性發(fā)育遲緩

1、“男性”患者雙側陰囊內睪丸觸診不清、小陰莖、會陰型尿道下裂伴陰囊分裂、尿道下裂伴單側觸診不清的性腺。2、“女性”患者陰蒂肥大（陰蒂寬度<6mm,或陰蒂長度>9mm）、陰唇后聯(lián)合抬高（部分融合）、陰唇陰囊皺內可觸及性腺。3、生殖器和性染色體不一致時，都要想到存在性發(fā)育異常的可能。

性別發(fā)育異常/差異（disorders/differencesofsexdevelopment,DSD）是一種先天性染色體、性腺和表型性別的發(fā)育異常或不匹配。2006芝加哥會議將性分化異常分為3類：性染色體DSD、46,XXDSD（男性化女性）及46,XYDSD（男性化不足的男性）。其中46,XYDSD包括性腺（睪丸）發(fā)育異常、雄激素合成及作用異常、重度尿道下裂和泄殖腔外翻。目前針對46,XYDSD患兒的性腺處理仍存在一定爭議，內容包括46,XYDSD患兒何時需要性腺活檢及探查、46,XYDSD患兒性腺惡變風險、如何隨訪檢測性腺惡變情況、性腺切除的指征及時機等。出于保護患兒生殖功能的考慮，46,XYDSD患兒性腺處理方案的選擇也存在諸多的影響因素。本文將在復習相關文獻的基礎上，結合筆者臨床經驗從以上幾個方面淺談46,XYDSD的性腺處理。一、性腺活檢及探查DSD患兒病因診斷對于治療策略的選擇非常重要。46,XXDSD通?？梢跃_診斷出病因，但46,XYDSD僅有50%左右能診斷出明確病因。具有確定意義的體格檢查是發(fā)現一側或雙側性腺，可有效排除男性化的女性患兒。少見的情況為卵睪下降至腹股溝區(qū)，如果性腺兩極結構不對稱，則高度懷疑為卵睪組織，可通過超聲檢查進一步確診。如果在體表均不可觸及雙側睪丸，則可通過檢測促黃體生成素（luteinizinghormone，LH）是否顯著升高來判斷睪丸的存在與否；也可通過人絨毛促性腺激素（humanchorionicgonadotropin,HCG）刺激實驗來確定是否存在有功能的睪丸組織。除無睪癥外，HCG刺激實驗也可診斷5α-還原酶缺乏（HCG刺激之后睪酮/雙氫睪酮升高），還可以鑒別雄激素合成障礙（對HCG刺激后無睪酮升高）和雄激素受體不敏感（HCG刺激后睪酮升高），但確診仍需基因檢測?？梢酝ㄟ^血清苗勒氏管抑制物質和抑制素B來確定睪丸是否存在。此外，還可采用聚合酶鏈式反應（polymerasechainreaction，PCR）法對靜脈血進行DNA檢測，以精確診斷DSD患兒的基因異常（尤其可以確定雄激素受體以及酶的異常）。如果通過以上檢查結果仍不能確診，則可行腹腔探查、腹腔鏡探查及性腺活檢進一步診斷，其中活檢需要沿性腺長軸縱向深部取材?；旌闲韵侔l(fā)育不全的條紋性腺可依據冰凍結果診斷，其他則需依據石蠟切片結果。只有獲得最終病理結果及性別認定后，才能進行性腺或生殖器官的切除。二、46，XYDSD性腺惡變風險生殖細胞腫瘤（germcelltumors,GCTs）癌前病變包括原位生殖細胞腫瘤（germcellneoplasiainsitu，GCNIS）、小管內生殖細胞腫瘤（intratubulargermcellneoplasia,ITGCN）和性腺母細胞瘤（gonadoblastoma，GB）。原位癌（carcinoma-in-situ，CIS）僅發(fā)生于分化很好且包含曲細精管的睪丸組織。對于各種男性化不足綜合癥患兒，由于其性腺分化良好，因此僅有可能發(fā)生CIS而不發(fā)生GB。GB主要見于未分化的性腺組織及原始性腺索，幾乎都發(fā)生在有Y染色體物質的發(fā)育不良性腺，可在出生時存在，也可在在生后的一段時間內出現，其中50%左右將發(fā)展為惡性腫瘤。對于GB，如果出現部分睪丸分化也可發(fā)生CIS。GB包含生殖細胞、基質以及未成熟支持細胞，可有鈣化。單純GB并非惡性腫瘤，不發(fā)生轉移，但可以轉為惡性的生殖細胞瘤或精原細胞瘤；若GB侵及性腺基質，女性可導致無性細胞瘤，男性可導致精原細胞瘤。GCT腫瘤風險分層（表1）：GCT風險等級是由預防性切除的性腺或活檢獲得的GCNIS/GB結果推測得來的，但并不清楚GCNIS/GB轉化為惡性腫瘤的機率。46,XYDSD中GCT風險分層如下：①完全性腺不發(fā)育和部分性腺發(fā)育不全：46,XY完全性腺不發(fā)育性腺腫瘤發(fā)生率為15%~50%，而46，XY部分性腺發(fā)育不全性腺腫瘤發(fā)生率為16%~30%。Deny-drash綜合征和Frasier綜合征表現為性腺發(fā)育不全和腎臟病變，這兩種綜合征的發(fā)生是由于Wilms’腫瘤抑制基因（Wilms’tumorsuppressorgene，WT1）發(fā)生突變而引起，其中合并WT1基因突變的46,XY性腺發(fā)育不全患兒性腺腫瘤發(fā)生率可達40%~60%。部分和完全性腺發(fā)育不全最易發(fā)生的常見性腺腫瘤為GB。盡管腫瘤常在青春期后發(fā)生，但是有些性腺發(fā)育不全患兒在嬰兒期就可出現性腺腫瘤。②卵睪DSD：在卵睪DSD中生殖細胞腫瘤發(fā)生取決于性腺分化程度及是否存在Y染色體物質。