胎停

我們?nèi)祟愒谡Ｇ闆r下，有23對46條染色體。染色體都是成對出現(xiàn)的，也叫二倍體。如果在細(xì)胞分裂的過程當(dāng)中，某條染色體不分離的情況下，或者某一條染色體進(jìn)行了自我復(fù)制，這時候就有可能會出現(xiàn)染色體三體，也叫非整倍體。研究發(fā)現(xiàn)年齡對胚胎染色體有直接影響，小于35歲的女性非整倍體發(fā)生率7.2%，而大于40歲的女性非整倍體發(fā)生率達(dá)到28%。?除了與年齡有關(guān)，染色體還與環(huán)境、內(nèi)分泌代謝等都有關(guān)。例如，卵巢功能減退或肥胖的多囊卵巢綜合征的患者，往往存在卵泡質(zhì)量問題，就容易發(fā)生胚胎染色體異常，另外，男性精液異常，DNA碎片率高，也是胚胎染色體異常的高危因素。僅僅少數(shù)的胚胎染色體異常和父母的染色體異常有關(guān)，而這種情況父母往往是染色體平衡異位者，但表型正常。所以，一旦發(fā)生胚胎染色體異常的胎停，并不需要立馬查夫妻的染色體，應(yīng)該在孕前就要做好相應(yīng)的保健工作，盡量提高胚胎質(zhì)量。如果發(fā)生3次以上的自然流產(chǎn)或胎停，才需要查夫妻雙方的染色體。??

主要是兩方面：胚胎和母體。按照我們的統(tǒng)計，反復(fù)移植失敗中，大約一半以上是胚胎染色體異常。你在母體方面已經(jīng)做了各項檢查，也用了各項相關(guān)藥物，仍然胚胎停育，還是不能排除有胚胎問題。你這一次胚胎的結(jié)果還沒出來，再等等吧。當(dāng)然，也還是有一種可能，就是“不明原因”，不是沒有原因，只是目前的醫(yī)療認(rèn)知水平查不到原因。下一步怎么辦？可以考慮做三代試管嬰兒，按照我們的數(shù)據(jù)，移植一枚過篩的胚胎，成功率能達(dá)70%左右。

經(jīng)陰道超聲檢查如何判斷胚胎停止發(fā)育？如果出現(xiàn)以下幾種情況可以斷定胚胎停止發(fā)育。1.如果胚長小于或等于5mm，且無心管搏動，7-10天后復(fù)查仍無心管搏動；2.如查胚長大于5mm且無心管搏動；3.如果孕囊平均直徑大于20mm且無卵黃囊及胚胎；4.如果孕囊平均直徑小于或等于20mm且無卵黃囊及胚胎，1-2周后復(fù)查，仍無卵黃囊及胚胎

隨著受精卵的著床，標(biāo)志著妊娠的開始，母體的血流動力學(xué)會發(fā)生巨大的變化，妊娠期胎兒的生長發(fā)育依賴于母體的血液供應(yīng)，妊娠早期母胎之間形成子宮-胎盤循環(huán)，保證胎兒的正常發(fā)育，所以子宮動脈的血液循環(huán)則顯得至關(guān)重要。一子宮動脈與不良妊娠結(jié)局的病理生理子宮血供來源于子宮動脈及其分支，包括供應(yīng)子宮肌層的弓形動脈及子宮內(nèi)膜的螺旋動脈；子宮動脈為女性子宮提供養(yǎng)分，在孕期子宮動脈血流循環(huán)的正常運行對于妊娠則至關(guān)重要。成功的妊娠依賴于在母體與胎兒之間適當(dāng)轉(zhuǎn)運氧氣、營養(yǎng)和廢物，對這一點至關(guān)重要的是在妊娠早期子宮-胎盤循環(huán)空間（UPCS）的滋養(yǎng)層介導(dǎo)的發(fā)育過程，UPCS是氧氣和營養(yǎng)交換發(fā)生的位置，在UPCS形成過程中，移出血管的滋養(yǎng)細(xì)胞侵入螺旋狀動脈壁，將它們從小口徑、高阻的血管轉(zhuǎn)變成寬口徑、低阻力的血管，這些血管將血液輸送到低氣壓的絨毛間隙。