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劉東光主任醫(yī)師 濟(jì)寧市第一人民醫(yī)院 婦科 性別發(fā)育異常/差異（disorders/differencesofsexdevelopment,DSD）是一種先天性染色體、性腺和表型性別的發(fā)育異?；虿黄ヅ?。2006芝加哥會(huì)議將性分化異常分為3類(lèi)：性染色體DSD、46,XXDSD（男性化女性）及46,XYDSD（男性化不足的男性）。其中46,XYDSD包括性腺（睪丸）發(fā)育異常、雄激素合成及作用異常、重度尿道下裂和泄殖腔外翻。目前針對(duì)46,XYDSD患兒的性腺處理仍存在一定爭(zhēng)議，內(nèi)容包括46,XYDSD患兒何時(shí)需要性腺活檢及探查、46,XYDSD患兒性腺惡變風(fēng)險(xiǎn)、如何隨訪檢測(cè)性腺惡變情況、性腺切除的指征及時(shí)機(jī)等。出于保護(hù)患兒生殖功能的考慮，46,XYDSD患兒性腺處理方案的選擇也存在諸多的影響因素。本文將在復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上，結(jié)合筆者臨床經(jīng)驗(yàn)從以上幾個(gè)方面淺談46,XYDSD的性腺處理。一、性腺活檢及探查DSD患兒病因診斷對(duì)于治療策略的選擇非常重要。46,XXDSD通?？梢跃_診斷出病因，但46,XYDSD僅有50%左右能診斷出明確病因。具有確定意義的體格檢查是發(fā)現(xiàn)一側(cè)或雙側(cè)性腺，可有效排除男性化的女性患兒。少見(jiàn)的情況為卵睪下降至腹股溝區(qū)，如果性腺兩極結(jié)構(gòu)不對(duì)稱，則高度懷疑為卵睪組織，可通過(guò)超聲檢查進(jìn)一步確診。如果在體表均不可觸及雙側(cè)睪丸，則可通過(guò)檢測(cè)促黃體生成素（luteinizinghormone，LH）是否顯著升高來(lái)判斷睪丸的存在與否；也可通過(guò)人絨毛促性腺激素（humanchorionicgonadotropin,HCG）刺激實(shí)驗(yàn)來(lái)確定是否存在有功能的睪丸組織。除無(wú)睪癥外，HCG刺激實(shí)驗(yàn)也可診斷5α-還原酶缺乏（HCG刺激之后睪酮/雙氫睪酮升高），還可以鑒別雄激素合成障礙（對(duì)HCG刺激后無(wú)睪酮升高）和雄激素受體不敏感（HCG刺激后睪酮升高），但確診仍需基因檢測(cè)。可以通過(guò)血清苗勒氏管抑制物質(zhì)和抑制素B來(lái)確定睪丸是否存在。此外，還可采用聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（polymerasechainreaction，PCR）法對(duì)靜脈血進(jìn)行DNA檢測(cè)，以精確診斷DSD患兒的基因異常（尤其可以確定雄激素受體以及酶的異常）。如果通過(guò)以上檢查結(jié)果仍不能確診，則可行腹腔探查、腹腔鏡探查及性腺活檢進(jìn)一步診斷，其中活檢需要沿性腺長(zhǎng)軸縱向深部取材?；旌闲韵侔l(fā)育不全的條紋性腺可依據(jù)冰凍結(jié)果診斷，其他則需依據(jù)石蠟切片結(jié)果。只有獲得最終病理結(jié)果及性別認(rèn)定后，才能進(jìn)行性腺或生殖器官的切除。二、46，XYDSD性腺惡變風(fēng)險(xiǎn)生殖細(xì)胞腫瘤（germcelltumors,GCTs）癌前病變包括原位生殖細(xì)胞腫瘤（germcellneoplasiainsitu，GCNIS）、小管內(nèi)生殖細(xì)胞腫瘤（intratubulargermcellneoplasia,ITGCN）和性腺母細(xì)胞瘤（gonadoblastoma，GB）。