然而46,XY卵睪性腺惡變風險率較低，為2%~10%。③睪酮合成障礙性腺惡變率低（＜5%）。性別發(fā)育異常共識中報道17β-HSD3（17β-hydroxyteroiddehydrogenase）缺乏腫瘤發(fā)生率高達28%，但是該數據僅基于7例17β-HSD3缺乏的患兒，且其中有2例出現了睪丸腫瘤。④原來認為完全雄激素受體不敏感的惡變率為9%~22%，最近報道的結果為0.8%~2%，僅僅比隱睪稍高。最常見的腫瘤為精原細胞瘤、性腺母細胞瘤，小管內生殖細胞瘤和支持細胞瘤。⑤部分雄激素受體不敏感比完全雄激素受體不敏感性腺腫瘤的發(fā)生率高，達15%，隱睪未治療者患GCT風險高達50%，而部分雄激素受體不敏感陰囊內睪丸者患腫瘤風險尚不清楚，但還有發(fā)生乳腺癌的風險。三、隨訪檢測性腺惡變腹腔性腺需要移出腹腔，放到腹股溝（最好是陰囊）內，以便于監(jiān)測惡變。如不能移出腹腔，則需切除性腺。目前尚無可信且特異度較高的方法檢測有惡變風險的性腺惡變發(fā)生。建議DSD陰囊內睪丸自青春期開始后每月進行自檢。陰囊內或腹股溝性腺可通過超聲檢查，建議從青春后期開始每年超聲隨訪性腺狀況。盡管不能通過超聲診斷原位癌，但可檢測到睪丸實質回聲不規(guī)則及微結石的存在（但二者對于CIS并無特異診斷價值）。不建議應用超聲、MRI或CT對位于腹腔的發(fā)育不良性腺進行檢測。性腺活檢結果雖然特異度較高，但較容易遺漏性腺腫瘤。除了影像學檢查及性腺活檢，還有一些腫瘤標志物可以提示性腺惡變。目前臨床應用的腫瘤標志物除HCG和甲胎蛋白（alpha-fetoprotein，AFP）外，還包括八聚物-結合轉錄因子OCT3/4（octamer-bindingtranscriptionfactorOCT3/4）、Y染色體上的睪丸特異蛋白TSPY（testis-specificproteinonY）和WT-1。OCT3/4為核轉錄因子，在人類胚胎和干細胞中表達，是CIS、GB、GCT的病理標志物，成熟細胞中無OCT3/4表達。由于OCT3/4還可作為胚胎標志物，因此可在孕晚期及生后早期檢測到，DSD患兒6個月后外觀正常的生殖細胞也可表達OCT3/4，為成熟延遲的表現。為區(qū)分成熟延遲和癌前病變，可檢測干細胞因子（stemcellfactorSCF）和c-KIT配體（c-KITligandKITLG），后者為早期生殖細胞惡變的一個特異性標志物，僅在性腺ITGCN或GB中可檢測到。DSD患兒發(fā)生GB與Y染色體GBY區(qū)的存在（gonadoblastomaregiononYchromosome）高度相關，TSPY的激活和表達可導致CIS/GB的發(fā)生。四、性腺切除指征與時機性別選擇后，需要切除與選擇性別不一致的性腺。此外，需要切除存在Y染色體物質的條紋性腺（46,XY完全性腺發(fā)育不全、混合性腺發(fā)育不全），以防止惡變的發(fā)生。按女性撫養(yǎng)的雄激素合成障礙的患兒必須在青春期前切除睪丸，以防止發(fā)生男性化。對于完全雄激素不敏感的患兒，由于睪丸可產生雌二醇，而雌二醇可導致女性化表型的轉變，可保留睪丸在原位直至青春期結束以利于骨骼及乳腺的發(fā)育。如果是部分雄激素不敏感，青春期時可發(fā)生男性化，因此一經診斷即可行性腺切除。如果是卵睪，切除與選擇性別不一致的性腺部分需要根據術中冰凍結果確認后，再行完全切除，術后可以通過HCG/人絕經期促性腺激素(humanmenopausalgonadotropin,HMG)刺激實驗來確定睪丸或卵巢組織是否切除完全。對于睪丸和卵巢分界不清者，建議切除整個性腺。位于陰囊的發(fā)育不良睪丸有惡變的風險，因此建議在青春期時行睪丸活檢，如果存在原位癌或小管內生殖細胞瘤，建議保留睪丸并行低劑量放療。關于睪丸切除的時間（青春期前還是青春期后）仍存在爭議，很大程度上取決于預期的惡變風險。由于腫瘤多發(fā)生在青春期后，一些人主張延遲手術，但前提是可以安全監(jiān)測性腺狀況。對于合并的腹股溝疝或存在性腺相關心理問題的患兒則更多主張青春期前接受手術。此外，青春期開始后可能會出現與選擇性別不一致的男性化或女性化者，為避免此類現象發(fā)生，青春期前切除性腺可能是更好的選擇。對于完全性腺發(fā)育不全或部分性腺發(fā)育不全者，如果腹腔內性腺不能下降至易于監(jiān)測的部位時需行切除。完全雄激素受體不敏感惡變風險低，青春期后延遲切除性腺已經被廣泛接受，但有一些成年女性不同意切除性腺，則需要將腹腔性腺放置在一個更表淺的位置。睪酮合成障礙性腺惡變率較低（1%～15%），但對于46,XYDSD睪酮合成障礙完全女性外生殖器且選擇女性性別者，仍建議兒童期切除睪丸以防止惡變。對于任何未成年人性腺切除手術，除非有健康風險（如發(fā)育不良性腺的惡變風險）或通過治療也不可能具有生育功能的情況，其他情況的處理應該慎重。對于性腺切除的決定應該做到個體化，并充分考慮社會心理因素。目前已有報道的程序化風險因素（包括年齡、性腺位置、TSPY陽性檢測結果、外生殖器表型）還未能被廣泛接受用于臨床決策。