其形成包括滋養(yǎng)層入侵和螺旋動脈重塑，分為兩個階段，第一階段發(fā)生在8-10周，第二階段發(fā)生在14-16周，UPCS的發(fā)育不足進(jìn)而會導(dǎo)致了胎盤的阻力增加，從而導(dǎo)致子宮動脈阻力的增加。在正常妊娠中，子宮動脈的阻力隨著妊娠的推進(jìn)而減小，獲得低阻力循環(huán)的失敗與隨后的妊娠不良結(jié)局的風(fēng)險相關(guān)。受損的胎盤與螺旋動脈的滋養(yǎng)層入侵失敗或不足有關(guān)，從而增加了子宮動脈血流的阻力。子宮-胎盤循環(huán)處于高阻力狀態(tài)將導(dǎo)致廣泛的內(nèi)皮細(xì)胞損傷，損害血管的完整性，并在小動脈中形成動脈粥樣硬化的過程，最終導(dǎo)致血管閉塞、局部缺血壞死，進(jìn)而導(dǎo)致胚胎停止發(fā)育、子癇前期、胎兒生長受限等妊娠不良結(jié)局的發(fā)生。二子宮動脈與不良妊娠結(jié)局病理狀態(tài)下，滋養(yǎng)細(xì)胞對胎盤螺旋動脈的侵蝕受到抑制，子宮肌層螺旋動脈保持原狀不擴(kuò)張或輕度擴(kuò)張，母體血流通過血管所受阻力較正常妊娠大，單位時間內(nèi)注入絨毛間隙的母體血流少，影響胚胎的生長和發(fā)育，RI和S/D處于高水平狀態(tài)，易導(dǎo)致胚胎停止發(fā)育、妊娠期高血壓疾病，胎兒生長受限，羊水過少等并發(fā)癥。病歷分享郭女士，33歲，胚胎停止發(fā)育2次；第一次：2021年5月孕7周，有卵黃囊胎芽胎心，胚停后行藥流+清宮術(shù)；第二次：2023年4月孕6+周，有卵黃囊、無胎芽胎心，自然流產(chǎn)。此次懷孕末次月經(jīng)2023年10月25日，11月23日查血HCG94.2mIU/ml提示懷孕，遂來我院要求妊娠監(jiān)督，防止流產(chǎn)再次發(fā)生；11月29日孕35天彩超示雙側(cè)子宮動脈19.15，給予中藥丹川顆?？诜谄溥m量活動；12月5日孕41天復(fù)查彩超示雙側(cè)子宮動脈20.44，停用丹川顆粒改為丹參川芎嗪注射液100ml靜脈輸液；12月8日孕44天復(fù)查彩超示雙側(cè)子宮動脈21.25，繼續(xù)給予丹參川芎嗪注射液100ml靜脈輸液，同時加用魯南欣康20mg陰道上藥3天；12月11日孕47天復(fù)查彩超示雙側(cè)子宮動脈13.37較前明顯下降，停用丹參川芎嗪注射液；此后多次復(fù)查彩超雙側(cè)子宮動脈均在正常范圍內(nèi)波動；同時監(jiān)測血HCG翻倍佳，峰值達(dá)189437mIU/ml；具體情況可看上圖三總結(jié)妊娠期胎兒的生長發(fā)育依賴于母體的血液供應(yīng)，母體的血液供應(yīng)決定了胎盤的供血供氧，所以胎兒的正常發(fā)育完全依靠子宮動脈的血液循環(huán)。孕前或孕早期監(jiān)測子宮動脈是很重要的，若發(fā)現(xiàn)子宮動脈阻力高，及時給予藥物對癥治療，可提高胚胎著床率，改善不良妊娠結(jié)局的發(fā)生率。參考文獻(xiàn)：【1】子宮動脈預(yù)測妊娠不良結(jié)局及并發(fā)癥的進(jìn)展盧磊劉繼紅代樹花【2】早孕前、后子宮動脈血流與妊娠結(jié)局相關(guān)性研究李紳王美耿順玲付錦華

