抗磷脂綜合征

最近幾天接診4例抗磷脂綜合征患者，一例青年男性遺傳性易栓癥(1和11凝血因子功能獲得性突變)合并抗膜聯(lián)蛋白A5陽性，雙側(cè)肺動脈多發(fā)栓塞，經(jīng)兩次溶栓加抗凝、調(diào)節(jié)免疫治療，目前血流動力學(xué)穩(wěn)定，無胸悶氣短，復(fù)查CTA左肺動脈血栓消失，右肺動脈血栓減輕;一例青少年女性，下肢靜脈血栓合并肺動脈栓塞，目前已經(jīng)形成慢性血栓栓塞性肺動脈高壓和右心衰竭，活動后氣喘明顯，目前三種靶向藥治療肺高壓，華法令抗凝，激素加環(huán)磷酰胺，早期未溶栓;第三例，青少年女性，下肢靜脈血栓形成合并肺栓塞，抗磷脂綜合征，未溶栓，盡管抗凝和調(diào)節(jié)免疫治療，仍然形成肺動脈高壓和右心功能不全;第四例，青年女性，不良妊娠兩次，第三次孕期發(fā)現(xiàn)兩種抗磷脂抗體陽性，抗凝治療三個月停藥，產(chǎn)后發(fā)現(xiàn)雙下肢酸，超聲提示雙側(cè)髂外靜脈血栓形成，下腔靜脈肝后段血栓形成，已經(jīng)建議患者住院考慮要不要溶栓治療。最后總結(jié)一下：靜脈栓塞有時單純抗凝真的不行，特別是合并肺動脈栓塞的患者，要及時溶栓避免導(dǎo)致CTEPH和右心衰，改善預(yù)后和避免昂貴的靶向藥治療！高風(fēng)險患者妊娠盡量不要?？鼓?，產(chǎn)后至少一個月內(nèi)不要停止抗凝，以避免母胎不良事件！

抗磷脂綜合征(APS)的治療一般可能存在過度強調(diào)抗凝治療，而忽視了免疫抑制治療，APS根本上是一種免疫性疾病，嚴(yán)重患者單用抗凝治療效果可能不佳，比如災(zāi)難性抗磷脂綜合征的治療就強調(diào)激素沖擊、丙球、利妥夕單抗、補體抑制劑等治療。實際上免疫系統(tǒng)和凝血系統(tǒng)是互相影響的，免疫系統(tǒng)活化一般伴隨凝血系統(tǒng)活化，凝血系統(tǒng)活化也會促進免疫系統(tǒng)進一步活化！具體治療方案要個體化！

抗磷脂綜合征簡稱APS，是由于免疫功能紊亂，體內(nèi)磷脂抗體增高而損害組織和器官的一組疾病總稱！APS一般分為血栓性APS和產(chǎn)科APS，前者主要表現(xiàn)為反復(fù)動靜脈血栓形成，后者表現(xiàn)為反復(fù)自然流產(chǎn)、胚胎停育、胎兒宮內(nèi)生長受限、羊水過少、胎盤功能不全、反復(fù)移植失敗等！APS也表現(xiàn)為器官損傷，如血栓性血小板減少、血栓性微血管病等，爆發(fā)性的災(zāi)難性抗磷脂綜合征(CAPS)病情危重，死亡率高！

2023盛夏已至，休憩時看著窗外樹木間的浮光掠影，以及樹下熙熙攘攘因生育障礙前來就診的年輕女子，記憶不自覺回轉(zhuǎn)到11年前，想起了那個歷經(jīng)波折、流產(chǎn)12次才找到真正痛苦源頭的女孩。菲菲（化名）找我看診時才29歲，正值生育黃金期，卻已經(jīng)歷了2次自然流產(chǎn)、2次生化妊娠。外院就診查不到病因，于是找到我尋求解決方案。復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的診治我是擅長的，但彼時我和她都沒料到，命運弄人，幾度波折巧合，讓尋因的過程變得那般不容易......2年內(nèi)流產(chǎn)4次，真兇是抗磷脂綜合征？像菲菲這樣的情況，病歷拿到手，我首先會著重看她過往本人的診查記錄，以及流產(chǎn)后有沒有做胚胎染色體檢查。前者有但不夠全面，參考價值有限，后者很遺憾，因種種原因一直未能檢查。基本情況29歲，身高158cm，體重48kg。婦科檢查、既往史、月經(jīng)史、家族史無特殊。主訴及現(xiàn)病史孕早期自然流產(chǎn)2次，生化妊娠2次。?第1次懷孕?2010年2月懷孕，停經(jīng)70天，胚芽13mm，無心管搏動，未查胚胎染色體。?第2次懷孕?2011年6月懷孕，生化妊娠，無機會查胚胎染色體。?第3次懷孕?2012年1月懷孕，生化妊娠，無機會查胚胎染色體。?