隨著越來越多與DSD病因相關的基因被識別，可能會逐步衍生出惡性GCT篩查和預防的基因特異性診斷方法。預防性性腺切除的利弊分析需要綜合考慮可供選擇的篩查手段及其成功率，同時能夠基本確定對應的早期治療的策略。對于保留性腺的DSD患兒，影像學監(jiān)測腹腔內性腺GCT是不可靠的，可將性腺放置在活檢時腔鏡Trocar部位或腹股溝，以便檢查。五、出于生殖能力考慮的性腺處理方案選擇以前我們認為，幾乎所有的46,XYDSD患兒都沒有生育功能，但有學者研究發(fā)現卵睪DSD，Denys-Drash綜合征等DSD患兒的性腺中存在生殖細胞。所以46,XYDSD患兒性腺處理也應盡可能保留患兒生育功能。不同類型DSD患兒性腺處理方案選擇如下：①46,XY完全（單純）性腺發(fā)育不全（Swyer綜合征）：此類患兒沒有生育功能，因雙側性腺惡變風險高，需要切除雙側條紋性腺；如按女性撫養(yǎng)，可通過贈卵完成生育。②46,XY混合性腺發(fā)育不全：不論選擇男性還是女性，此類患兒通常不育。如果選擇男性性別，可行睪丸下降固定術，需要在嚴密監(jiān)測性腺腫瘤發(fā)生（定期體檢及超聲檢查）及預防性性腺切除加雄激素替代兩種方案間進行選擇。③46,XY卵睪DSD:卵睪的卵巢組織發(fā)育的更正常一些，而睪丸組織常發(fā)育不良，很少有正常的生殖細胞。如果內生殖器正常，按女性撫養(yǎng)有保留生育能力的可能。按男性撫養(yǎng)，通過取精和細胞內精子注射技術也有成功生育的報道。如果按女性撫養(yǎng)，所有睪丸和午非氏管結構都需要切除，如果是卵睪，則需切除睪丸部分，術后可以通過HCG刺激實驗確定睪丸組織是否切除完全。對于睪丸和卵巢分界不清者，建議切除性腺。盡管可能需要激素治療替代，但保留的卵巢組織在青春期可能有正常的卵巢功能。對于按女性撫養(yǎng)者也需要監(jiān)測性腺發(fā)生腫瘤的風險。如果選擇男性性別，需切除所有卵巢和苗勒氏管結構，由于性腺惡變風險高且沒有生育可能，需要考慮青春期性腺切除激素替代，如果保留性腺，至少需要長期超聲監(jiān)測性腺惡變風險。對于陰囊內的發(fā)育不良性腺建議青春期活檢，如果有睪丸CIS，建議冷凍精子并行低劑量放療。無論選擇哪種性別，青春期根據殘余性腺組織的功能確定是否需要行激素替代治療。④17β-羥類固醇氧化還原酶（3型）缺乏：目前為止，17β-羥類固醇氧化還原酶對于男性性別認定的證據支持等級略低于5α還原酶，且17β-HSD3有中等風險發(fā)生生殖細胞腫瘤，并且至今無生育個案的報道。因此，在合適的情況下也可以選擇女性性別，如一直按女性撫養(yǎng)，青春期前診斷可以選擇切除睪丸，或者阻斷青春期直至患兒自己做出決定。如保留睪丸則需監(jiān)測惡變。⑤完全雄激素受體不敏感：大腦無雄激素化，典型的女性性別認定、性行為及性取向。外生殖器不需接受整形手術，性腺切除后需激素替代治療。⑥部分雄激素受體不敏感按女性撫養(yǎng)者的性別焦慮高于男性撫養(yǎng)者（20%vs.7%）。但大多數部分雄激素受體不敏感患兒的性別身份和性別認定一致。部分雄激素受體不敏感患兒對生殖器重建及性生活質量不滿意的情況很常見。如果陰莖對睪酮的反應好可選擇男性，如睪酮治療無效則可選擇女性。⑦5α還原酶缺乏：由于出生時為女性外生殖器外觀，云南菜青春期前大多按女性撫養(yǎng)，青春期發(fā)生男性化后56%~63%患兒性別身份從女性轉為男性，且選擇男性性別可能保留生育能力，因此通常建議選擇男性性別。如保留睪丸，青春期通常不需激素替代治療。⑧苗勒氏管永存綜合征：患兒均為男性表型，性別認定為男性，需行睪丸固定術。苗勒氏管永存綜合征患兒存在長期隱睪可導致生殖細胞成熟異常、曲細精管萎縮、間質纖維化和嚴重的間質細胞發(fā)育不良，生精細胞從精原細胞成熟為初級精母細胞的過程可能發(fā)生障礙；此外，還可能會出現附睪和輸精管異常導致的梗阻性無精。苗勒氏管永存綜合征患兒常需依賴輔助生殖技術（associatedreproductiontechnique,ART）保留生育能力。總之，對于46,XYDSD患兒性腺處理的決定應該個體化，需綜合考慮性腺惡變風險、生殖潛能以及最重要的性心理認定。如果內分泌檢查不能確診，可進行腹腔探查、腹腔鏡探查及性腺活檢進一步判斷。腹腔性腺需移出腹腔放到腹股溝（最好是陰囊內）以便監(jiān)測惡變，如不能移出腹腔則需切除性腺。目前尚無可信且特異的方法檢測有惡變風險的性腺惡變發(fā)生。由于46,XYDSD睪丸存在一定功能，因此更多學者建議選擇男性性別，而對性腺的處理通常應與所選性別一致?，F在更多學者倡導患兒自己決定性別選擇。目前建議性腺切除的指征：①（早期）生殖細胞癌；②（預期）性腺分泌激素有反向作用；③患兒自檢或影像監(jiān)測性腺惡變的依從性差，且患兒要求切除性腺；④存在Y染色體物質的條紋性腺（包括完全性腺發(fā)育不全、混合性腺發(fā)育不全）。而睪丸切除的最佳時間（青春期前還是青春期后）仍存爭議，主要依賴于預期惡變的風險。文獻來源：楊屹,殷曉鳴.46,XY性別發(fā)育異常的性腺處理.臨床小兒外科雜志,2019,18(03):167-171.