復(fù)發(fā)性流產(chǎn)，病因錯綜復(fù)雜，其中遺傳因素是重要原因之一，臨床常用染色體核型分析檢測作為遺傳因素的篩查，被臨床醫(yī)生視為染色體疾病診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”。但我們在工作中遇到出現(xiàn)多次胎停，而夫婦雙方染色體核型正常，我們該如何給予合理咨詢和備孕指導(dǎo)呢？下面分享一個病例患者李女士第一次，2014年自然懷孕，孕6+周可見胎芽胎心，胎停后行清宮術(shù)；第二次，2016年自然懷孕，孕6+周可見胎芽胎心，胎停后行清宮術(shù)；隨后于2016年在外院完善了基礎(chǔ)篩查，其中夫妻常規(guī)染色體（320條帶）為46，XX/46,XY,男方染色體報告如下：第三次，2018年7月行ICSI助孕，孕11+周，胎停后行清宮術(shù)。孕后曾在某三甲醫(yī)院治療用藥：肝素、ASA、CSF。胚染：5號染色體5q35.2-q35.3處缺失4.29Mb區(qū)域；第四次，2019年8月行ICSI助孕，孕11+周，胎停后行清宮術(shù)。孕后曾在某三甲醫(yī)院治療用藥：肝素、ASA、CSF、IVIG，未行胚染檢查；第五次，2022年3月自然懷孕，孕19周因羊水穿刺CNVs診斷：5號染色體4.32Mb缺失，致病性；20號染色體5.70Mb重復(fù)，可能致病性，孕25+周行引產(chǎn)術(shù)。報告如下：回顧病史高度懷疑夫妻雙方染色體存在平衡易位風(fēng)險。夫婦雙方進(jìn)行了“高分辨率染色體核型分析”，明確男方染色體核型分析：46,XY,t(5;20)(q35.2;p12.3)。結(jié)果如下：回看兩次胚染結(jié)果，專門針對5號、20號染色體仔細(xì)檢查，建議行FISH進(jìn)一步檢查。結(jié)果如下：檢測結(jié)果顯示女方未見異常，而男方為5號染色體長臂與20號染色體短臂相互易位，明確男方染色體平衡易位攜帶，指導(dǎo)李女士行PGT助孕。2023年8月、10月取卵2次共獲得21枚囊胚，級別非常優(yōu)秀，但經(jīng)過PGT篩查，獲得3枚可移植胚胎（1枚正常胚胎，2枚5號和20號染色體異位攜帶者胚胎）。染色體平衡易位是指染色體的片段發(fā)生位置改變，但遺傳物質(zhì)總量沒有發(fā)生改變的情況。因遺傳物質(zhì)其總量無變化，大多數(shù)無臨床表型，但平衡易位攜帶者的生殖細(xì)胞在減數(shù)分裂過程中往往會形成不正常配子，從而導(dǎo)致非平衡易位，造成胚胎染色體異常，出現(xiàn)反復(fù)流產(chǎn)、死胎或生育畸形胎兒。染色體平衡易位是常見的染色體結(jié)構(gòu)異常，發(fā)生率約為1‰-2‰。理論上來說，兩條平衡易位攜帶者的生殖細(xì)胞在減數(shù)分裂過程中會形成18種不同類型的配子，與正常核型配子結(jié)合可形成18種合子，其中1種為完全正常，1種為平衡易位攜帶者，其余16種均為部分三體、單體或單體合并三體型等。除完全正常和平衡易位攜帶者可正常發(fā)育外，其余類型合子均會導(dǎo)致流產(chǎn)、死胎等不良妊娠結(jié)局。易位攜帶核型的子代到了育齡期，將面臨和親代同樣的生育困擾。所以，患者李女士是不幸的，但又是幸運的，能夠篩選出3枚可移植胚胎。熒光原位雜交fluorescenceinsituhybridization，F(xiàn)ISHFISH技術(shù)是一種重要的非放射性原位雜交技術(shù)，出現(xiàn)于20世紀(jì)70年代末的遺傳學(xué)實驗技術(shù)。根據(jù)堿基互補配對原則，通過特殊手段使帶有熒光物質(zhì)的探針與目標(biāo)DNA接合，最后用熒光顯微鏡即可直接觀察目標(biāo)DNA所在的位置。FISH優(yōu)點能夠檢測染色體結(jié)構(gòu)變異，可以較容易地檢測出缺失、附加或替換的染色體。