細(xì)回想，其實(shí)人生有很多偶然和必然，任何一段走過的路都是今后的寶貴財(cái)富。博士期間我有幸跟隨我國婦產(chǎn)科生殖免疫的創(chuàng)始人林其德教授學(xué)習(xí)，親眼目睹仁濟(jì)西院內(nèi)面帶焦灼無奈而又滿懷期盼的患者和家屬，他們提前好多天，披著軍大衣、帶著小凳子，為的就是等著掛林教授明天后天的號，為的就是想順順利利把孩子生下來，不再反復(fù)流產(chǎn)。我也意識到這部分病人和家屬的不易，而一位醫(yī)生哪怕醫(yī)術(shù)再卓越，也無法解決這么多病人的需求。博士畢業(yè)來到一婦嬰，在時任院長段濤教授的支持和鼓勵下，我單槍匹馬開設(shè)了“習(xí)慣性流產(chǎn)”專病門診。短短幾年時間，我?guī)椭芏嘧匀涣鳟a(chǎn)五次、六次，甚至十次以上的女性圓了做媽媽的夢（搜索閱讀《苦盡甘來》、《只要你愿意，我們風(fēng)雨兼程》），一傳十、十傳百，越來越多習(xí)慣性流產(chǎn)的女性從天南海北來到一婦嬰尋求治療。我孤軍奮戰(zhàn)到極限，段濤院長親自坐鎮(zhèn)，提出組建團(tuán)隊(duì)，分級診療，建立亞專科。但科室名字該怎么??？我糾結(jié)良久。導(dǎo)師說過：其實(shí)人體免疫系統(tǒng)會排斥外來物，就像移植排斥。正常妊娠狀態(tài)時，母親的免疫系統(tǒng)會保護(hù)胎兒，不會排斥胎兒這種半同種異體移植物，這是一個免疫平衡狀態(tài)。倘若這種免疫平衡狀態(tài)被打破，母體就會排斥胚胎的著床、植入，影響正常妊娠的建立，所以有些人就表現(xiàn)為不孕、自然流產(chǎn)、胎死宮內(nèi)等等情況。這就是廣義的“生殖免疫學(xué)”。于是，在段濤院長的推動下，科室正式命名為“生殖免疫科”，診療的患者群體主要是：不孕不育、胚胎移植失敗、生化妊娠、復(fù)發(fā)性流產(chǎn)、胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩、羊水減少、胎死宮內(nèi)等在求子之路上遇到重重困難的女性?！安恍⒂腥瑹o后為大”，我們?yōu)榱藥椭@些焦慮和心碎的女性，會細(xì)致系統(tǒng)全面幫她們梳理病史，病因篩查，明確診斷后進(jìn)行精準(zhǔn)規(guī)范的治療?，F(xiàn)在已經(jīng)形成門診、超聲和實(shí)驗(yàn)室診斷，集醫(yī)療、教學(xué)、科研和互聯(lián)網(wǎng)醫(yī)療于一體的10人以上年輕團(tuán)隊(duì)。?隨著近些年來環(huán)境因素和生活方式的改變、生育年齡的延遲，這部分群體的發(fā)病率逐漸呈現(xiàn)上升趨勢，保胎門診和“生殖免疫”門診在大大小小的醫(yī)院也如雨后春筍般涌現(xiàn)。但是?“生殖免疫”這個名字逐漸被大眾狹義化，部分醫(yī)生認(rèn)為“生殖免疫”就是看免疫問題，很多患者也是趨之如騖，經(jīng)常會要求查查免疫。醫(yī)生，試管醫(yī)生讓我來查免疫！醫(yī)生，早產(chǎn)醫(yī)生讓我來查免疫！醫(yī)生，我什么都查了，你幫我查查免疫，我到底有沒有免疫問題？醫(yī)生，你說我沒有免疫問題，那我問題出在哪里？醫(yī)生，我所有免疫的用藥都用了，怎么還是失敗了呢？......其實(shí)，不孕不育、胚胎移植失敗、生化妊娠、復(fù)發(fā)性流產(chǎn)、胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩、羊水減少、胎死宮內(nèi)等這些患者的病因?qū)嵲谑翘珡?fù)雜，可以包括遺傳、內(nèi)分泌、解剖結(jié)構(gòu)、感染、免疫和易栓等因素，“免疫”其實(shí)只是原因之一，占比20%左右，不是每個人都有免疫問題，不是每個人都要免疫治療。而是要通過系統(tǒng)病因篩查，明確診斷后進(jìn)行精準(zhǔn)治療，才能保障母親不會排斥半同種異體移植物——胎兒這樣的一個人類奧妙的“生殖免疫”事件。因此，你我她的經(jīng)歷相同，但具體的病因有相同、也有不同，不是每個患者都要吃阿司匹林、強(qiáng)的松、羥氯喹，也不是每個患者都要注射低分子肝素和免疫球蛋白。所以，希望大家能夠理性看待“生殖免疫”，不要把“生殖免疫”妖魔化和神化！

隨著受精卵的著床，標(biāo)志著妊娠的開始，母體的血流動力學(xué)會發(fā)生巨大的變化，妊娠期胎兒的生長發(fā)育依賴于母體的血液供應(yīng)，妊娠早期母胎之間形成子宮-胎盤循環(huán)，保證胎兒的正常發(fā)育，所以子宮動脈的血液循環(huán)則顯得至關(guān)重要。一子宮動脈與不良妊娠結(jié)局的病理生理子宮血供來源于子宮動脈及其分支，包括供應(yīng)子宮肌層的弓形動脈及子宮內(nèi)膜的螺旋動脈；子宮動脈為女性子宮提供養(yǎng)分，在孕期子宮動脈血流循環(huán)的正常運(yùn)行對于妊娠則至關(guān)重要。成功的妊娠依賴于在母體與胎兒之間適當(dāng)轉(zhuǎn)運(yùn)氧氣、營養(yǎng)和廢物，對這一點(diǎn)至關(guān)重要的是在妊娠早期子宮-胎盤循環(huán)空間（UPCS）的滋養(yǎng)層介導(dǎo)的發(fā)育過程，UPCS是氧氣和營養(yǎng)交換發(fā)生的位置，在UPCS形成過程中，移出血管的滋養(yǎng)細(xì)胞侵入螺旋狀動脈壁，將它們從小口徑、高阻的血管轉(zhuǎn)變成寬口徑、低阻力的血管，這些血管將血液輸送到低氣壓的絨毛間隙。其形成包括滋養(yǎng)層入侵和螺旋動脈重塑，分為兩個階段，第一階段發(fā)生在8-10周，第二階段發(fā)生在14-16周，UPCS的發(fā)育不足進(jìn)而會導(dǎo)致了胎盤的阻力增加，從而導(dǎo)致子宮動脈阻力的增加。在正常妊娠中，子宮動脈的阻力隨著妊娠的推進(jìn)而減小，獲得低阻力循環(huán)的失敗與隨后的妊娠不良結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。受損的胎盤與螺旋動脈的滋養(yǎng)層入侵失敗或不足有關(guān)，從而增加了子宮動脈血流的阻力。子宮-胎盤循環(huán)處于高阻力狀態(tài)將導(dǎo)致廣泛的內(nèi)皮細(xì)胞損傷，損害血管的完整性，并在小動脈中形成動脈粥樣硬化的過程，最終導(dǎo)致血管閉塞、局部缺血壞死，進(jìn)而導(dǎo)致胚胎停止發(fā)育、子癇前期、胎兒生長受限等妊娠不良結(jié)局的發(fā)生。二子宮動脈與不良妊娠結(jié)局病理狀態(tài)下，滋養(yǎng)細(xì)胞對胎盤螺旋動脈的侵蝕受到抑制，子宮肌層螺旋動脈保持原狀不擴(kuò)張或輕度擴(kuò)張，母體血流通過血管所受阻力較正常妊娠大，單位時間內(nèi)注入絨毛間隙的母體血流少，影響胚胎的生長和發(fā)育，RI和S/D處于高水平狀態(tài)，易導(dǎo)致胚胎停止發(fā)育、妊娠期高血壓疾病，胎兒生長受限，羊水過少等并發(fā)癥。病歷分享郭女士，33歲，胚胎停止發(fā)育2次；第一次：2021年5月孕7周，有卵黃囊胎芽胎心，胚停后行藥流+清宮術(shù)；第二次：2023年4月孕6+周，有卵黃囊、無胎芽胎心，自然流產(chǎn)。此次懷孕末次月經(jīng)2023年10月25日，11月23日查血HCG94.2mIU/ml提示懷孕，遂來我院要求妊娠監(jiān)督，防止流產(chǎn)再次發(fā)生；11月29日孕35天彩超示雙側(cè)子宮動脈19.15，給予中藥丹川顆?？诜谄溥m量活動；12月5日孕41天復(fù)查彩超示雙側(cè)子宮動脈20.44，停用丹川顆粒改為丹參川芎嗪注射液100ml靜脈輸液；12月8日孕44天復(fù)查彩超示雙側(cè)子宮動脈21.25，繼續(xù)給予丹參川芎嗪注射液100ml靜脈輸液，同時加用魯南欣康20mg陰道上藥3天；12月11日孕47天復(fù)查彩超示雙側(cè)子宮動脈13.37較前明顯下降，停用丹參川芎嗪注射液；此后多次復(fù)查彩超雙側(cè)子宮動脈均在正常范圍內(nèi)波動；同時監(jiān)測血HCG翻倍佳，峰值達(dá)189437mIU/ml；具體情況可看上圖三總結(jié)妊娠期胎兒的生長發(fā)育依賴于母體的血液供應(yīng)，母體的血液供應(yīng)決定了胎盤的供血供氧，所以胎兒的正常發(fā)育完全依靠子宮動脈的血液循環(huán)。孕前或孕早期監(jiān)測子宮動脈是很重要的，若發(fā)現(xiàn)子宮動脈阻力高，及時給予藥物對癥治療，可提高胚胎著床率，改善不良妊娠結(jié)局的發(fā)生率。參考文獻(xiàn)：【1】子宮動脈預(yù)測妊娠不良結(jié)局及并發(fā)癥的進(jìn)展盧磊劉繼紅代樹花【2】早孕前、后子宮動脈血流與妊娠結(jié)局相關(guān)性研究李紳王美耿順玲付錦華