所謂“晚長”，醫(yī)學上稱為“體質性生長和青春發(fā)育延遲”，如果女孩14歲后仍未出現乳房發(fā)育，男孩16歲后無睪丸體積增大跡象和（或）無其他第二性征發(fā)育的表現，可以界定為“晚長”，有個別孩子甚至延遲至17-18歲才開始性發(fā)育。晚長發(fā)生的原因主要有兩種，一種是與遺傳有關，也就是說晚長的孩子通常父親或者母親也有晚長史；一種是與機體能量消耗過多或營養(yǎng)不良有關。當今社會生活條件普遍提高，由于營養(yǎng)不良而導致晚長的孩子已經越來越少，目前孩子晚長的幾率相對較低。骨齡是鑒別孩子是否“晚長”的重要指標。如果孩子骨齡落后實際年齡2歲以上且生長激素分泌水平正常，則可能為晚長（體質性青春期延遲）。

生命起源于細胞的融合，由生殖前期向生殖期的過渡, 青春期的發(fā)生使得蟄伏已久的生長發(fā)育再次爆發(fā)，從個體的發(fā)展過程來看，青春期的開始是由一系列復雜的神經內分泌變化導致激素水平的迅速上升，其中最主要的啟動來自于下丘腦-垂體-性腺軸（(hypothalamuspituitary-gonadal, HPG）。下丘腦的神經內分泌神經元所分泌的促性腺激素釋放激素 (gonadotropin-releasing hormone, GnRH), 通過垂體門脈系統(tǒng)作用于垂體前葉(腺垂體)的GnRH受體, 促使腺垂體合成并釋放卵泡刺激素(follicle stimulating hormone, FSH)和黃體生成素(luteinizing hormone, LH), 而這兩種激素都可以刺激性腺釋放性激素.同時, 所釋放的激素量對腺垂體和下丘腦還存在負反饋的調節(jié)作用，調控HPG軸的活動[1]。在不同的生長時期, 機體內的性激素水平不同, 系統(tǒng)對外周激素的敏感性也不同, HPG軸便會呈現不同的活動狀態(tài).在青春期啟動之前, 下丘腦對性激素極為敏感.早在胎兒期, 下丘腦-垂體-性腺系統(tǒng)就已經發(fā)生分化并發(fā)揮作用. 但到了兒童期, 由于外周血中少量的性激素對下丘腦存在負反饋抑制, 使得HPG軸始終處于抑制或靜止狀態(tài)[2]。 直到青春期, HPG軸才再次“蘇醒”: 由于中樞神經系統(tǒng)和成熟的下丘腦之間產生相互作用, 加之腎上腺皮質分泌激素的影響, 下丘腦對性激素的敏感性開始降低, HPG軸從抑制轉入興奮, 逐漸活躍起來, 各級活動依次加強, 導致性腺的發(fā)育和生殖機能的成熟[3]。在青春期啟動的過程中, GnRH和促性腺激素脈沖式分泌的再激活是一個非常重要的因素 [4]。 下丘腦弓狀核神經元所分泌一種肽——kisspeptin, 會刺激GnRH的分泌, 而GnRH促進垂體前葉釋放FSH和LH. 隨著GnRH脈沖式分泌的增加, 腺垂體在夜間的LH和FSH脈沖式分泌頻率和幅度也不斷增加，即青春期被“激活”。促性腺激素刺激男性睪丸的生精上皮發(fā)育，并促進間質細胞分泌睪酮。性激素進入血液循環(huán)后，作用于相應的靶器官, 引發(fā)生長突增, 促進性器官、第二性征的相繼發(fā)育, 青春期發(fā)育就此迅速推進。若此時GnRH脈沖式分泌不足，則會出現青春期發(fā)育延遲，在男性則表現為年齡達到14周歲或超過同齡男孩人群青春期發(fā)育平均年齡2個標準差時，仍無睪丸體積明顯增大跡象和/或無第二性征發(fā)育的征兆。青春期發(fā)育延遲分類臨床上,常根據男性青春期發(fā)育延遲的發(fā)病機制,主要將其分為如下類型:(1)體質性青春期發(fā)育延遲(constitutionaldelayofpuberty,CDP)，此類為暫時性青春期發(fā)育延遲,與遺傳因素有關,常有家族史,患者的父親或/和母親也常常有青春期發(fā)育延遲的經歷;(2)功能性低促性腺激素性性腺功能減退癥(functionalhypogonadotropichypogonadism) 常因慢性系統(tǒng)性疾病如糖尿病哮喘等或營養(yǎng)不良所導致的下丘腦-垂體功能障礙所致去除全身性慢性疾病的影響之后,可恢復正常的青春期發(fā)育因此,該類也為暫時性青春期發(fā)育延遲;(3)男性性腺功能減退癥主要包括下丘腦-垂體功能先天發(fā)育異常或后天疾患所致的低促性腺激素性性腺功能減退癥,以及睪丸組織自身病變所致的高促性腺激素性性腺功能減退癥兩種類型前者又被稱為繼發(fā)性性腺功能減退癥,后者則亦被稱為原發(fā)性性功能減退癥兩者均為永久性男性青春期發(fā)育延遲該類疾病患者,不經治療終生都不會有第二性征的發(fā)育因此永久性的男性性腺功能減退癥患者,需要進行終生的生理劑量的性激素替代治療。青春期發(fā)育延遲治療對青春期發(fā)育延遲的患者應根據每一個體的具體情況,決定是否需要進行藥物治療干預或僅僅只是隨訪觀察正確的診斷,是制定合理的治療方案的前提低促性腺激素性性腺功能減退癥患者,既可用雄激素制劑治療以促進男性第二性征的發(fā)育,也可用促性腺激素或脈沖式促性腺激素釋放激素(GnRH或LHRH)來進行治療,促進其睪丸的發(fā)育,自身合成并分泌雄激素,以及生成精子。