原位癌（carcinoma-in-situ，CIS）僅發(fā)生于分化很好且包含曲細(xì)精管的睪丸組織。對(duì)于各種男性化不足綜合癥患兒，由于其性腺分化良好，因此僅有可能發(fā)生CIS而不發(fā)生GB。GB主要見(jiàn)于未分化的性腺組織及原始性腺索，幾乎都發(fā)生在有Y染色體物質(zhì)的發(fā)育不良性腺，可在出生時(shí)存在，也可在在生后的一段時(shí)間內(nèi)出現(xiàn)，其中50%左右將發(fā)展為惡性腫瘤。對(duì)于GB，如果出現(xiàn)部分睪丸分化也可發(fā)生CIS。GB包含生殖細(xì)胞、基質(zhì)以及未成熟支持細(xì)胞，可有鈣化。單純GB并非惡性腫瘤，不發(fā)生轉(zhuǎn)移，但可以轉(zhuǎn)為惡性的生殖細(xì)胞瘤或精原細(xì)胞瘤；若GB侵及性腺基質(zhì)，女性可導(dǎo)致無(wú)性細(xì)胞瘤，男性可導(dǎo)致精原細(xì)胞瘤。GCT腫瘤風(fēng)險(xiǎn)分層（表1）：GCT風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)是由預(yù)防性切除的性腺或活檢獲得的GCNIS/GB結(jié)果推測(cè)得來(lái)的，但并不清楚GCNIS/GB轉(zhuǎn)化為惡性腫瘤的機(jī)率。46,XYDSD中GCT風(fēng)險(xiǎn)分層如下：①完全性腺不發(fā)育和部分性腺發(fā)育不全：46,XY完全性腺不發(fā)育性腺腫瘤發(fā)生率為15%~50%，而46，XY部分性腺發(fā)育不全性腺腫瘤發(fā)生率為16%~30%。Deny-drash綜合征和Frasier綜合征表現(xiàn)為性腺發(fā)育不全和腎臟病變，這兩種綜合征的發(fā)生是由于Wilms’腫瘤抑制基因（Wilms’tumorsuppressorgene，WT1）發(fā)生突變而引起，其中合并WT1基因突變的46,XY性腺發(fā)育不全患兒性腺腫瘤發(fā)生率可達(dá)40%~60%。部分和完全性腺發(fā)育不全最易發(fā)生的常見(jiàn)性腺腫瘤為GB。盡管腫瘤常在青春期后發(fā)生，但是有些性腺發(fā)育不全患兒在嬰兒期就可出現(xiàn)性腺腫瘤。②卵睪DSD：在卵睪DSD中生殖細(xì)胞腫瘤發(fā)生取決于性腺分化程度及是否存在Y染色體物質(zhì)。然而46,XY卵睪性腺惡變風(fēng)險(xiǎn)率較低，為2%~10%。③睪酮合成障礙性腺惡變率低（＜5%）。性別發(fā)育異常共識(shí)中報(bào)道17β-HSD3（17β-hydroxyteroiddehydrogenase）缺乏腫瘤發(fā)生率高達(dá)28%，但是該數(shù)據(jù)僅基于7例17β-HSD3缺乏的患兒，且其中有2例出現(xiàn)了睪丸腫瘤。④原來(lái)認(rèn)為完全雄激素受體不敏感的惡變率為9%~22%，最近報(bào)道的結(jié)果為0.8%~2%，僅僅比隱睪稍高。最常見(jiàn)的腫瘤為精原細(xì)胞瘤、性腺母細(xì)胞瘤，小管內(nèi)生殖細(xì)胞瘤和支持細(xì)胞瘤。⑤部分雄激素受體不敏感比完全雄激素受體不敏感性腺腫瘤的發(fā)生率高，達(dá)15%，隱睪未治療者患GCT風(fēng)險(xiǎn)高達(dá)50%，而部分雄激素受體不敏感陰囊內(nèi)睪丸者患腫瘤風(fēng)險(xiǎn)尚不清楚，但還有發(fā)生乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)。三、隨訪檢測(cè)性腺惡變腹腔性腺需要移出腹腔，放到腹股溝（最好是陰囊）內(nèi)，以便于監(jiān)測(cè)惡變。