復(fù)發(fā)性流產(chǎn)，病因錯綜復(fù)雜，其中遺傳因素是重要原因之一，臨床常用染色體核型分析檢測作為遺傳因素的篩查，被臨床醫(yī)生視為染色體疾病診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”。但我們在工作中遇到出現(xiàn)多次胎停，而夫婦雙方染色體核型正常，我們該如何給予合理咨詢和備孕指導(dǎo)呢？下面分享一個病例患者李女士第一次，2014年自然懷孕，孕6+周可見胎芽胎心，胎停后行清宮術(shù)；第二次，2016年自然懷孕，孕6+周可見胎芽胎心，胎停后行清宮術(shù)；隨后于2016年在外院完善了基礎(chǔ)篩查，其中夫妻常規(guī)染色體（320條帶）為46，XX/46,XY,男方染色體報(bào)告如下：第三次，2018年7月行ICSI助孕，孕11+周，胎停后行清宮術(shù)。孕后曾在某三甲醫(yī)院治療用藥：肝素、ASA、CSF。胚染：5號染色體5q35.2-q35.3處缺失4.29Mb區(qū)域；第四次，2019年8月行ICSI助孕，孕11+周，胎停后行清宮術(shù)。孕后曾在某三甲醫(yī)院治療用藥：肝素、ASA、CSF、IVIG，未行胚染檢查；第五次，2022年3月自然懷孕，孕19周因羊水穿刺CNVs診斷：5號染色體4.32Mb缺失，致病性；20號染色體5.70Mb重復(fù)，可能致病性，孕25+周行引產(chǎn)術(shù)。報(bào)告如下：回顧病史高度懷疑夫妻雙方染色體存在平衡易位風(fēng)險(xiǎn)。夫婦雙方進(jìn)行了“高分辨率染色體核型分析”，明確男方染色體核型分析：46,XY,t(5;20)(q35.2;p12.3)。結(jié)果如下：回看兩次胚染結(jié)果，專門針對5號、20號染色體仔細(xì)檢查，建議行FISH進(jìn)一步檢查。結(jié)果如下：檢測結(jié)果顯示女方未見異常，而男方為5號染色體長臂與20號染色體短臂相互易位，明確男方染色體平衡易位攜帶，指導(dǎo)李女士行PGT助孕。2023年8月、10月取卵2次共獲得21枚囊胚，級別非常優(yōu)秀，但經(jīng)過PGT篩查，獲得3枚可移植胚胎（1枚正常胚胎，2枚5號和20號染色體異位攜帶者胚胎）。染色體平衡易位是指染色體的片段發(fā)生位置改變，但遺傳物質(zhì)總量沒有發(fā)生改變的情況。因遺傳物質(zhì)其總量無變化，大多數(shù)無臨床表型，但平衡易位攜帶者的生殖細(xì)胞在減數(shù)分裂過程中往往會形成不正常配子，從而導(dǎo)致非平衡易位，造成胚胎染色體異常，出現(xiàn)反復(fù)流產(chǎn)、死胎或生育畸形胎兒。染色體平衡易位是常見的染色體結(jié)構(gòu)異常，發(fā)生率約為1‰-2‰。理論上來說，兩條平衡易位攜帶者的生殖細(xì)胞在減數(shù)分裂過程中會形成18種不同類型的配子，與正常核型配子結(jié)合可形成18種合子，其中1種為完全正常，1種為平衡易位攜帶者，其余16種均為部分三體、單體或單體合并三體型等。除完全正常和平衡易位攜帶者可正常發(fā)育外，其余類型合子均會導(dǎo)致流產(chǎn)、死胎等不良妊娠結(jié)局。易位攜帶核型的子代到了育齡期，將面臨和親代同樣的生育困擾。所以，患者李女士是不幸的，但又是幸運(yùn)的，能夠篩選出3枚可移植胚胎。熒光原位雜交fluorescenceinsituhybridization，F(xiàn)ISHFISH技術(shù)是一種重要的非放射性原位雜交技術(shù)，出現(xiàn)于20世紀(jì)70年代末的遺傳學(xué)實(shí)驗(yàn)技術(shù)。根據(jù)堿基互補(bǔ)配對原則，通過特殊手段使帶有熒光物質(zhì)的探針與目標(biāo)DNA接合，最后用熒光顯微鏡即可直接觀察目標(biāo)DNA所在的位置。FISH優(yōu)點(diǎn)能夠檢測染色體結(jié)構(gòu)變異，可以較容易地檢測出缺失、附加或替換的染色體。能夠用于識別染色體重組、斷裂點(diǎn)分布、鑒別染色體外核物質(zhì)的起源。可檢出亞端?；蛉旧w其他部位（如已知微缺失綜合征部位）的異常。一直以來，染色體核型分析技術(shù)被認(rèn)為是確診染色體畸變的“金標(biāo)準(zhǔn)”，也是診斷染色體疾病的一線首選方法，但其檢測周期長、分辨率較低，無法檢出5Mb以下的基因組拷貝數(shù)變異（CNVs）。對于過小片段（小于3-5Mb)的染色體平衡易位，可以通過FISH檢測進(jìn)行驗(yàn)證，彌補(bǔ)了染色體核型檢測技術(shù)的壁壘。FISH缺點(diǎn)無法對整個基因組進(jìn)行篩查，該技術(shù)要建立在已知的核型或芯片分析基礎(chǔ)上分析，是一項(xiàng)靶位點(diǎn)限制性技術(shù)。所以，對于未知的染色體異常，F(xiàn)ISH技術(shù)則無能為力。醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)，沒有十全十美的檢測技術(shù)，針對胚胎出現(xiàn)的染色體異常的結(jié)果，針對性進(jìn)行遺傳相關(guān)檢測，進(jìn)一步分析，以彌補(bǔ)“金標(biāo)準(zhǔn)”的不足之處，指導(dǎo)科學(xué)備孕。通過李女士的病例，我們建議復(fù)發(fā)性流產(chǎn)病友，重視遺傳咨詢，夫婦染色體核型正常，胚胎染色體異常的情況，真的很常見！文獻(xiàn)參考：[1]吳新秀,李維芬,楊學(xué)煌等.?熒光原位雜交技術(shù)在不良孕產(chǎn)史患者診斷中的臨床意義?[J].?黑龍江醫(yī)學(xué),2016,40(05):408-409.[2]程世斌,朱韶華,賈春暘等.?一家系3例染色體平衡易位的遺傳學(xué)分析?[J].?中國優(yōu)生與遺傳雜志,2023,31(09):1899-1902.DOI:10.13404/j.cnki.cjbhh.2023.09.015[3]袁振亞,袁牧,黃曉潔等.?平衡易位攜帶者61個胚胎植入前遺傳學(xué)檢測周期的結(jié)局分析?[J].?中國衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)管理,2022,13(21):40-45.[4]熒光原位雜交技術(shù)（fluorescentinsituhybridization,FISH）上海市胚胎源性疾病重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室?生殖遺傳科?2019-05-17