1. 體質性青春期發(fā)育延遲的治療如果體質性青春期發(fā)育延遲的診斷已經明確,可以對患者進行隨訪觀察,一般無需藥物治療若患者骨齡已達到12歲(相當于男性青春期發(fā)育啟動時的骨骼年齡)左右時,可每3～6個月隨訪一次,觀察第二性征發(fā)育的演進過程；2. 慢性疾患或營養(yǎng)不良導致青春期發(fā)育延遲的治療治療重點在于明確和去除原發(fā)病因,改善患者的營養(yǎng)狀態(tài),增加患者的體重；3. 低促性腺激素性性腺功能減退癥的治療特發(fā)性低促性腺性性腺功能減退癥患者,可先予小劑量雄激素治療：十一酸睪酮膠丸40mg/qd-bid,以促進男性第二性征發(fā)育,3～4年內過渡到充足的成年劑量：80mg/bid-tid，以維持男性的性功能或者采用GnRH脈沖治療，持續(xù)小劑量注射戈那瑞林，90min/次，10ug/次，在長期隨診中需要觀察睪丸體積的變化,一旦發(fā)現睪丸體積明顯增大,重新評價患者的下丘腦-垂體-睪丸軸的功能。GnRH脈沖治療1、Reiter E O, Grumbach M M. Neuroendocrine control mechanisms and the onset of puberty. Annu Rev Physiol, 1982, 44: 595–613 2、 Styne D M, Grumbach M M. Control of puberty in humans. In: Pescovitz O H, Walvoord E C, eds. When Puberty Is Precocious. New York: Humana Press, 2007. 51–81 3、Terasawa E, Fernandez D. Neurobiological mechanisms of the onset of puberty in primates. Endocr Rev, 2001, 22: 111–151 4、Plant T M. Neuroendocrine control of the onset of puberty. Front Neuroend, 2015, 38: 73–88

在門診中，經常遇到月經初潮的女孩，其中兩例都是9歲開始乳房發(fā)育，不到1年的時間月經初潮了，媽媽們都很內疚的問我，是不是就診來晚了？還有一例，14歲的大男孩，身高180cm，外觀、神態(tài)都很幼稚，沒有變聲、沒有喉結，爸爸不淡定了，擔心是發(fā)育異常。您是不是也有類似的疑問呢？您了解孩子的青春期嗎？您知道青春期孩子會有什么變化嗎？今天想給大家科普一下有關青春期的知識。什么是青春期？青春期是由兒童轉變?yōu)槌扇说倪^渡階段，是從第二性征開始出現到體格發(fā)育完全停止及心理行為發(fā)育接近成熟。青春期通常女孩在9-11歲開始，男孩則在11-13歲時開始。青春期的孩子會有哪些變化呢？1.性發(fā)育變化女孩的青春期開始于乳房的發(fā)育，家長可發(fā)現乳房隆起，乳頭下有硬結，伴觸痛，可以從一側開始發(fā)育，亦可以兩側同時發(fā)育。青春期女孩性發(fā)育的順序依次為：乳房發(fā)育，陰毛、外生殖器的改變，腋毛生長，月經來潮。因為女孩的性發(fā)育比較直觀，易判斷，細心的家長多能發(fā)現青春期的開始時間。對于男孩來說，性發(fā)育首先表現為睪丸容積增大(≥4 ml時即標志青春期開始)，繼而陰莖增長增粗，陰毛、腋毛生長及聲音低沉、胡須，出現遺精。男孩的睪丸增大往往需要由兒童內分泌?？漆t(yī)生判斷，青春期的啟動時間往往容易被家長所忽略。 性發(fā)育的速度存在明顯個體差異。一般性發(fā)育過程可持續(xù)3～4年，女孩每個Tanner分期的進展歷時約1年。男孩Tanner分期進展與女孩類似，但從睪丸開始增大至遺精歷時比女孩稍長。 簡單介紹一下Tanner分期，家長們可以參照示意圖，初步評判一下孩子的性發(fā)育情況。在性發(fā)育中，家長需注意的幾個問題：①性發(fā)育的起始年齡：男孩在9歲前、女孩在8歲前出現第二性征或女孩在10歲前月經初潮，都屬于性早熟，應及時就診。相反，女孩于14周歲以后，男孩于15周歲以后尚完全第二性征出現，或女孩18周歲仍無月經初潮，屬于青春期延遲，也應及時就診。②性發(fā)育的進程：即使性發(fā)育的起始年齡正常，家長仍需關注性發(fā)育的進程。性發(fā)育進程迅速，從一個發(fā)育分期進展到下一分期的時間較短(<6個月)，屬于快速進展的青春期。此類兒童生長速率增加、骨骼成熟迅速，短期內出現骨齡明顯超過實際年齡，由于骨骺早期愈合而影響最終成人身高。2.體格生長發(fā)育加速青春期是兒童的第二個快速生長發(fā)育時期。