能夠用于識別染色體重組、斷裂點分布、鑒別染色體外核物質(zhì)的起源。可檢出亞端?；蛉旧w其他部位（如已知微缺失綜合征部位）的異常。一直以來，染色體核型分析技術(shù)被認(rèn)為是確診染色體畸變的“金標(biāo)準(zhǔn)”，也是診斷染色體疾病的一線首選方法，但其檢測周期長、分辨率較低，無法檢出5Mb以下的基因組拷貝數(shù)變異（CNVs）。對于過小片段（小于3-5Mb)的染色體平衡易位，可以通過FISH檢測進(jìn)行驗證，彌補了染色體核型檢測技術(shù)的壁壘。FISH缺點無法對整個基因組進(jìn)行篩查，該技術(shù)要建立在已知的核型或芯片分析基礎(chǔ)上分析，是一項靶位點限制性技術(shù)。所以，對于未知的染色體異常，F(xiàn)ISH技術(shù)則無能為力。醫(yī)學(xué)檢驗，沒有十全十美的檢測技術(shù)，針對胚胎出現(xiàn)的染色體異常的結(jié)果，針對性進(jìn)行遺傳相關(guān)檢測，進(jìn)一步分析，以彌補“金標(biāo)準(zhǔn)”的不足之處，指導(dǎo)科學(xué)備孕。通過李女士的病例，我們建議復(fù)發(fā)性流產(chǎn)病友，重視遺傳咨詢，夫婦染色體核型正常，胚胎染色體異常的情況，真的很常見！文獻(xiàn)參考：[1]吳新秀,李維芬,楊學(xué)煌等.?熒光原位雜交技術(shù)在不良孕產(chǎn)史患者診斷中的臨床意義?[J].?黑龍江醫(yī)學(xué),2016,40(05):408-409.[2]程世斌,朱韶華,賈春暘等.?一家系3例染色體平衡易位的遺傳學(xué)分析?[J].?中國優(yōu)生與遺傳雜志,2023,31(09):1899-1902.DOI:10.13404/j.cnki.cjbhh.2023.09.015[3]袁振亞,袁牧,黃曉潔等.?平衡易位攜帶者61個胚胎植入前遺傳學(xué)檢測周期的結(jié)局分析?[J].?中國衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)管理,2022,13(21):40-45.[4]熒光原位雜交技術(shù)（fluorescentinsituhybridization,FISH）上海市胚胎源性疾病重點實驗室?生殖遺傳科?2019-05-17

在門診常會遇到患者舉著血單子或是超聲單子來咨詢：“醫(yī)生，能幫忙看下么，我家寶寶是不行了嗎？他（她）是停止發(fā)育了嗎？”1如何判斷胎兒停止發(fā)育的呢？-1-計算真實孕周：?首先醫(yī)生需要了解受孕的天數(shù)，也就是孕周。醫(yī)生所說的孕周是建立在標(biāo)準(zhǔn)月經(jīng)的基礎(chǔ)上，即28到30天的月經(jīng)周期。打個比方，同樣是停經(jīng)8周，假如你的月經(jīng)周期規(guī)律，那么停經(jīng)周數(shù)就是醫(yī)生所謂的孕周；而假如你的月經(jīng)周期是40天，那么停經(jīng)周數(shù)減去1.5周才是你的孕周。這個是通過月經(jīng)周期來推算孕周，方便但是也存在很大的偏差?，F(xiàn)如今有相當(dāng)多的人是算計著懷孕的，比方說有人通過測定基礎(chǔ)體溫，有人使用排卵試紙，還有人在醫(yī)院中進(jìn)行排卵監(jiān)測，那么這時孕周的計算就是：排卵期同房日距就診日周數(shù)+2周?？偟恼f孕周的推測是醫(yī)生判斷胚胎發(fā)育是否正常的基礎(chǔ)。?