近年來，國內(nèi)外研究均證實(shí)Treg細(xì)胞及Th17細(xì)胞在母胎界面免疫耐受中所起的作用與復(fù)發(fā)性流產(chǎn)密切相關(guān)，已成為熱點(diǎn)問題。目前母胎界面免疫耐受機(jī)制主要包括人類白細(xì)胞抗原的調(diào)節(jié)異常，自然殺傷細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞等免疫細(xì)胞的功能異常。在URSA的發(fā)病過程中，具有免疫抑制作用的Treg細(xì)胞減少，同時具有促炎作用的Th17細(xì)胞及IL-17水平上升，引起免疫平衡失調(diào)，導(dǎo)致母體免疫系統(tǒng)對胚胎發(fā)生排斥反應(yīng)，影響胚胎著床及發(fā)育，從而導(dǎo)致了流產(chǎn)的發(fā)生。Th17Th17是一種與炎癥反應(yīng)、自身免疫性疾病以及移植排斥等關(guān)系密切的Th細(xì)胞亞群。分化成熟的Th17細(xì)胞可分泌IL-17A、IL-17F、IL-22、TNF-α等細(xì)胞因子。IL-17AIL-17A是人體正常炎癥和免疫應(yīng)答過程中天然形成的細(xì)胞因子。可通過多種炎癥細(xì)胞因子、趨化因子、血管黏附分子和基質(zhì)金屬蛋白酶等的表達(dá)，放大IL-17等細(xì)胞因子效應(yīng)。誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞的活化與聚集，引起組織細(xì)胞浸潤和組織破壞等，形成炎癥循環(huán)，與免疫性疾病及急性排斥反應(yīng)的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。新近研究發(fā)現(xiàn)銀屑病關(guān)節(jié)炎和強(qiáng)直性脊柱炎患者的血液中，分泌IL-17A的淋巴細(xì)胞和先天免疫細(xì)胞數(shù)目增加以及IL-17A水平升高，刺激角質(zhì)形成細(xì)胞過度增殖或關(guān)節(jié)滑膜細(xì)胞的炎癥反應(yīng)，在銀屑病發(fā)病機(jī)制中可能處于關(guān)鍵環(huán)節(jié)，并成為新的治療靶點(diǎn)。司庫奇尤單抗（IL-17抑制劑）司庫奇尤單抗是一種全人源化IL-17A拮抗劑?？稍诓挥绊憴C(jī)體其他免疫功能的基礎(chǔ)上抑制IL-17A激活，具有高度選擇性。能夠降低銀屑病患者中中性粒細(xì)胞和IL-17A水平。能夠選擇性結(jié)合細(xì)胞因子-白細(xì)胞介素17A（IL-17A）并抑制其與IL-17受體的相互作用，抑制促炎細(xì)胞因子和趨化因子的釋放?；谶@一理論，我們查閱了國內(nèi)、外相關(guān)文獻(xiàn)資料01動物研究食蟹猴的胚胎發(fā)育研究中，整個胚胎器官形成期和妊娠后期給藥時，未觀察到母體毒性、胚胎毒性或致畸性。由于動物生殖研究不能完全預(yù)測人體反應(yīng)，故只有當(dāng)獲益明確大于潛在風(fēng)險(xiǎn)時才可以在妊娠期使用司庫奇尤單抗。02妊娠期監(jiān)測一項(xiàng)全球安全數(shù)據(jù)庫的研究，分析了母體或父體暴露于司庫奇尤單抗的妊娠結(jié)局。在292例妊娠病例中（238例為母體暴露、54例父體暴露），未觀察到妊娠期使用司庫奇尤單抗導(dǎo)致不良妊娠結(jié)局。如下圖在安全數(shù)據(jù)庫中報(bào)告的292例懷孕病例中，141例（48.3%）來自臨床試驗(yàn)，79例（27.1%）是自發(fā)報(bào)告，72例（24.7%）來自上市后監(jiān)測，其中238例為孕婦，54例為父親暴露。125例（42.8%）患者的司庫奇尤單抗劑量為300mg，19例（6.5%）患者為150mg，147例（50.3%）患者為未知。03調(diào)查結(jié)局顯示①大多數(shù)患者在孕前停用司庫奇尤單抗，18例患者未停止治療或停藥很晚，未觀察到不良結(jié)局。②已知結(jié)局的153例患者中，73例為足月分娩的正常新生兒。③總體自然流產(chǎn)率（10.3%）與平均年齡30.67歲的一般人群中觀察結(jié)果一致（15-20%）；在已知結(jié)局（n=153）的妊娠中，自然流產(chǎn)率為19.6%（n=30），與一般人群中觀察到的發(fā)生率相似。④報(bào)告了3例先天性畸形（占總體患者的1.0%；占已知結(jié)局患者的2.0%），與一般人群中觀察到的發(fā)生率（2.4%）一致，且未見任何畸形的模式。治療醫(yī)生未判定司庫奇尤單抗與任何上述病例有關(guān)?。?！04哺乳期監(jiān)測上市后監(jiān)測哺乳暴露于司庫奇尤單抗的少數(shù)病例，出生嬰兒未報(bào)告相關(guān)不良事件。05注意事項(xiàng)生物制劑具有靶向免疫抑制作用，理論上有導(dǎo)致腫瘤進(jìn)展、活動性結(jié)核及肝炎復(fù)發(fā)的潛在可能，對患有腫瘤、活動性結(jié)核、肝炎及活動性炎癥性腸?。ㄈ缈肆_恩病、潰瘍性結(jié)腸炎）的患者應(yīng)慎用。06疫苗接種對妊娠期有司庫奇尤單抗暴露的新生兒，在出生后6個月內(nèi)避免接種減毒活疫苗。如需接種活疫苗，接種時間最好在開始生物制劑治療前的4周，或在停藥后5個半衰期之后，以免繼發(fā)感染。07綜上所述動物實(shí)驗(yàn)及全球安全數(shù)據(jù)庫的研究，未發(fā)現(xiàn)司庫奇尤單抗對妊娠、胚胎發(fā)育、分娩或產(chǎn)后發(fā)育有直接或間接的有害影響，這些研究數(shù)據(jù)為妊娠期治療安全提供了有效保證，對于母胎免疫耐受異常的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者，司庫奇亦單抗的合理使用開拓了新的治療思路。參考文獻(xiàn)：1.EuroGuiDermGuidelineonthesystemictreatmentofPsoriasisvulgaris–Part2.JointAAD-NPFguidelinesofcareforthemanagementandtreatmentofpsoriasisw3.中國銀屑病生物制劑治療指南（2021）4中國銀屑病診療指南（2018完整版）5BritishAssociationofDermatologistsguidelinesforbiologictherapyforpsoria6風(fēng)濕性疾病患者圍妊娠期藥物使用規(guī)范17司庫奇尤單抗注射液_說明書_202303288Secukinumabinpregnancyoutcomesinpsoriasispsoriaticarthritisandankylos9Psoriasisandpregnancyoutcomesinbiologicaltherapiesareallifemulticen10.中國銀屑病診療指南（2023版）11.中華內(nèi)科雜志2021年11月第60卷第11期