青春期體格發(fā)育有明顯的性別差異。男孩的身高增長高峰約晚于女孩2年，且每年身高的增長值大于女孩，因此最終的身高一般來說男孩比女孩高。一般男孩骨齡15歲、女孩骨齡13歲時，身長達最終身高的95%。女孩在乳房發(fā)育后、男孩在睪丸增大后身高開始加速生長，經1-2年生長達高峰，此時女孩每年身高平均年增加8-9cm，男孩9-10cm。在第二生長高峰期，身高增加值約為最終身高的15%。值得注意的是：①進入青春期前的身高很重要，過矮，終身高必將受到影響；②性發(fā)育過早、過快，兒童達到終身高的時間提前，亦會影響終身高；③在第二生長高峰期，身高年增長少于7cm，屬于異常，應及時就診；④不論男女孩，在青春期前的1-2年中生長速度多略有減慢。這一時期我們只需定期測量身高，觀察性腺發(fā)育情況，必要時由專業(yè)醫(yī)生診治。3.心理行為漸趨成熟由于青春期身體處于加速發(fā)育階段，尤其是生殖系統(tǒng)在此期迅速發(fā)育而達到成熟，而心理和社會適應能力發(fā)展相對延遲，因此容易在心理上引起騷動和波動。大多數青少年在青春期發(fā)育的某個階段和某個方面會經歷一些情緒或行為上的困難，如焦慮、抑郁、不良習慣等。這些問題絕大多數是暫時現象，只要得到適當的引導和幫助便能得到解決，但若不及時解決，持續(xù)時間長，問題可能會變得復雜、嚴重、造成心理缺陷，甚至影響一生的健康、學習、工作和行為，嚴重者還可能危及家庭和社會。綜上所述，青春期是唯一同時動態(tài)伴有體格、體質、智力、心理行為發(fā)育的關鍵時期，因此是決定人一生身心健康的基礎黃金時期。無論您是正常的還是異常的都需要經歷青春期的性發(fā)育、生長發(fā)育、心理行為發(fā)育。本文中提到的兩個女孩都屬于青春期起始年齡正常，而進程過快的快速進展型性早熟。而那一例男孩，經詳細的體格檢查后判定其青春期已啟動，屬于正常情況。

什么是體質性生長發(fā)育延遲呢？這類孩子就是通常所謂的“大器晚成”型。父母的身高都是正常的，但是孩子每年生長速度稍慢，進入青春期晚于同齡人，所以骨齡會落后于實際年齡。但是當同齡人的青春期結束，生長板愈合之后，這些孩子才正值青春期，仍在生長中，所以最后的身高與一般成人無異。體質性生長發(fā)育延遲通俗講就是“晚長”，他們在兒童期身材矮小，青春期猛長和性成熟時間出現晚，但是他們的最終身高是正常的。體質性生長發(fā)育延遲的兒童在出生時的體重和身高正常，在出生后3~6個月開始到2歲生長速度較同齡兒慢些。因此，身高逐漸較同齡兒偏低。3歲以后生長速度基本正常，在青春期前生長速度可能又較慢。因此，青春期前和同齡人比較更加顯得矮小。青春期猛長的年齡，男童在16歲以后，女童在14歲以后。青春期一旦開始，生長速度加快并最終達到成年人應有的高度。他們的最終身高和父母身高有關。體制性生長發(fā)育延遲有家族史。有的父親說，到高中或大學后才猛長，有的父親說，參軍后長高的。也有母親晚長的歷史，如初潮在15~16歲以后。有的父母身材矮小，青春期生長發(fā)育也晚，他們的孩子受到家族性身材矮小和青春期生長發(fā)育延遲的雙重原因的影響。這些兒童在兒童期更加顯得矮小。如按照骨齡預測成年身高和按父母的身高計算出來的子女身高較接近。體質性生長發(fā)育延遲兒童需要檢查嗎？體質性生長發(fā)育延遲兒童在青春期前生長緩慢，和同齡兒比較又矮又小，他們到青春期發(fā)育通常年齡時，女孩的乳房未發(fā)育，男孩的喉結不出現，聲音不變調，因此，常常引起父母的擔憂。為了排外其他矮小的疾病，應找醫(yī)生檢查。首先，要除外生長激素缺乏癥（垂體侏儒），應做生長激素刺激試驗。垂體侏儒患兒的生長激素很低，生長速度很慢，用生長激素后生長加速明顯。而體格生長發(fā)育延遲的兒童，生長激素刺激試驗結果正常，但有的體質性生長發(fā)育延遲兒童，在青春期前生長激素試驗，生長激素可以偏低，好似生長激素部分缺乏癥，到青春期生長激素恢復正常。其次，要除外甲狀腺功能減低癥。此病在兒童期發(fā)生的，早期除身高增長減慢和身材矮外，智力可以正常。檢查血T4和TSH可以確診，治療效果好。女童還應檢查血染色體以除外特納綜合征?；純荷聿陌?，青春期性不發(fā)育血染色體45XO或其它類型。體質性發(fā)育延遲兒童，青春期性發(fā)育晚是屬于正常范圍的。一般女孩在16歲以前，男孩在18歲以前出現性征發(fā)育。如果到了19歲，青春期仍然不來臨，則可能是促性腺激素不足癥，應做性激素檢查。總之，經過上述檢查，除外了其他疾病的可能性，結合體質性發(fā)育延遲的特點和父母有青春期猛長晚的歷史，在醫(yī)生監(jiān)測身高的情況下，家長可以安心等待孩子的自然生長發(fā)育。如果一個體質性生長發(fā)育延遲的女孩，到17歲半猛長，18歲初潮，最后身高也能達到正常水平。體質性生長發(fā)育延遲需要治療嗎？這是正常生長的一種類型，他們到青春期猛長，性征發(fā)育自然來臨，最終身高正常，所以，一般不需要治療。