如不能移出腹腔，則需切除性腺。目前尚無(wú)可信且特異度較高的方法檢測(cè)有惡變風(fēng)險(xiǎn)的性腺惡變發(fā)生。建議DSD陰囊內(nèi)睪丸自青春期開(kāi)始后每月進(jìn)行自檢。陰囊內(nèi)或腹股溝性腺可通過(guò)超聲檢查，建議從青春后期開(kāi)始每年超聲隨訪性腺狀況。盡管不能通過(guò)超聲診斷原位癌，但可檢測(cè)到睪丸實(shí)質(zhì)回聲不規(guī)則及微結(jié)石的存在（但二者對(duì)于CIS并無(wú)特異診斷價(jià)值）。不建議應(yīng)用超聲、MRI或CT對(duì)位于腹腔的發(fā)育不良性腺進(jìn)行檢測(cè)。性腺活檢結(jié)果雖然特異度較高，但較容易遺漏性腺腫瘤。除了影像學(xué)檢查及性腺活檢，還有一些腫瘤標(biāo)志物可以提示性腺惡變。目前臨床應(yīng)用的腫瘤標(biāo)志物除HCG和甲胎蛋白（alpha-fetoprotein，AFP）外，還包括八聚物-結(jié)合轉(zhuǎn)錄因子OCT3/4（octamer-bindingtranscriptionfactorOCT3/4）、Y染色體上的睪丸特異蛋白TSPY（testis-specificproteinonY）和WT-1。OCT3/4為核轉(zhuǎn)錄因子，在人類(lèi)胚胎和干細(xì)胞中表達(dá)，是CIS、GB、GCT的病理標(biāo)志物，成熟細(xì)胞中無(wú)OCT3/4表達(dá)。由于OCT3/4還可作為胚胎標(biāo)志物，因此可在孕晚期及生后早期檢測(cè)到，DSD患兒6個(gè)月后外觀正常的生殖細(xì)胞也可表達(dá)OCT3/4，為成熟延遲的表現(xiàn)。為區(qū)分成熟延遲和癌前病變，可檢測(cè)干細(xì)胞因子（stemcellfactorSCF）和c-KIT配體（c-KITligandKITLG），后者為早期生殖細(xì)胞惡變的一個(gè)特異性標(biāo)志物，僅在性腺I(mǎi)TGCN或GB中可檢測(cè)到。DSD患兒發(fā)生GB與Y染色體GBY區(qū)的存在（gonadoblastomaregiononYchromosome）高度相關(guān)，TSPY的激活和表達(dá)可導(dǎo)致CIS/GB的發(fā)生。四、性腺切除指征與時(shí)機(jī)性別選擇后，需要切除與選擇性別不一致的性腺。此外，需要切除存在Y染色體物質(zhì)的條紋性腺（46,XY完全性腺發(fā)育不全、混合性腺發(fā)育不全），以防止惡變的發(fā)生。按女性撫養(yǎng)的雄激素合成障礙的患兒必須在青春期前切除睪丸，以防止發(fā)生男性化。對(duì)于完全雄激素不敏感的患兒，由于睪丸可產(chǎn)生雌二醇，而雌二醇可導(dǎo)致女性化表型的轉(zhuǎn)變，可保留睪丸在原位直至青春期結(jié)束以利于骨骼及乳腺的發(fā)育。如果是部分雄激素不敏感，青春期時(shí)可發(fā)生男性化，因此一經(jīng)診斷即可行性腺切除。如果是卵睪，切除與選擇性別不一致的性腺部分需要根據(jù)術(shù)中冰凍結(jié)果確認(rèn)后，再行完全切除，術(shù)后可以通過(guò)HCG/人絕經(jīng)期促性腺激素(humanmenopausalgonadotropin,HMG)刺激實(shí)驗(yàn)來(lái)確定睪丸或卵巢組織是否切除完全。對(duì)于睪丸和卵巢分界不清者，建議切除整個(gè)性腺。位于陰囊的發(fā)育不良睪丸有惡變的風(fēng)險(xiǎn)，因此建議在青春期時(shí)行睪丸活檢，如果存在原位癌或小管內(nèi)生殖細(xì)胞瘤，建議保留睪丸并行低劑量放療。