????孕期對于許多準(zhǔn)媽媽來說是一個充滿喜悅和擔(dān)憂的階段，更不要說既往有過復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的孕媽，在這個過程中，保胎藥物的合理應(yīng)用在很大程度上保證了母嬰的安全。今天主要介紹一些常見的保胎藥物以及在孕期中的應(yīng)用。???具體包括低分子肝素、醋酸潑尼松片、粒細(xì)胞集落刺激因子（長效瑞白、吉賽欣、珮金）、環(huán)孢素、羥氯喹（紛樂/賽能）、烯丙雌醇片(多力姆)、免疫球蛋白、希敏佳、維生素EC顆粒、魚油（脂肪酸）等。作用：（1）免疫調(diào)節(jié)作用：低分子肝素可抑制補(bǔ)體激活,減少免疫炎癥（主要機(jī)制），結(jié)合抗磷脂抗體,減少血管內(nèi)皮損傷，抑制中性粒細(xì)胞趨化及吞噬作用，抑制NK細(xì)胞功能,促進(jìn)母胎界面細(xì)胞因子向Th2轉(zhuǎn)化。（2）改善血循環(huán):抗凝、抗血栓和促纖溶。（3）其他:促進(jìn)滋養(yǎng)細(xì)胞增殖、侵襲和分化,減少凋亡;緩解高血脂,抗過敏和抗炎。適應(yīng)癥：易栓癥，抗磷脂綜合征（典型和非典型），深靜脈栓塞，卵巢過度刺激綜合征，多囊卵巢綜合征，重度子癇前期，子癇，胎膜早破，胎兒生長受限，反復(fù)著床障礙，孕早期子宮動脈血流指數(shù)升高和HCG不翻倍，子宮內(nèi)膜容受性差，羊水少，羊水栓塞，肝內(nèi)膽汁淤積癥等。用法用量：皮下注射，可以每天固定時間注射(任何時間段都可以)，如果每天1支(24小時1支)，如果每天2支(間隔8-12小時1支)，如果2天3支(早上1支，晚上1支，第2天中午1支，以此循環(huán))，具體用法用量謹(jǐn)遵醫(yī)囑。注意事項(xiàng)：（1）若用藥過程中出現(xiàn)或以前有過敏表現(xiàn)(全身蕁麻疹或呼吸困難等)，要立即停藥醫(yī)院就診。（2）早上刷牙出血不止和出血傾向者：根據(jù)醫(yī)生建議減量或停用。（3）有胃十二指腸潰瘍、腦出血中風(fēng)、嚴(yán)重肝腎疾患、嚴(yán)重高血壓和視網(wǎng)膜血管出血性病變者禁用。（4）用藥5～8天可以復(fù)查血小板，如果發(fā)生血小板降低，需要聽取醫(yī)生建議更換其他種類肝素或減量處理。（5）每2周左右檢查1次肝腎功（肝功異常者需要更加密切的監(jiān)屬于糖皮質(zhì)激素藥物作用：具有抗炎、抗毒、抗過敏、抗休克、非特異性抑制免疫及退熱等多種作用，可以防止和阻止免疫性炎癥反應(yīng)和病理性免疫反應(yīng)的發(fā)生，對任何類型的變態(tài)反應(yīng)性疾病幾乎都有效。適應(yīng)癥：抑制免疫，促進(jìn)孕囊著床。預(yù)防狼瘡、干燥綜合征、典型、不典型抗磷脂綜合征、未分化結(jié)締組織病等出現(xiàn)的生化、胎停、不著床。用法用量：建議上午7-8點(diǎn)左右口服，空腹最好，因?yàn)樵缟?點(diǎn)-10點(diǎn)為人體糖皮質(zhì)激素分泌高峰期，同時服藥能夠增加藥物的療效。部分人會抑制排卵，所以建議在排卵后服用。在服用期間也可以同時加上鈣片，預(yù)防鈣的流失。定期監(jiān)測血糖，備孕期間服用最好在排卵后使用。具體用法用量謹(jǐn)遵醫(yī)囑。注意事項(xiàng)：（1）激素藥可影響排卵和月經(jīng)。（2）上午８點(diǎn)服用，不與環(huán)孢素同用。（3）使用此藥，可能會導(dǎo)致缺鈣和骨質(zhì)疏松，所以用藥三個月后可以查骨密度，并補(bǔ)充維生素D和鈣劑以防止骨質(zhì)疏松。（4）定期監(jiān)測血壓、血清電解質(zhì)、血脂、血糖、尿糖或糖耐量試驗(yàn)(尤其是有糖尿病或有糖尿病傾向者)。（5）用藥每日2片以上，且超過兩周以上者一般建議不要突然停用，要按照醫(yī)生的建議逐步減量。作用：（1）促進(jìn)HCG的增長，優(yōu)化胚胎，促進(jìn)胎盤生長及代謝，提高反復(fù)移植失敗患者胚胎著床率。（2）母-胎界面具有雙向調(diào)節(jié)作用，既對免疫細(xì)胞具有抑制作用，也對滋養(yǎng)細(xì)胞功能有促進(jìn)作用。（3）改善子宮內(nèi)膜容受性。（4）促進(jìn)人卵泡顆粒細(xì)胞、卵母細(xì)胞的生長發(fā)育，可提高卵子質(zhì)量，直接影響排卵。適應(yīng)癥：（1）反復(fù)移植失敗者。（2）反復(fù)生化妊娠者。（3）反復(fù)自然流產(chǎn)患者。（4）免疫性不孕患者。（5）子宮內(nèi)膜薄、子宮內(nèi)膜容受性不良患者。（6）HCG增長緩慢或翻倍不足患者。（7）胚胎生長緩慢患者。（8）孕早期CA125增高患者。用法用量：（1）吉賽欣、短效瑞白類：注射部位:皮下注射，建議盡量選擇上午注射。具體用法用量謹(jǐn)遵醫(yī)囑。（2）長效瑞白（新瑞白）/津優(yōu)力/久立/拓培非格司亭（珮金）類：皮下注射，1支長效瑞白（新瑞白）/津優(yōu)力/久立/拓培非格司亭（珮金）一般情況下維持效力長達(dá)10-14天，這期間僅需注射一次，后續(xù)需要再次使用請按照醫(yī)生的要求。具體用法用量謹(jǐn)遵醫(yī)囑。注意事項(xiàng)：使用粒細(xì)胞集落刺激因子后，血常規(guī)檢查表現(xiàn)為白細(xì)胞數(shù)明顯增高，以中性粒細(xì)胞為主，并不是有感染發(fā)生。停藥后經(jīng)過24~48小時，白細(xì)胞數(shù)就會明顯下降，恢復(fù)正常水平。無特殊情況，定期監(jiān)測血常規(guī)，注射后多喝水幫助代謝即可。作用：（1）直接或間接抑制細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞功能或活性。（2）通過直接或間接抑制B細(xì)胞（抑制T細(xì)胞功能而間接影響）。（3）降低NK細(xì)胞比例和毒性。適應(yīng)癥：（1）反復(fù)試管移植種植失敗或反復(fù)生化。（2）既往有免疫異常導(dǎo)致的子癇前期而再次妊娠。（3）免疫異常導(dǎo)致的子癇前期。（4）有明確的自身免疫病如系統(tǒng)性紅斑狼瘡等。（5）頑固性免疫相關(guān)性血小板減少。（6）其他難治性復(fù)發(fā)性免疫相關(guān)性不良妊娠，經(jīng)其他常規(guī)治療無效。（7）某些特殊的指標(biāo)異常：如孕早期的HCG增長不良懷疑免疫因素所致；NK細(xì)胞比例高和毒性高排除感染等其他因素所致。用法用量：建議用奶制品或者果汁服用吸收會更佳。具體用法用量謹(jǐn)遵醫(yī)囑。注意事項(xiàng)：（1）感冒期間可以按照醫(yī)生的建議停用。（2）服用本品期間禁食柚子類(葡萄柚或者西柚之類的)。（3）定期復(fù)查肝腎功能、血壓、血脂，并關(guān)注血鉀和血鎂水平，因環(huán)孢素有一定的肝腎毒性，還可引起血壓和血脂增高。但通常發(fā)生率不高，且減量或停藥后可以恢復(fù)。（4）有些藥與環(huán)孢素聯(lián)用，會降低其療效，如結(jié)核藥、抗驚厥藥、抗癲癇藥、抗糖尿病藥（曲格列酮）、護(hù)肝藥（聯(lián)苯雙酯）等作用：阻斷免疫反應(yīng)、抑制血小板聚集、降低抗磷脂抗體、防止復(fù)發(fā)性流產(chǎn)、抗凝和預(yù)防子癇等作用。適應(yīng)癥：抗磷脂綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、干燥綜合征、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和未分化結(jié)締組織病等用法用量：建議餐后30min服用，減少對胃黏膜的刺激。其通過乳汁分泌的濃度<1%，認(rèn)為是可以用于哺乳期。具體用法用量遵醫(yī)囑。注意事項(xiàng)：（1）開始服用本品3-6個月進(jìn)行眼底篩查、心電圖、關(guān)注血糖情況。（2）建議進(jìn)行定期查血常規(guī)。作用：（1）提高受精卵著床率。（2）改善胎盤功能。（3）降低前列腺素水平，抑制子宮收縮，預(yù)防早產(chǎn)。（4）提高受精卵著床率，可替代天然孕酮。（5）降低催產(chǎn)素水平。（6）可延長孕周：增加HCG分泌、增加孕酮、抑制宮縮、維持胎盤正常功能、確保子宮處于靜止和鎮(zhèn)靜狀態(tài)適應(yīng)癥：先兆流產(chǎn)、復(fù)發(fā)性流產(chǎn)、先兆早產(chǎn)等。用法用量：口服，70%在肝內(nèi)代謝，30%以原型從腎排出。具體用法用量遵醫(yī)囑。注意事項(xiàng)：（1）這類人群不能用：嚴(yán)重肝功能障礙、既往妊娠患有妊高癥或感染皰疹病毒者。