但這些兒童因個子小，成熟慢，可引起嚴重的精神負擔，產生行動退縮，情緒低下，甚至造成精神創(chuàng)傷。因此，家長和兒童都應了解這是一種正常的生長類型。骨齡落后2~3年，說明有生長潛力，因為骨齡到16歲以后接近閉合，不能再長高，如骨齡晚數年，生長時間就會延長數年，最后可獲得預期的正常身高?？啥ㄆ谡裔t(yī)生監(jiān)測身高，有問題向醫(yī)生咨詢，這樣可以解除家長和兒童的負擔。如果經過以上努力，仍然不能減輕兒童的顧慮，可以考慮用藥治療。合理治療可以促進這些兒童加快生長，雖然最終身高不會增高，但也不會降低最終身高。治療應在兒童的骨齡接近青春期（女童骨齡10~12歲，男童骨齡12~14歲）年齡開始，可以加速和引起青春期發(fā)育。但如果開始治療時，骨齡小于9歲，有加速骨齡成熟和降低最終身高的危險。藥物可選用苯丙酸諾龍，每公斤體重用1毫克，肌肉注射，每周1~2次，15~29周為一療程。一療程后觀察身高、骨齡、和性征發(fā)育。一般不需要重復。現在認為睪丸酮的短期療效是一種有效安全的方法，目前證明不會降低最終身高。以上治療必須在有經驗的?？漆t(yī)生指導下進行。

青春期性發(fā)育并非生殖系統(tǒng)的獨立事件，有全身性變化，且受全身健康狀況的影響，如營養(yǎng)不良、過瘦、過胖。青春期發(fā)育遲緩指實際年齡超過正常性發(fā)育年齡平均值的2個標準差以上尚未出現性征發(fā)育者。在臨床實踐中，青春期發(fā)育遲緩的年齡界限一般定為男孩14周歲、女孩13周歲。造成青春期發(fā)育遲緩的原因可能是下丘腦-垂體性腺軸系的器質性病變，包括下丘腦促性腺激素釋放激素（GnRH）細胞或脈沖發(fā)生器、垂體前葉或性腺的病變，下丘腦-垂體病變引起的性成熟障礙又稱為低促性腺激素性性腺功能減退，性腺的先天性或后天性病變引起者又稱為高促性腺激素性性腺功能減退。此外，還有一種特殊類型稱為特發(fā)性或體質性青春期發(fā)育遲緩，這些兒童并無下丘腦-垂體性腺軸系的器質性病變，只是自然青春期啟動的時間比正常兒童晚，這種情況可以認為是下丘腦脈沖發(fā)生器的功能異常。1病因特發(fā)性青春期發(fā)育遲緩的病因未明。大多數患兒伴有生長遲緩，生長激素(GH)的基礎分泌以及GH對興奮因子如生長激素釋放激素(GHRH)或激發(fā)試驗如胰島素低血糖興奮試驗的分泌反應輕度減低。但是在給予外源性雄激素或雌激素后，GH分泌峰的幅度和對GHRH興奮的分泌反應都有明顯增加，提示特發(fā)性青春期發(fā)育遲緩存在暫時性GH分泌不足。少數患兒身體的生長速度無減低，身高正常，患兒的父母或兄弟往往亦有青春期延遲的歷史，遺傳因素作為致病原因的可能性不能排除。2臨床表現特發(fā)性青春期發(fā)育遲緩以男孩多見。患兒出生時的身長和體重在正常范圍，幼兒期亦未發(fā)現有任何異常，從學齡期開始身體的直線生長速度減慢，每年身高增長約為3～4cm，基本上與身高生長曲線的第3百分位數一致。骨齡落后于實際年齡，和骨齡相比，身體的生長速度正?；蛑皇禽p度減低?；純撼松聿谋韧g兒童矮和無性發(fā)育外，其他方面正常。詳細詢問家族史往往可發(fā)現家族成員有青春期延遲傾向，如父親或近親長輩中的一些成員青春期啟動年齡在14～18歲，或母親月經初潮延遲等。實驗室檢查可見GH的基礎分泌以及GH對GHRH興奮的分泌反應輕度減低。血漿黃體生成激素（LH）和促卵泡素（FSH）的基礎分泌處于低水平，一般低于2.0U／L，脈沖分析無論是夜間還是白天都無分泌脈沖出現。GnRH興奮試驗（100ug靜脈推注）血漿LH和FSH水平無升高或只有輕微升高(無反應或低弱反應)。血漿睪酮或雌二醇（E2）基礎水平以及睪酮對人絨毛膜促性腺激素（hCG）興奮試驗的分泌反應與青春期發(fā)育前的兒童相似。總之，特發(fā)性青春期發(fā)育遲緩患兒的下丘腦-垂體-性腺軸系功能狀態(tài)與患兒的骨齡一致，低于實際年齡。甲狀腺功能和腎上腺功能正常。此外，這些患兒的腎上腺皮質功能初現啟動時間亦延遲。女孩13歲或男孩14歲仍無青春期啟動的征象即應進行全面的檢查以明確是特發(fā)性青春期發(fā)育遲緩。3 臨床治療對于特發(fā)性的特發(fā)性青春期發(fā)育遲緩，可以觀察，暫時不治療；但是，特發(fā)性青春期發(fā)育遲緩的觀察存在風險，一旦是因疾病引起的青春期發(fā)育遲緩，誤診為特發(fā)性青春期發(fā)育遲緩，再治療，療效就不理想；再者，即使是特發(fā)性青春期發(fā)育遲緩，也可能因患有相關疾病而變成非特發(fā)性青春期發(fā)育遲緩。所以，我建議，一旦女孩13歲或男孩14歲仍無青春期啟動的征象，應進行全面的檢查以明確是特發(fā)性青春期發(fā)育遲緩的同時，應予以積極治療。中藥治療最安全（具體用藥，需要給患兒望聞問，切辨證論治），必要時可以何用西醫(yī)西藥治療。只要治療即使，療效會很顯著，很滿意。本文系畢煥洲醫(yī)生授權好大夫在線（btabogados.com）發(fā)布，未經授權請勿轉載。