第4次懷孕?2012年4月懷孕，停經(jīng)70天，胚芽2mm，未見心管搏動，曾用孕酮保胎。流產(chǎn)手術(shù)時留取樣本準(zhǔn)備行染色體檢查，但未找到絨毛組織。菲菲4次流產(chǎn)，胚胎染色體一直沒查或沒機會查，我心里埋下一顆懷疑的種子；而回看菲菲過往在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院的檢查單，只做過性激素、自身抗體以及封閉抗體檢查，其中除封閉抗體陰性，其余均未發(fā)現(xiàn)異常。當(dāng)務(wù)之急，是請菲菲完善病因篩查，以便更全面分析其復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的可能影響因素。菲菲接受了我的提議，做相關(guān)輔助檢查結(jié)果如下：輔助檢查結(jié)果遺傳因素：染色體核型分析女方46,XX；男方46,XY內(nèi)分泌代謝因素：血糖（-），胰島素（-），促甲狀腺激素（TSH）：4.193，間隔6周復(fù)查TSH增高?？辜谞钕龠^氧化物酶自身抗體（TPOAB）（-）卵泡期性激素：促卵泡生成激素（FSH）8.61，促黃體生成素（LH）4.92，催乳素（PRL）22.89，睪酮（T）0.21免疫因素：抗β2-糖蛋白抗體IgM34.52RU/mL（參考范圍0-20）；間隔6周復(fù)查：抗β2-糖蛋白抗體IgM28.35；其余抗體陰性。遺傳性易栓癥（-）解剖因素未見異常?初步診斷：??復(fù)發(fā)性流產(chǎn)（4次）；?抗磷脂綜合征（APS）？，??亞臨床甲減根據(jù)完善的輔助檢查結(jié)果，我初步判定菲菲存在抗磷脂綜合征、亞臨床甲減，不排除其復(fù)發(fā)性流產(chǎn)與此有關(guān)，予針對性用藥治療。?治療方案：??優(yōu)甲樂，每日1次，每次12.5ug，復(fù)查TSH正常后備孕；??備孕當(dāng)月：口服阿司匹林，每日2次，每次25mg；口服強的松，每日2次，每次5mg；皮下注射低分子肝素，每日1次，每次4100u。抗磷脂綜合征是一種自身免疫疾病，主要癥狀為反復(fù)血栓形成，或反復(fù)病理妊娠發(fā)生，如：復(fù)發(fā)性流產(chǎn)、胎死宮內(nèi)、早產(chǎn)等。本次菲菲診斷發(fā)現(xiàn)抗磷脂綜合征，必須盡快診治，否則很大可能會影響到她下一次懷孕，我叮囑菲菲備孕期一定要按時用藥，懷孕了就及時回來就診。菲菲自是滿口答應(yīng)，領(lǐng)了藥回去了，我看著她的背影陷入沉思：APS的問題固然是得解決，但導(dǎo)致菲菲屢次流產(chǎn)的“兇手”真的僅限于此嗎？沒能排查的胚胎染色體中，是否也隱藏著看不見的“黑手”？但夫妻染色體核型正常，菲菲也沒有懷孕，想細查沒有由頭。我暗自替菲菲祈禱，希望她只有APS、亞臨床甲減，用完藥病情改善順利懷孕，這樣就最好了。但很遺憾，命運還是不肯讓菲菲免去這幾重波折！后續(xù)仍反復(fù)妊娠丟失8次，輾轉(zhuǎn)揪出另一個幕后黑手經(jīng)過一段時間的治療，菲菲的病情有所改善，也傳來了懷孕的消息，但沒過多久，她傷心地告訴我：生化了！?第5次懷孕：末次月經(jīng)2012年10月20日；11月19日?-hCG76.1；生化妊娠。菲菲不甘心，做了子宮輸卵管造影：宮腔無特殊，右側(cè)輸卵管通而欠暢，左側(cè)輸卵管未顯影；復(fù)查抗β2-糖蛋白抗體IgM42.09RU/mL；超聲監(jiān)測卵泡發(fā)現(xiàn)最大卵泡151514mm。我安慰菲菲，這次不行，下次還有機會，先穩(wěn)定病情，把身體養(yǎng)好。菲菲內(nèi)心受挫，聽了我的話還是決定重整旗鼓，是個堅強的女孩。但后續(xù)一次又一次的生化，將她的志氣打擊到了谷底。?第6次懷孕?末次月經(jīng)2013年7月31日，本科室來曲唑促排，其余治療方案同前；?-HCG最高46.99；生化妊娠。