（2）多力姆可降低糖耐量，糖尿病孕婦慎用，應(yīng)定期測定血糖水平。作用：免疫球蛋白可以幫助患者調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)，使身體處于更適合孕育的免疫狀態(tài)。它是一種被動免疫療法，免疫球蛋白內(nèi)含有的大量的抗體輸給受者,使之從低或無免疫狀態(tài)很快達(dá)到暫時免疫保護(hù)的狀態(tài)。適應(yīng)癥：常用的不良妊娠類型是：（1）NK細(xì)胞比例和毒性增高或血清TNF-α水平明顯增高者；（2）毛膜下出血或血腫；（3）免疫性宮內(nèi)生長遲緩或羊水偏少；（4）封閉抗體陰性，反復(fù)試管不著床的同種免疫異常；（5）難治性抗磷脂綜合征。用法用量：靜脈輸注，根據(jù)具體病情而定，具體用法用量謹(jǐn)遵醫(yī)囑。注意事項(xiàng)：輸免疫球蛋白前后，患者應(yīng)注意：答：（1）了解自己是否對免疫球蛋白過敏或其他嚴(yán)重過敏的情況。（2）輸注前化驗(yàn)是否確定免疫球IgA降低。（3）是否有乙肝病毒、丙肝病毒及HIV病毒感染情況；（4）檢查藥品是否凍結(jié)和結(jié)晶，如出現(xiàn)此情況不能使用。（5）到正規(guī)的醫(yī)療單位輸注，不建議在家里注射。（6）輸注前后，多喝水，輸注過程中，密切觀察。屬于抗TNF-α生物制劑作用：（1）有降低NK細(xì)胞毒性和子宮內(nèi)膜CD57細(xì)胞數(shù)量的作用。（2）對改善子宮內(nèi)膜異位癥、反復(fù)著床失敗、早產(chǎn)、復(fù)發(fā)性流產(chǎn)、先兆子癇、胎兒發(fā)育遲緩和體內(nèi)無菌性炎癥也發(fā)揮著作用。適應(yīng)癥：（1）NK細(xì)胞活性高而靜脈用免疫球蛋白失敗的復(fù)發(fā)性免疫性不良妊娠(NK細(xì)胞毒性50：1大于15％)；（2）Th1:Th2比例增高，經(jīng)淋巴細(xì)胞主動免疫治療及靜脈用免疫球蛋白治療失敗的復(fù)發(fā)性免疫性不良妊娠；（3）子宮內(nèi)膜CD57數(shù)量增高的復(fù)發(fā)性免疫性不良妊娠；（4）子宮內(nèi)膜異位癥；（5）輔助生殖反復(fù)著床失敗的復(fù)發(fā)性免疫性不良妊娠：美國Beer醫(yī)生觀察到，在備孕前接受抗TNF-α生物制劑治療，移植受精卵后靜脈輸注免疫球蛋白，往往有較高的移植成功率，可增加著床的成功率，減少了自然流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)。?（6）因免疫異常導(dǎo)致卵子質(zhì)量差：TNF-α可破壞卵子，導(dǎo)致卵子質(zhì)量差，用抗TNF-α生物制劑治療數(shù)月后，患者可能產(chǎn)生健康正常卵子；（7）基礎(chǔ)用藥無效的著床后HCG翻倍不佳的頑固性免疫性不良妊娠；（8）經(jīng)硫酸鎂、阿托西班、安寶等基礎(chǔ)治療無效的免疫異常性頑固性宮縮；（9）基礎(chǔ)用藥如阿司匹林和低分子肝素等治療失敗的難治性產(chǎn)科抗磷脂綜合征。（10）與免疫相關(guān)其他類型的不良妊娠：長期不孕、卵巢早衰、胎膜早破、胎盤功能不全、羊水偏少和子癇前期等。用法用量：皮下注射，可選上臂外側(cè)、腹部、大腿正面等。與低分子肝素避免同一部位的注射。具體用法用量謹(jǐn)遵醫(yī)囑。注意事項(xiàng)：（1）禁忌癥包括活動性結(jié)核、乙肝病毒復(fù)制、重度心功能不全、嚴(yán)重脫髓鞘病變、各種嚴(yán)重感染或感冒、惡性腫瘤等。使用之前必查血尿常規(guī)、肝腎功、乙肝、結(jié)核、腫瘤標(biāo)志物等。（2）使用后注意多休息幾天，注意防護(hù)，避免感冒，盡量避免去人群聚集的地方。感冒期間停用。作用：（1）可以增強(qiáng)卵巢機(jī)能，能使女性的促性腺分泌細(xì)胞增加分泌。（2）可以預(yù)防孕早期流產(chǎn)和新生兒溶血性貧血的發(fā)生。（3）可以預(yù)防溶血性貧血，缺鐵性貧血。適應(yīng)癥：預(yù)防和治療維生素E和維生素C缺乏引起的疾病。用法用量：口服，具體用法用量謹(jǐn)遵醫(yī)囑。注意事項(xiàng)：（1）本品與肝素或華法林聯(lián)用，可引起凝血酶原時間縮短或凝血酶原血癥。（2）巴比妥類、撲米酮、水楊酸類藥物可促使維生素C排泄。作用：（1）預(yù)防子癇前期、妊娠期高血壓（2）增加胎兒的出生體重（3）促進(jìn)胎兒大腦發(fā)育（4）促進(jìn)胎兒視力發(fā)育（5）降低早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)（6）可以調(diào)節(jié)孕媽情緒適應(yīng)癥：心血管疾病、高脂血癥、關(guān)節(jié)炎、孕婦和哺乳期婦女用法用量：口服，溫水送服，隨餐或者餐后服用，整粒吞服，不可破開、壓碎、溶解和咀嚼。具體用法用量謹(jǐn)遵醫(yī)囑。注意事項(xiàng)：（1）不要攝入過多，以免引起惡心反胃等不適。（2）肝腎功能差的患者不建議吃，吃魚油可能會增加臟器的負(fù)擔(dān)，導(dǎo)致病情更為嚴(yán)重。（3）對肉和其他海鮮過敏的人群不建議吃，防止過敏。（4）有出血傾向的人群不建議吃，因?yàn)轸~油有抗血栓作用，吃后可能會導(dǎo)致出血加重。

琴沒有孩子，有3次胚胎停育，每次都是懷在宮角。第三次又懷在宮角，2020年新冠疫情期間，在當(dāng)?shù)刈隽碎_腹宮角妊娠取胚術(shù)（當(dāng)?shù)蒯t(yī)療水平有限）。2023年10月又懷孕了，再次保胎，結(jié)果孕囊還是著床在宮角。慕名看了我的門診，顯示孕囊距離子宮漿膜層僅4mm，因?yàn)樗龥]有孩子，所以只能期待著、祈禱著寶寶能夠長到宮腔中間來一點(diǎn)。但是到孕11周還是子宮角部肌層非常薄僅2.8mm，琴非常擔(dān)心子宮破裂，與丈夫商量好決定放棄這個總是在偏遠(yuǎn)角落的孩子！這個寶寶懷在宮角的位置，琴特別擔(dān)心，雖然在我管轄的光谷院區(qū)婦科病區(qū)住院，但還是偷偷地跑到其他的大醫(yī)院去看了一名專家，專家建議她行腹腔鏡下切開宮角取出胚胎，因?yàn)榍鍖m極易子宮穿孔。她回醫(yī)院后告知了我其他醫(yī)院專家的意見，琴已經(jīng)35歲，如果她行腹腔鏡下宮角切開取胚術(shù)，她必須等2年才能懷孕，而且以后懷孕子宮破裂的風(fēng)險(xiǎn)更大。我告訴琴，你的子宮可能是有畸形的，要不然不會每次都在宮角！清宮我有把握，在B超引導(dǎo)下清宮，穿孔的機(jī)會不大，但是組織殘留的風(fēng)險(xiǎn)很大，殘留可以等到清宮術(shù)后1-2月再行宮腔鏡下殘留物清除術(shù)，如果手術(shù)時間允許的情況下，可以宮腔鏡下觀察子宮形態(tài)，如果有弓形子宮，可以同時行整形術(shù)，避免下次懷孕在宮角，減少流產(chǎn)和子宮破裂的風(fēng)險(xiǎn)，半年左右就可以再次懷孕。我對琴說：“如果你相信我，我愿意和你一起承擔(dān)風(fēng)險(xiǎn)！做好B超監(jiān)測，及腹腔鏡手術(shù)的準(zhǔn)備”。琴想了想，接納了我的建議。B超引導(dǎo)下清宮很順利，出血很少。B超顯示有殘留組織，1個半月后她的HCG下降到正常，再次住院行宮腔鏡檢查，術(shù)中發(fā)現(xiàn)殘留組織在宮角非常偏的位置，用勺鉗分次鉗夾才將殘留組織弄干凈，她的子宮果然是弓形子宮，宮底凸起約1cm，雙側(cè)宮角特別深，快速用剪刀將宮底修復(fù)整形，基本恢復(fù)正常。手術(shù)不到20分鐘，鹽水出入量已經(jīng)相差1500ml，不能繼續(xù)手術(shù)。原來，她胎停2次，4次宮角妊娠都是弓形子宮的問題!