有了這個基礎(chǔ)，醫(yī)生能大體判斷胎兒的發(fā)育是否正常。通常胎囊在5周出現(xiàn)，胎心在7周出現(xiàn)。那么要判斷胎停的標(biāo)準(zhǔn)一定不是平均水平，而是最差的情況。首先介紹的是判斷胚胎發(fā)育是否正常的金標(biāo)準(zhǔn)---超聲。?-2-血孕酮下降不都說明胎兒死亡：?孕酮是支持妊娠的一個重要的激素，在早孕的早期是由卵巢產(chǎn)生，這一期間它會波動的上升，到了孕8-9周，隨著胎盤的出現(xiàn)和增大，胎盤分泌的孕酮逐漸增多，這時卵巢就推出了歷史舞臺，不過在這個任務(wù)交接過程中會出現(xiàn)一個小的血孕酮下降峰。胎兒即便是存活的，孕酮也不會持續(xù)的長，稍許的波動是可能的。而反過來說，胎兒死亡之后，它對母體發(fā)話了：“別給我營養(yǎng)啦！我已經(jīng)不行了。”所以孕酮會非常低，一般低于5ng/dl時，多提示胎停。不過因為現(xiàn)在很多孕婦早孕期都使用黃體酮保胎，所以孕酮的判讀意義就大打折扣了。-3-血hcg不降并不是胎兒還活著：?HCG的英文名是人絨毛膜促性腺激素，在懷孕早期HCG＜5000-6000IU/L時，它會在48小時翻倍，而之后會繼續(xù)增長，但決不會再翻著翻得長了。不過HCG上漲也是有頭的，一般在10萬左右，也有高到20萬的。不過HCG上漲說明營養(yǎng)胚胎的滋養(yǎng)細(xì)胞還在存活，并不說明胚胎還活著。胚胎停育早期多數(shù)情況下HCG下降，早孕反應(yīng)消失，而少數(shù)卻不是罕見的情況是HCG繼續(xù)上漲，早孕反應(yīng)依舊，而超聲已經(jīng)提示胎停了。所以千萬不要以為HCG還在上漲，胎兒還活著。4、診斷胎停的金標(biāo)準(zhǔn)：超聲?超聲下觀察到的早期胚胎會分為幾個部分：胎囊，卵黃囊，胎芽。而其中真正發(fā)育到最后成為胎兒的是胎芽，其他的或是會逐漸萎縮（卵黃囊）或是成為胎兒的附屬產(chǎn)品。這三種情況中的任何一種出現(xiàn)都提示胎停。?超聲報告中最容易理解的胎停是胎心從有到無。?而光是胎囊長卻不長胎芽是如何判斷的呢？假如孕囊的平均直徑≥2.5cm，而沒有胎芽出現(xiàn)，就可以明確診斷胎停了，臨床上非常常見盲目的等待，孕囊長到了5cm仍癡癡等待著，而卻并不是少數(shù)。對于遲遲不出現(xiàn)的胎心，又該如何適時地作個判斷呢？如果胎芽大于7mm而沒有胎心，說明胎兒發(fā)育異常。另外超聲還常常提到的卵黃囊，它其實是一個營養(yǎng)胎芽的東東，如果有了卵黃囊后11天仍沒有胎心，那么就不要再繼續(xù)等待了。?總的說來，判斷胎停應(yīng)該從算孕周先行，以超聲為主線，并參考血HCG和孕酮。為什么會發(fā)生胎停呢？胎停除了染色體本身有問題導(dǎo)致的胎停育，準(zhǔn)媽媽身體的一些隱患也是導(dǎo)致胎停育的罪魁禍?zhǔn)?。在?zhǔn)備懷孕之前，準(zhǔn)媽媽可以通過調(diào)整生活習(xí)慣、調(diào)理身體、孕前檢查等方式，把這些隱患降到最低。而對于有過胎停育病史的準(zhǔn)媽媽，一定要認(rèn)真查清導(dǎo)致胎停育的原因，積極對癥治療，排除造成胎停育的身體隱患，以保證再次懷孕能夠順利。2導(dǎo)致胎停的原因有以下幾種?-1-黃體功能不足：?支持胚胎發(fā)育的孕激素在懷孕最初8周，來自媽媽的卵巢，8周之后來自胎盤。如果準(zhǔn)媽媽卵巢功能不好，懷孕后體內(nèi)就無法分泌足夠的孕激素來維持胚胎的發(fā)育，就可能導(dǎo)致胎停育的問題。