這次生化后菲菲做了宮腔鏡診刮+輸卵管通液：弓形子宮，雙側(cè)輸卵管通暢，內(nèi)膜呈增生期改變；外院淋巴細胞免疫治療（LIT）。?第7次懷孕?末次月經(jīng)2013年12月5日，尿妊娠檢測（IPT）弱陽性，生化妊娠。?第8、9、10次懷孕?治療方案同前，均生化妊娠。2014年外院再次淋巴細胞免疫治療。?第11次懷孕?末次月經(jīng)2014年7月3日，意外懷孕。菲菲發(fā)現(xiàn)懷孕后開始用外院開的藥：阿司匹林、低分子肝素、地屈孕酮、優(yōu)甲樂、環(huán)孢素、免疫球蛋白（IVIG），隨后來我院隨訪超聲：停經(jīng)45天的時候，超聲顯示宮內(nèi)妊娠，頭臀長3.3mm，能看見心管搏動；一周后復(fù)查，頭臀長還是3.3mm，心管搏動緩慢。看到這個結(jié)果，菲菲內(nèi)心絕望，決定放棄保胎?？粗鴤挠^的菲菲，我心有不忍，但還是誠懇地建議她查一下胚胎染色體，但心灰意冷的菲菲無心折騰，拒絕做胚胎染色體檢查，我也只能尊重她的心情，讓她先回家休息，調(diào)整心態(tài)。再次見面是次年3月，菲菲再一次懷孕。?第12次懷孕?末次月經(jīng)2015年3月10日。緊張的菲菲自行要求用藥：阿司匹林、低分子肝素、環(huán)孢素、羥氯喹、粒細胞集落刺激因子（CSF）、IVIG。但最終還是自然流產(chǎn)了。hCG上升到238之后增長緩慢，菲菲無奈之下放棄用藥。連續(xù)12次妊娠丟失，菲菲突然想起了我提到過的染色體問題，但她沒有選擇做高分辨的染色體核型分析，而是選擇在另一家醫(yī)院復(fù)查夫妻雙方染色體核型，結(jié)果顯示：46，XX，男方：46，XY。另外復(fù)查了TSH1.878,抗β2-糖蛋白抗體IgM7.8RU/mL。沒有發(fā)現(xiàn)異常，菲菲決定休息一段時間再做打算。而我則是在思考這其中的不尋常之處：有研究數(shù)據(jù)顯示，APS治療后的保胎成功率高達80-90%，但菲菲在后來的幾次妊娠中都針對APS進行治療，卻都失敗了。這種種跡象表明，致菲菲復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的因素，很可能不止APS一個，而復(fù)查夫妻雙方核型又是正常的......“染色體會不會異?！边@個問題再一次出現(xiàn)在我的腦海中。有些染色體異常問題，普通的核型分析是有可能查不出來的，需要經(jīng)高分辨的核型分析才可能發(fā)現(xiàn)。菲菲會不會也存在這樣的情況？但這之后很長一段時間，菲菲銷聲匿跡，沒有再來找我，具體真相為何我暫時無從追查，直到三年后，再次聽到菲菲的消息，才終于揭開隱匿多年的謎底。原來，后續(xù)菲菲決定去國外行三代試管助孕，分別于2018年2月、3月行植入前胚胎非整倍體篩查（PGS），共獲得6枚胚胎，均為非整倍體。于是我再次懷疑夫婦雙方染色體存在異常風(fēng)險，建議再次核查染色體，進行高分辨率染色體核型分析。這次菲菲答應(yīng)了，最終結(jié)果發(fā)現(xiàn)女方為4和8號染色體的平衡易位。尋尋覓覓多年，終于揪出了另一個致菲菲反復(fù)流產(chǎn)的幕后黑手。總結(jié)過往種種，沒能早點確診，客觀上確有多方因素的阻礙：1、未及時用上合適的篩查手段。菲菲兩次查雙方染色體核型均未見異常，不是因為沒有異常，而是沒用上合適的篩查手段。平常普通的G顯帶核型分析技術(shù)中，一套單倍體染色體帶紋數(shù)僅320條，而高分辨核型分析可顯示550-850條甚至更多的帶紋，提高檢出率。但如果要行高分辨核型分析，需要有相應(yīng)指征，但很遺憾，連續(xù)12次流產(chǎn)，菲菲都沒有檢查胚胎染色體。2、流產(chǎn)后未及時查胚胎染色體。在菲菲的12次妊娠中，只有3次有機會檢查胚胎染色體，其余均為生化妊娠。然而，第1次流產(chǎn)以為只是偶然，沒有檢查胚胎染色體，第4次懷孕清宮后未能找到絨毛組織，第11次由于太過傷心絕望，拒絕檢查胚胎染色體，因此也錯過了找到病因的機會。這也告訴我們，當(dāng)發(fā)生流產(chǎn)的時候，有機會有條件我們一定要檢查胚胎染色體，這為我們評估流產(chǎn)的病因提供重要而關(guān)鍵的線索，需要引起臨床醫(yī)生和患者的高度重視。菲菲的故事還在繼續(xù)，找到致其復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的另一個“幕后黑手”之后，情況又會有什么樣的變化？（篇幅有限，我分成上下兩篇，下篇再繼續(xù)和大家講述菲菲的故事）