“精子DNA碎片指數(shù)（DFI）”是一個新的評價(jià)精液質(zhì)量和預(yù)測生育能力的指標(biāo)，主要反映的是精子遺傳物質(zhì)的完整性，DFI與妊娠率下降、流產(chǎn)率上升及復(fù)發(fā)性流產(chǎn)等相關(guān)。一般來講，男性精子中的DFI超過30%，女性正常受孕的幾率會明顯降低，因?yàn)镈FI高，不僅影響精子質(zhì)量，就算成功受孕也會影響胚胎，導(dǎo)致胚胎在著床發(fā)育時出現(xiàn)問題，甚至在發(fā)育中期導(dǎo)致胎停育或自然流產(chǎn)。一、反復(fù)流產(chǎn)（胎停）男性首要檢查——DFI精子和卵子結(jié)合，形成受精卵，進(jìn)而發(fā)展成胚胎，而評估一個精子的質(zhì)量我們需要通過它以下兩個功能來分析：第一個功能：與卵子結(jié)合的能力我們主要是通過精子的數(shù)量、活力和形態(tài)等參數(shù)來評估。傳統(tǒng)的精液常規(guī)檢查，通過精子形態(tài)學(xué)檢查來確定精子外觀好不好（畸形率）；從活動能力上看，可以看看小蝌蚪跑的快不快，臨床上就是看看精子的活動力怎樣，也就是說精液中有一定數(shù)量的活力與形態(tài)正常的精子，就能和卵子結(jié)合成功。第二個功能：將父系的遺傳信息傳遞到子代這個功能的評估，我們就是通過DFI來評估。精子在發(fā)生、發(fā)育和儲藏過程中，其攜帶的遺傳物質(zhì)受到外界環(huán)境的損傷。那么，受精卵發(fā)育會出現(xiàn)問題，嚴(yán)重的可導(dǎo)致胎停、流產(chǎn)。所以有時，可表現(xiàn)為精液常規(guī)正常，而DFI升高明顯，可能與精子DNA易于受損有關(guān)。DNA位于精子的細(xì)胞核內(nèi)，類似雞蛋的蛋黃。精子DNA損傷后，DFI高，看上去挺好的精子，可內(nèi)部質(zhì)量出了問題，會導(dǎo)致胚胎質(zhì)量差，容易流產(chǎn)。所以說，流產(chǎn)不僅僅是女人的事，男人精子不好也會導(dǎo)致流產(chǎn)。精子內(nèi)部的DNA是高度折疊的，比正常體細(xì)胞的DNA小6倍。精子就好比載人登月的宇宙飛船，宇航員就相當(dāng)于DNA，好不容易飛船到了月球，可是宇航員健康出現(xiàn)了問題，DNA碎了，那么肯定就執(zhí)行不了登月計(jì)劃了，由于精子攜帶DNA的問題導(dǎo)致流產(chǎn)和不育。一顆好的精子，不只是體力好、游得快，形態(tài)正常，顏值高，還需要內(nèi)部的遺傳物質(zhì)完整，內(nèi)外兼修的精子，才能發(fā)育出優(yōu)秀的下一代。以下我們就精子DNA碎片相關(guān)的其他熱點(diǎn)問題與大家分享：二、DFI解析及熱點(diǎn)問題解答問題1：什么是DFI？打比方說，雞蛋有蛋黃，如果蛋黃碎了，那么這個雞蛋是孵不出小雞來的。DFI就是檢測精子“蛋黃”完整性的重要指標(biāo)，精子DNA完整性也是精子功能評價(jià)指標(biāo)之一。問題2：為什么會出現(xiàn)DFI？一方面，精子獨(dú)特的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)如單倍體和高精子核染色質(zhì)密度等降低了精子細(xì)胞核DNA自身修復(fù)能力以及應(yīng)對內(nèi)外界環(huán)境有害刺激的能力；另一方面，從生精細(xì)胞分化、產(chǎn)生出功能正常的精子是一個很漫長的過程，精子在睪丸內(nèi)生成，從精子發(fā)生到成熟經(jīng)歷五個階段（生精細(xì)胞更新儲備、增殖階段、減數(shù)分裂、精子形成和精子釋放），其中任何一個環(huán)節(jié)異常都可能會影響睪丸的結(jié)構(gòu)和功能，如這個過程中受到或暴露于某些有害因素（如吸煙、高溫、藥物等）中，更容易造成精子發(fā)生過程中的遺傳物質(zhì)損傷和結(jié)構(gòu)功能異常，使精子DNA完整性被破壞而產(chǎn)生斷裂的DNA碎片，那么就會出現(xiàn)DFI明顯升高。問題3：精子DNA損傷后可以修復(fù)嗎？精子細(xì)胞DNA損傷具有一定修復(fù)能力，通過以下幾種方式進(jìn)行修復(fù)：如核苷酸切除修復(fù)、堿基切除修復(fù)、DNA錯配修復(fù)、DNA雙鏈斷裂修復(fù)。但已經(jīng)成熟了的精子由于沒有細(xì)胞漿，無法進(jìn)行自我修復(fù)，因此，精子會更加敏感，易受到內(nèi)外環(huán)境因素造成損傷。但若成功受孕，卵母細(xì)胞功能強(qiáng)大（通過DNA內(nèi)切酶與聚合酶等）可以修復(fù)損傷的DNA，則可以繼續(xù)妊娠，否則發(fā)生胎停育或流產(chǎn)。問題4：DFI跟常規(guī)精液指標(biāo)有相關(guān)性嗎？有許多患者認(rèn)為，我已經(jīng)檢查過了精液常規(guī)（精子濃度、活力）、形態(tài)都基本正常，不需要檢查DFI了吧？其實(shí)精子DFI是獨(dú)立于精液常規(guī)的一項(xiàng)特殊檢測參數(shù)，反映了不同精子染色質(zhì)構(gòu)象的異質(zhì)性。檢測結(jié)果跟精液常規(guī)是沒有絕對相關(guān)性的，也就是說即使精液常規(guī)完全正常的患者，精子DNA完整性也不一定是正常的，甚至DFI會是非常高的。問題5：那些男性需要檢測DFI呢？不育癥患者（無精癥患者除外）；習(xí)慣性流產(chǎn)、胚胎停育患者的配偶；有不良生育史患者的配偶；為了優(yōu)生自愿做檢查者。問題6：如何看待DFI檢測報(bào)告？臨床中使用精子DNA碎片來衡量精子DNA的完整性，目前一致認(rèn)為：DFI≤15%為正常；15%＜DFI＜30%為一般；DFI≥30%認(rèn)為完整性較差。問題7：哪些因素會影響DFI？（1）不良的生活方式：吸煙、吸食毒品、熬夜、運(yùn)動量減少、經(jīng)常泡溫泉或桑拿浴等不良生活習(xí)慣。有國外研究顯示日均吸煙量大于20支或者有10年以上煙齡的男性，其精子DFI明顯高于非吸煙健康男性，其精子活力及精子正常形態(tài)率也明顯降低。（2）環(huán)境因素：水污染、電離輻射及某些暴露于特殊環(huán)境的人群。（3）疾?。焊邿帷⒚谀蛏诚到y(tǒng)感染、生殖系統(tǒng)腫瘤、精索靜脈曲張等疾病。其中重點(diǎn)要介紹精索靜脈曲張（VC）的影響，占比較大，已有臨床研究發(fā)現(xiàn)VC患者的精子DFI較之于正常男性明顯增高：①睪丸內(nèi)溫度增高，熱死精子，精索靜脈曲張可使睪丸溫度升高，睪丸組織內(nèi)CO2蓄積；②缺氧，悶死精子，精索靜脈曲張?jiān)斐傻撵o脈血回流不暢可導(dǎo)致睪丸淤血缺氧，二氧化碳蓄積；③毒性物質(zhì)的影響，毒死精子。精索靜脈曲張時，腎上腺回流的血液可沿精索靜脈逆流，將腎上腺和腎臟分泌的代謝產(chǎn)物如類固醇、兒茶酚胺、5-羥色胺等物質(zhì)帶入精索內(nèi)靜脈，導(dǎo)致睪丸內(nèi)精子的成熟障礙；④高壓，壓死精子。精索靜脈壓升高導(dǎo)致睪丸灌注不足，妨礙睪丸的新陳代謝。（4）年齡：對于女性來說，35歲后生育能力開始下降，正常妊娠率下降和流產(chǎn)率升高；而對于男性，其生育力也是隨著年齡的增加而減退的，睪丸、前列腺和附睪等器官會逐漸老化，精子活力、正常形態(tài)率會隨之下降，高齡男性患者會因?yàn)檠趸瘧?yīng)激能力降低而導(dǎo)致DFI增高，與胚胎停育、流產(chǎn)率的升高均有關(guān)，并增加出生缺陷及引起子代異常的風(fēng)險(xiǎn)。（5）藥物：激素類、化療藥物及免疫抑制劑等。循證醫(yī)學(xué)研究表明葉酸缺乏會使甲基基團(tuán)供應(yīng)減少導(dǎo)致精子DNA損傷，葉酸缺乏引起DNA的畸變；同時也有研究發(fā)現(xiàn)，隨著精漿中葉酸含量降低，精子DFI比例升高。