因此，對于月經(jīng)不規(guī)律、黃體功能不佳的準(zhǔn)媽媽，最好調(diào)理身體，改善了內(nèi)分泌失調(diào)的狀況后再準(zhǔn)備懷孕。對于因為黃體功能不佳導(dǎo)致過胎停育的準(zhǔn)媽媽，再次懷孕時最好盡早在醫(yī)生指導(dǎo)下補充孕激素，以維持正常的激素水平。?-2-甲狀腺功能異常：?除了黃體功能不足，另一個因為內(nèi)分泌紊亂導(dǎo)致胎停育的重要原因就是甲狀腺功能異常。準(zhǔn)媽媽如果存在甲亢或是甲減的問題，都可能導(dǎo)致胚胎停育、流產(chǎn)或胎兒畸形。因為很多甲狀腺功能異常的人并沒有明顯癥狀，建議準(zhǔn)媽媽在孕前檢查時，最好進(jìn)行相關(guān)的檢查，加以排除。?-3-子宮異常：?先天或后天的子宮異常有很多類型，比如子宮縱膈、子宮肌瘤、宮腔粘連等，都存在導(dǎo)致胎停育的風(fēng)險。好在很大一部分的子宮異常問題，都可以通過B超等?？茩z查及時發(fā)現(xiàn)，在懷孕前治療和改善。??因為子宮異常導(dǎo)致過胎停育的準(zhǔn)媽媽，一定要首先治療好子宮的相關(guān)疾病后，再準(zhǔn)備下一次的懷孕。?-4-感染：?通常在孕前檢查或是孕早期產(chǎn)檢時，醫(yī)生都會建議準(zhǔn)媽媽進(jìn)行優(yōu)生五項又名致畸五項(英文縮寫TORCH)的檢查。通過對病毒抗體的檢查，來判斷準(zhǔn)媽媽的身體是否處在某種病毒的急性感染期。如果準(zhǔn)媽媽處在風(fēng)疹、巨細(xì)胞或是弓形蟲等病毒的急性感染期，的確可能導(dǎo)致胚胎的畸形或死亡。建議準(zhǔn)媽媽度過急性感染期，IgM抗體轉(zhuǎn)陰后，再受孕比較妥當(dāng)。?-5-高齡：?隨著準(zhǔn)媽媽年齡的增長，導(dǎo)致胎停育的幾率也會逐漸增加。最新資料顯示，準(zhǔn)媽媽年齡處于20~30歲之間，發(fā)生胎停育的幾率只有9%~17%；如果到35歲，比例就上升到20%；40歲比例上升到40%；到45歲時，比例就高達(dá)80%了。?-6-有自然流產(chǎn)病史：?有自然流產(chǎn)病史，發(fā)生胎停育的風(fēng)險也會增加。因此，一旦發(fā)生自然流產(chǎn)，一定要查清原因，積極治療，以免影響第二次懷孕。?-7-吸煙、喝酒：?可能導(dǎo)致胚胎停育或致畸。因此，整個孕期，準(zhǔn)媽媽都應(yīng)該盡量保持健康的生活方式。-8-用藥不慎：?準(zhǔn)媽媽在懷孕早期如果服用了阿司匹林、布洛芬等解熱鎮(zhèn)痛藥，就有導(dǎo)致胎停育的風(fēng)險。因此，如果是計劃懷孕的準(zhǔn)媽媽，應(yīng)該了解在孕早期出現(xiàn)嗜睡、頭疼，甚至低燒等類似感冒的癥狀，可能是孕期反應(yīng)的表現(xiàn)，用藥一定要謹(jǐn)慎。?-9-葉酸水平低：?如果準(zhǔn)媽媽體內(nèi)葉酸濃度過低，會增加6~12周胎停育的風(fēng)險。因此，建議準(zhǔn)備懷孕的準(zhǔn)媽媽從孕前3個月開始補充小劑量葉酸-10-精子異常：?研究發(fā)現(xiàn)，準(zhǔn)爸爸的精子異常，可能導(dǎo)致空泡卵的出現(xiàn)，也就是妊娠囊已經(jīng)發(fā)育到很大了，卻沒有胎芽出現(xiàn)的情況。因此，準(zhǔn)爸爸在準(zhǔn)備懷孕階段，要盡量規(guī)律作息、戒煙戒酒，保持健康的生活方式，這對提升精子質(zhì)量是有很大幫助的。保持健康的生活方式，積極排除病因，好好備孕，祝大家早日好孕！