本期的故事是延續(xù)于2021年10月29日發(fā)布《三年后的復(fù)診》文章主人公的故事。以下是我重新梳理了“名字罕見”的她在我院5年的就診經(jīng)歷，以及現(xiàn)在她的最新情況?；加锌沽字C合征，不按時服藥，導(dǎo)致生化、胎停、胎死宮內(nèi)2017年11月因為結(jié)婚四年余未孕，試管移植失敗1次就診我院，復(fù)診醫(yī)生懷疑她是抗磷脂綜合征，給藥助孕后發(fā)生生化妊娠，于是轉(zhuǎn)診我的門診。2018年3月，她按照抗磷脂綜合征給藥，自然受孕保胎至孕8~9周后，她未按照醫(yī)囑要求用藥和復(fù)診。2018年8月8日突然門診要求我加號，當(dāng)時孕24+3周，超聲提示：孕20+6周，胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩（FGR），臍血流增高。我追問用藥情況，得知自從孕8周后她只是間斷使用抗磷脂綜合征的相關(guān)藥物我很堅決地說：“你現(xiàn)在、立刻、馬上把藥物恢復(fù)，我不知道是否來得及了，如果來不及，你的寶寶就可能會胎死宮內(nèi)的！”她沒有肯定回答我，離開診室，我沖著她的背影喊到：“一定要用藥，兩周后復(fù)查看看！要不然你后面就要卷土重來的！！”她這一轉(zhuǎn)身，就是3年的別離！原來在2018年孕28周時胎死宮內(nèi)了，檢查胚胎染色體正常。2020年IVF再次受孕，在孕8周胎停，外院未進行抗磷脂綜合征正規(guī)治療，絨毛染色體結(jié)果正常。再次來到我門診，接受APS正規(guī)治療2021年9月又來到我了的診室，這次我反復(fù)和她強調(diào)這次保胎將會比較困難，不會那么輕松順利，而且越到后面越難。于是孕前3個月她就開始接受抗磷脂綜合征（APS）的正規(guī)治療，她非常認(rèn)真地說：“鮑醫(yī)生，你說怎么做我就怎么做，聽你的！”2022年2月自然受孕，末次月經(jīng)2022年1月，2022年4月孕12+4周，NT順利通過，我再次提醒她不能掉以輕心，后面會遇到很多問題，尤其是在孕20~24周左右，一定要當(dāng)心。然而問題出乎我們的意料之外，上海疫情封控一結(jié)束，2022年5月原本孕16+2周，然而她的胎兒偏小，只相當(dāng)于14+2周，我立刻調(diào)整用藥。但是在2022年5月30日孕20+3周時，胎兒還只相當(dāng)于18+1周，臍血流間歇性缺失。這時生殖免疫科、產(chǎn)科和胎兒醫(yī)學(xué)部的醫(yī)生都和她認(rèn)真談話，告知事情的嚴(yán)重性及后果等等，同時在門診候診大廳中，還與同病相憐的患友“千帆媽媽”聊了起來。得知千帆媽媽也是APS患者，曾流產(chǎn)11次，最終在第12次妊娠時在我院保胎早產(chǎn)分娩了840g的小千帆的故事，如今千帆媽媽現(xiàn)在要備二胎了，我笑侃到，該給千帆的弟弟或妹妹準(zhǔn)備個名字，不知道“千尋”是否適合？（點此回看千帆媽媽的診室故事）幸?？赡軙t到，但終究會降臨兩人相恨見晚，互相交流心得，自交流后“名字罕見”的她和家人毅然決定繼續(xù)努力，直到醫(yī)生要求終止妊娠那一天。2022年8月孕31+2周，胎兒嚴(yán)重生長受限，入院待產(chǎn)，于2022年8月下旬剖宮產(chǎn)，1090g，38cm，早產(chǎn)男嬰。至此，遲到的幸福終于來臨，但我們依然還在追尋下一站的幸福，希望大家都能找到自己的幸福。