問題8：DFI增高，如何治療？（1）糾正不良的生活習(xí)慣，戒煙、戒毒、適度增加運(yùn)動量、早睡早起、減少泡溫泉與桑拿浴的頻率與時間。（2）暴露于特殊環(huán)境的人群應(yīng)有保護(hù)措施，如暴露于高溫環(huán)境中應(yīng)穿隔熱服、暴露于輻射環(huán)境中應(yīng)有防輻射服、暴露于有毒氣體中應(yīng)戴防毒面具。（3）手術(shù)治療相關(guān)身體疾病，如顯微鏡下微創(chuàng)治療精索靜脈曲張，該技術(shù)先進(jìn)，組織結(jié)構(gòu)區(qū)分清晰，精確結(jié)扎擴(kuò)張的精索靜脈，結(jié)扎完全，具有效果更好、復(fù)發(fā)率更低、并發(fā)癥更少的優(yōu)點(diǎn)。（4）抗生素治療生殖腺體感染和炎癥。某些抗生素對泌尿生殖系統(tǒng)感染具有良好的治療效果，但需要注意藥物的生殖毒性以及對精子的發(fā)生、成熟造成的不良影響和使用周期。（5）抗氧化類：維生素E、維生素C、左旋肉堿等藥物具有良好的抗氧化作用，也有助于降低DFI。這些治療，有助于患者成功生育健康的寶寶。同樣需要注意藥物的副作用及使用周期。研究證明對精索靜脈曲張患者進(jìn)行抗氧化治療后，精子DFI可有明顯降低。近些年來在臨床上的抗氧化治療藥物中，左卡尼汀常被作為一種有效的抗氧化劑應(yīng)用，左卡尼汀在體內(nèi)微環(huán)境中可清除過多活性氧，使精子脫離氧化損傷，減少對精子遺傳物質(zhì)的破壞。（6）中成藥：中藥治療精子DNA損傷有優(yōu)勢，研究證實(shí)，藥物治療可以明顯改善精子DNA的完整性，提高精液質(zhì)量，增加不育癥患者配偶的受孕成功率。（7）輔助生殖技術(shù)：經(jīng)睪丸穿刺獲取精子降低DNA損傷，避免排精附睪損傷；單純的DFI增高的患者，經(jīng)積極治療基礎(chǔ)疾病無明顯好轉(zhuǎn)，可以選擇宮腔內(nèi)人工授精（IUI）；DFI增高而伴有嚴(yán)重的少、弱、畸精子癥患者，可以選擇卵胞漿內(nèi)單精子顯微注射技術(shù)（第二代試管嬰兒），術(shù)前對精子的優(yōu)化處理，可以較好的“篩除”DNA碎片指數(shù)高的精子，但仍存在流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)。

菲菲（化名）歷經(jīng)4次自然流產(chǎn)，8次生化妊娠，從2018年我發(fā)現(xiàn)她真正的病因--染色體平衡易位開始計(jì)算，兜兜轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)，時間又過了五年，是該給這個故事一個結(jié)尾了。想了解前情的姐妹，詳閱讀上篇《反復(fù)妊娠丟失12次（上篇）：隱藏在抗磷脂綜合征背后的“黑手”...》反復(fù)妊娠丟失12次，揪出真正病因后咨詢?nèi)嚬芪迥陜?nèi)，在得知自己真正的病因——染色體平衡易位后，她儼然像一位專攻流產(chǎn)的“醫(yī)學(xué)專家”，在全面了解有關(guān)胚胎染色體問題的相關(guān)知識后，義無反顧選擇咨詢?nèi)嚬埽欢恢睕]有配成可移植胚胎。什么是染色體平衡易位？平衡易位是人群中最多見的一類染色體結(jié)構(gòu)異常，發(fā)生率約為1/500-1/200。這種表型正常的攜帶者，在形成配子的過程中，同源染色體片段互相配對，在第1次減數(shù)分裂期形成相互易位的四射體，在理論上可形成18種類型的配子，如與正常配子結(jié)合，則有88.9%（16/18）的胚胎為部分重復(fù)或缺失而發(fā)生早期流產(chǎn)；5.6%（1/18）為正常胚胎，5.6%（1/18）為平衡易位攜帶者，此部分胎兒出生后將來可能也會出現(xiàn)生育困難的問題。難道真是命運(yùn)不公？世界對自己就真的那么苛刻？百思不得其解的菲菲，甚至想到了供卵。胚胎配成遇阻，幾欲放棄之際又遇柳暗花明就在她選擇不再和命運(yùn)抗?fàn)帲貧w正常生活工作軌道的時候，意外就降臨了。2023年2月她自然懷孕了，沒有任何準(zhǔn)備和用藥。她第一時間來到我的門診，化驗(yàn)結(jié)果出來，對比既往12次妊娠經(jīng)歷，這次的血值出乎意料的正常。原來的抗磷脂抗體全部陰性，其他的血液指標(biāo)也全部OK。hCG（mIU/mL）2023年2月16日?1357.72023年2月20日?8291.2?2023年3月09日?123623.7那胚胎是正常的呢？還是不正常的呢？我和她都在糾結(jié)。糾結(jié)中的我不善罷甘休，既然是在等絨毛穿刺或后續(xù)的羊水穿刺結(jié)果來宣布胚胎的命運(yùn)，我們?yōu)楹尾辉偬崆耙徊侥兀窟z傳同道聽了我的想法，竟然提出免費(fèi)給予我們幫助，于是進(jìn)行詳盡溝通后，菲菲和她老公非常爽快接受，他們也想早點(diǎn)知道命運(yùn)的宣判。遺傳同道加班加點(diǎn)，初步結(jié)論在孕7-8周出來了，正是我們大家期待的，大家都松了一口氣。這次菲菲終于可以驕傲地走向產(chǎn)科，安心產(chǎn)檢，按部就班NT，畸形篩查，糖篩（她沒有選擇無創(chuàng)和羊水穿刺）。一路綠燈，沒有絲毫的波折，轉(zhuǎn)瞬到了臨產(chǎn)日，在所有人的翹首以盼中，2023年10月12日，小天使如約而至！此時此刻，我好想送給菲菲和菲菲寶貝一首歌：每個人心中都有一個夢那是一片燦爛的天空我們憧憬未來一起溫暖牽手我會永遠(yuǎn)陪在你左右總有一段路途有時經(jīng)歷風(fēng)雨風(fēng)雨過后總會有彩虹我們一起走過我們一同歡樂……當(dāng)然，還有很多和菲菲一樣徘徊在求子之路上的姐妹們，你們不要傷心絕望，人生路上，跌跌撞撞，總有一段風(fēng)雨，讓我們變得堅(jiān)強(qiáng)。

2023盛夏已至，休憩時看著窗外樹木間的浮光掠影，以及樹下熙熙攘攘因生育障礙前來就診的年輕女子，記憶不自覺回轉(zhuǎn)到11年前，想起了那個歷經(jīng)波折、流產(chǎn)12次才找到真正痛苦源頭的女孩。菲菲（化名）找我看診時才29歲，正值生育黃金期，卻已經(jīng)歷了2次自然流產(chǎn)、2次生化妊娠。外院就診查不到病因，于是找到我尋求解決方案。復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的診治我是擅長的，但彼時我和她都沒料到，命運(yùn)弄人，幾度波折巧合，讓尋因的過程變得那般不容易......2年內(nèi)流產(chǎn)4次，真兇是抗磷脂綜合征？像菲菲這樣的情況，病歷拿到手，我首先會著重看她過往本人的診查記錄，以及流產(chǎn)后有沒有做胚胎染色體檢查。前者有但不夠全面，參考價(jià)值有限，后者很遺憾，因種種原因一直未能檢查。基本情況29歲，身高158cm，體重48kg。婦科檢查、既往史、月經(jīng)史、家族史無特殊。主訴及現(xiàn)病史孕早期自然流產(chǎn)2次，生化妊娠2次。?第1次懷孕?2010年2月懷孕，停經(jīng)70天，胚芽13mm，無心管搏動，未查胚胎染色體。?第2次懷孕?2011年6月懷孕，生化妊娠，無機(jī)會查胚胎染色體。?第3次懷孕?2012年1月懷孕，生化妊娠，無機(jī)會查胚胎染色體。?第4次懷孕?2012年4月懷孕，停經(jīng)70天，胚芽2mm，未見心管搏動，曾用孕酮保胎。流產(chǎn)手術(shù)時留取樣本準(zhǔn)備行染色體檢查，但未找到絨毛組織。菲菲4次流產(chǎn)，胚胎染色體一直沒查或沒機(jī)會查，我心里埋下一顆懷疑的種子；而回看菲菲過往在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院的檢查單，只做過性激素、自身抗體以及封閉抗體檢查，其中除封閉抗體陰性，其余均未發(fā)現(xiàn)異常。當(dāng)務(wù)之急，是請菲菲完善病因篩查，以便更全面分析其復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的可能影響因素。