問：我是一位患兒的家長，我的兒子今年十八歲，按道理在他那樣的年紀應該有胡子長出，喉結也該很明顯，可現在的他不但長得很胖，乳房也有點大，陰莖和睪丸還像7、8歲時的樣子，沒有發(fā)育。在學校里，同學們笑他和別人不一樣，他也漸漸覺得自己和別人的不同，不愿意出入公共場所，連上廁所也是乘沒人的時候再去。我?guī)チ藥准裔t(yī)院，有的醫(yī)生說是遺傳的原因，有的說是性發(fā)育遲緩，有的說是染色體異常沒法治。我很擔心他能否正常發(fā)育，能否生育后代？ 答：從你提供的化驗結果分析，你兒子可能是由于染色體異常導致的第二性征發(fā)育不正常。隨著醫(yī)學知識的普及和科學的發(fā)展，許多以前所未知的疾病也漸漸被發(fā)現，有時會常聽見有人這么說，你的病是不是遺傳的呀！人們常說的遺傳，其實是世代間的延續(xù)，它是通過遺傳物質如染色體等將人所攜帶的遺傳信息，從上代傳到下代，生生不息。 染色體異常也是一種先天性的遺傳病，它是由于在遺傳的過程中染色體發(fā)生變化所致。正常的人體內有22對常染色體，在男女體內這22對都是相同的，而人的性別則依靠另一對重要的染色體——性染色體來辨別。性染色體在男性和女性中有所不同，在男性表現為一個X、一個Y加上前面的22對，正常男性的染色體表示為46、XY。在女性則表現為兩個X，加上前面的22對，正常女性染色體表示為46、XX。如果染色體異常，可表現為染色體數量的增多或減少，或者是染色體結構發(fā)生改變。這時人們常常會有一定的臨床表現，或自己不表現出來但是在生殖的過程中，表現出不育、流產或是遺傳給后代。 這位患兒現年18歲了，但是睪丸和陰莖還與7、8歲的兒童一樣，這樣的狀況在15、16歲之前并不表現出來，而到了青春期時，甚至結婚后多年不育求醫(yī)時才被發(fā)現。在筆者所診治的病人中，也常常會遇到和患兒有同樣癥狀的病人，他們沒有胡子長出，喉結不明顯，長得很胖，乳房也有點大，陰莖和睪丸也像7、8歲時一樣沒有發(fā)育，經過檢查表現為染色體異常的男性。他們在兒童期沒有任何異常的臨床表現，但從15、16歲青春期開始后，癥狀逐漸嚴重，開始出現異常表現，這類患者從外表看，總讓人覺得缺少男子漢特有的陽剛之氣，說話像女孩一樣尖聲尖氣，也就是人們常說的“娘娘腔”。他們通常沒有胡須，陰莖部位沒有毛或很稀疏，喉結也不突出，而皮膚卻像女孩子一般細膩，有的患者還有乳房發(fā)育，最為重要的是男性的重要器官——睪丸和陰莖停留在7、8歲兒童期的水平，與同齡人相比，表現為陰莖短小，睪丸很小或是隱睪癥。一部分患者有智力低下，或有精神異常，或精神分裂傾向。上面提到的這一類染色體異常患者的一系列特征，是由美國一位叫Klinefelter的人首先發(fā)現的，所以又稱克氏綜合癥或先天性睪丸發(fā)育不全綜合癥。在這類患者的體內比正常的男子多了一條染色體，即表現為47、XXY。從這個符號我們知道，女性是由兩條X染色體組成，男性則有一條X，一條Y。而克氏綜合癥比正常男性多一條表現女性特征的X染色體，所以，沒有胡須，陰毛稀少，乳房發(fā)育等女性特征也就顯現出來。在對這類患者的精液進行分析時，發(fā)現這類男性的精液中沒有精子產生，再對睪丸進行病理檢查切片后發(fā)現，產生精子的基地——睪丸內的曲細精管呈玻璃樣變性，有的出現青春期曲細精管衰退現象。道理很簡單，產生精子的基地不正常了，當然就會導致不育了。（插圖：不-5） 當發(fā)覺孩子在15~18歲青春期，出現發(fā)育遲緩或不發(fā)育時，要及時求醫(yī)，及早診斷。在前面所提到的一系列檢查方法中，還可根據性激素的檢查——LH和FSH增高來鑒別是否屬于克氏綜合癥。由于本癥的發(fā)病率相當高，男性新生兒中的發(fā)病率為0.13%，即850人中就有一名患者，占男性不育患者的1/20。通過對X染色體的家系分析得知，克氏綜合癥患者60%是由于母親，40%是由于父親染色體不分離所致。 由于染色體異常是細胞遺傳學方面的問題，所以這類患者通常沒有生育能力，在臨床上不像其他一些不育癥可以通過藥物或手術的方法來治愈。但這類患者預后尚好、壽命正常。當患有先天性睪丸發(fā)育不全綜合癥時，要在醫(yī)生指導下進行治療為好。對于青春期男性患者可用雄激素促進男性第二性征的發(fā)育，使陰莖增大，增強性功能。治療方法一般采用丙酸睪丸酮25~50mg肌肉注射，每周3次，或甲基睪丸酮片含在舌下，每日25~50mg 。也可考慮給毛絨膜促腺激素肌肉注射2000單位，每周2次。比較方便的是給予長效睪丸酮制劑——庚酸睪丸酮或環(huán)戊丙酸睪丸酮，每2~3周注射1次，劑量為100mg~200mg。對于性格異常的患者激素無改善者，可給予精神治療。但應注意的是，長期應用激素有可能造成睪丸實質性萎縮和促性腺激素的分泌失調。 此外，中成藥——六味地黃丸 、五子衍宗丸、育精續(xù)子丸也可進行試驗性治療，或許能取得一定療效。