菲菲接受了我的提議，做相關(guān)輔助檢查結(jié)果如下：輔助檢查結(jié)果遺傳因素：染色體核型分析女方46,XX；男方46,XY內(nèi)分泌代謝因素：血糖（-），胰島素（-），促甲狀腺激素（TSH）：4.193，間隔6周復(fù)查TSH增高?？辜谞钕龠^氧化物酶自身抗體（TPOAB）（-）卵泡期性激素：促卵泡生成激素（FSH）8.61，促黃體生成素（LH）4.92，催乳素（PRL）22.89，睪酮（T）0.21免疫因素：抗β2-糖蛋白抗體IgM34.52RU/mL（參考范圍0-20）；間隔6周復(fù)查：抗β2-糖蛋白抗體IgM28.35；其余抗體陰性。遺傳性易栓癥（-）解剖因素未見異常?初步診斷：??復(fù)發(fā)性流產(chǎn)（4次）；?抗磷脂綜合征（APS）？，??亞臨床甲減根據(jù)完善的輔助檢查結(jié)果，我初步判定菲菲存在抗磷脂綜合征、亞臨床甲減，不排除其復(fù)發(fā)性流產(chǎn)與此有關(guān)，予針對性用藥治療。?治療方案：??優(yōu)甲樂，每日1次，每次12.5ug，復(fù)查TSH正常后備孕；??備孕當(dāng)月：口服阿司匹林，每日2次，每次25mg；口服強(qiáng)的松，每日2次，每次5mg；皮下注射低分子肝素，每日1次，每次4100u?？沽字C合征是一種自身免疫疾病，主要癥狀為反復(fù)血栓形成，或反復(fù)病理妊娠發(fā)生，如：復(fù)發(fā)性流產(chǎn)、胎死宮內(nèi)、早產(chǎn)等。本次菲菲診斷發(fā)現(xiàn)抗磷脂綜合征，必須盡快診治，否則很大可能會影響到她下一次懷孕，我叮囑菲菲備孕期一定要按時用藥，懷孕了就及時回來就診。菲菲自是滿口答應(yīng)，領(lǐng)了藥回去了，我看著她的背影陷入沉思：APS的問題固然是得解決，但導(dǎo)致菲菲屢次流產(chǎn)的“兇手”真的僅限于此嗎？沒能排查的胚胎染色體中，是否也隱藏著看不見的“黑手”？但夫妻染色體核型正常，菲菲也沒有懷孕，想細(xì)查沒有由頭。我暗自替菲菲祈禱，希望她只有APS、亞臨床甲減，用完藥病情改善順利懷孕，這樣就最好了。但很遺憾，命運(yùn)還是不肯讓菲菲免去這幾重波折！后續(xù)仍反復(fù)妊娠丟失8次，輾轉(zhuǎn)揪出另一個幕后黑手經(jīng)過一段時間的治療，菲菲的病情有所改善，也傳來了懷孕的消息，但沒過多久，她傷心地告訴我：生化了！?第5次懷孕：末次月經(jīng)2012年10月20日；11月19日?-hCG76.1；生化妊娠。菲菲不甘心，做了子宮輸卵管造影：宮腔無特殊，右側(cè)輸卵管通而欠暢，左側(cè)輸卵管未顯影；復(fù)查抗β2-糖蛋白抗體IgM42.09RU/mL；超聲監(jiān)測卵泡發(fā)現(xiàn)最大卵泡151514mm。我安慰菲菲，這次不行，下次還有機(jī)會，先穩(wěn)定病情，把身體養(yǎng)好。菲菲內(nèi)心受挫，聽了我的話還是決定重整旗鼓，是個堅(jiān)強(qiáng)的女孩。但后續(xù)一次又一次的生化，將她的志氣打擊到了谷底。?第6次懷孕?末次月經(jīng)2013年7月31日，本科室來曲唑促排，其余治療方案同前；?-HCG最高46.99；生化妊娠。這次生化后菲菲做了宮腔鏡診刮+輸卵管通液：弓形子宮，雙側(cè)輸卵管通暢，內(nèi)膜呈增生期改變；外院淋巴細(xì)胞免疫治療（LIT）。?第7次懷孕?末次月經(jīng)2013年12月5日，尿妊娠檢測（IPT）弱陽性，生化妊娠。?第8、9、10次懷孕?治療方案同前，均生化妊娠。2014年外院再次淋巴細(xì)胞免疫治療。?第11次懷孕?末次月經(jīng)2014年7月3日，意外懷孕。菲菲發(fā)現(xiàn)懷孕后開始用外院開的藥：阿司匹林、低分子肝素、地屈孕酮、優(yōu)甲樂、環(huán)孢素、免疫球蛋白（IVIG），隨后來我院隨訪超聲：停經(jīng)45天的時候，超聲顯示宮內(nèi)妊娠，頭臀長3.3mm，能看見心管搏動；一周后復(fù)查，頭臀長還是3.3mm，心管搏動緩慢?？吹竭@個結(jié)果，菲菲內(nèi)心絕望，決定放棄保胎?？粗鴤挠^的菲菲，我心有不忍，但還是誠懇地建議她查一下胚胎染色體，但心灰意冷的菲菲無心折騰，拒絕做胚胎染色體檢查，我也只能尊重她的心情，讓她先回家休息，調(diào)整心態(tài)。再次見面是次年3月，菲菲再一次懷孕。?第12次懷孕?末次月經(jīng)2015年3月10日。緊張的菲菲自行要求用藥：阿司匹林、低分子肝素、環(huán)孢素、羥氯喹、粒細(xì)胞集落刺激因子（CSF）、IVIG。但最終還是自然流產(chǎn)了。hCG上升到238之后增長緩慢，菲菲無奈之下放棄用藥。連續(xù)12次妊娠丟失，菲菲突然想起了我提到過的染色體問題，但她沒有選擇做高分辨的染色體核型分析，而是選擇在另一家醫(yī)院復(fù)查夫妻雙方染色體核型，結(jié)果顯示：46，XX，男方：46，XY。另外復(fù)查了TSH1.878,抗β2-糖蛋白抗體IgM7.8RU/mL。沒有發(fā)現(xiàn)異常，菲菲決定休息一段時間再做打算。而我則是在思考這其中的不尋常之處：有研究數(shù)據(jù)顯示，APS治療后的保胎成功率高達(dá)80-90%，但菲菲在后來的幾次妊娠中都針對APS進(jìn)行治療，卻都失敗了。這種種跡象表明，致菲菲復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的因素，很可能不止APS一個，而復(fù)查夫妻雙方核型又是正常的......“染色體會不會異常”這個問題再一次出現(xiàn)在我的腦海中。有些染色體異常問題，普通的核型分析是有可能查不出來的，需要經(jīng)高分辨的核型分析才可能發(fā)現(xiàn)。菲菲會不會也存在這樣的情況？但這之后很長一段時間，菲菲銷聲匿跡，沒有再來找我，具體真相為何我暫時無從追查，直到三年后，再次聽到菲菲的消息，才終于揭開隱匿多年的謎底。原來，后續(xù)菲菲決定去國外行三代試管助孕，分別于2018年2月、3月行植入前胚胎非整倍體篩查（PGS），共獲得6枚胚胎，均為非整倍體。于是我再次懷疑夫婦雙方染色體存在異常風(fēng)險(xiǎn)，建議再次核查染色體，進(jìn)行高分辨率染色體核型分析。這次菲菲答應(yīng)了，最終結(jié)果發(fā)現(xiàn)女方為4和8號染色體的平衡易位。尋尋覓覓多年，終于揪出了另一個致菲菲反復(fù)流產(chǎn)的幕后黑手?？偨Y(jié)過往種種，沒能早點(diǎn)確診，客觀上確有多方因素的阻礙：1、未及時用上合適的篩查手段。菲菲兩次查雙方染色體核型均未見異常，不是因?yàn)闆]有異常，而是沒用上合適的篩查手段。平常普通的G顯帶核型分析技術(shù)中，一套單倍體染色體帶紋數(shù)僅320條，而高分辨核型分析可顯示550-850條甚至更多的帶紋，提高檢出率。但如果要行高分辨核型分析，需要有相應(yīng)指征，但很遺憾，連續(xù)12次流產(chǎn)，菲菲都沒有檢查胚胎染色體。2、流產(chǎn)后未及時查胚胎染色體。在菲菲的12次妊娠中，只有3次有機(jī)會檢查胚胎染色體，其余均為生化妊娠。然而，第1次流產(chǎn)以為只是偶然，沒有檢查胚胎染色體，第4次懷孕清宮后未能找到絨毛組織，第11次由于太過傷心絕望，拒絕檢查胚胎染色體，因此也錯過了找到病因的機(jī)會。這也告訴我們，當(dāng)發(fā)生流產(chǎn)的時候，有機(jī)會有條件我們一定要檢查胚胎染色體，這為我們評估流產(chǎn)的病因提供重要而關(guān)鍵的線索，需要引起臨床醫(yī)生和患者的高度重視。菲菲的故事還在繼續(xù)，找到致其復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的另一個“幕后黑手”之后，情況又會有什么樣的變化？（篇幅有限，我分成上下兩篇，下篇再繼續(xù)和大家講述菲菲的故事）