關(guān)于睪丸切除的時(shí)間（青春期前還是青春期后）仍存在爭(zhēng)議，很大程度上取決于預(yù)期的惡變風(fēng)險(xiǎn)。由于腫瘤多發(fā)生在青春期后，一些人主張延遲手術(shù)，但前提是可以安全監(jiān)測(cè)性腺狀況。對(duì)于合并的腹股溝疝或存在性腺相關(guān)心理問(wèn)題的患兒則更多主張青春期前接受手術(shù)。此外，青春期開(kāi)始后可能會(huì)出現(xiàn)與選擇性別不一致的男性化或女性化者，為避免此類(lèi)現(xiàn)象發(fā)生，青春期前切除性腺可能是更好的選擇。對(duì)于完全性腺發(fā)育不全或部分性腺發(fā)育不全者，如果腹腔內(nèi)性腺不能下降至易于監(jiān)測(cè)的部位時(shí)需行切除。完全雄激素受體不敏感惡變風(fēng)險(xiǎn)低，青春期后延遲切除性腺已經(jīng)被廣泛接受，但有一些成年女性不同意切除性腺，則需要將腹腔性腺放置在一個(gè)更表淺的位置。睪酮合成障礙性腺惡變率較低（1%～15%），但對(duì)于46,XYDSD睪酮合成障礙完全女性外生殖器且選擇女性性別者，仍建議兒童期切除睪丸以防止惡變。對(duì)于任何未成年人性腺切除手術(shù)，除非有健康風(fēng)險(xiǎn)（如發(fā)育不良性腺的惡變風(fēng)險(xiǎn)）或通過(guò)治療也不可能具有生育功能的情況，其他情況的處理應(yīng)該慎重。對(duì)于性腺切除的決定應(yīng)該做到個(gè)體化，并充分考慮社會(huì)心理因素。目前已有報(bào)道的程序化風(fēng)險(xiǎn)因素（包括年齡、性腺位置、TSPY陽(yáng)性檢測(cè)結(jié)果、外生殖器表型）還未能被廣泛接受用于臨床決策。隨著越來(lái)越多與DSD病因相關(guān)的基因被識(shí)別，可能會(huì)逐步衍生出惡性GCT篩查和預(yù)防的基因特異性診斷方法。預(yù)防性性腺切除的利弊分析需要綜合考慮可供選擇的篩查手段及其成功率，同時(shí)能夠基本確定對(duì)應(yīng)的早期治療的策略。對(duì)于保留性腺的DSD患兒，影像學(xué)監(jiān)測(cè)腹腔內(nèi)性腺GCT是不可靠的，可將性腺放置在活檢時(shí)腔鏡Trocar部位或腹股溝，以便檢查。五、出于生殖能力考慮的性腺處理方案選擇以前我們認(rèn)為，幾乎所有的46,XYDSD患兒都沒(méi)有生育功能，但有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)卵睪DSD，Denys-Drash綜合征等DSD患兒的性腺中存在生殖細(xì)胞。所以46,XYDSD患兒性腺處理也應(yīng)盡可能保留患兒生育功能。不同類(lèi)型DSD患兒性腺處理方案選擇如下：①46,XY完全（單純）性腺發(fā)育不全（Swyer綜合征）：此類(lèi)患兒沒(méi)有生育功能，因雙側(cè)性腺惡變風(fēng)險(xiǎn)高，需要切除雙側(cè)條紋性腺；如按女性撫養(yǎng)，可通過(guò)贈(zèng)卵完成生育。②46,XY混合性腺發(fā)育不全：不論選擇男性還是女性，此類(lèi)患兒通常不育。如果選擇男性性別，可行睪丸下降固定術(shù)，需要在嚴(yán)密監(jiān)測(cè)性腺腫瘤發(fā)生（定期體檢及超聲檢查）及預(yù)防性性腺切除加雄激素替代兩種方案間進(jìn)行選擇。③46,XY卵睪DSD:卵睪的卵巢組織發(fā)育的更正常一些，而睪丸組織常發(fā)育不良，很少有正常的生殖細(xì)胞。如果內(nèi)生殖器正常，按女性撫養(yǎng)有保留生育能力的可能。按男性撫養(yǎng)，通過(guò)取精和細(xì)胞內(nèi)精子注射技術(shù)也有成功生育的報(bào)道。如果按女性撫養(yǎng)，所有睪丸和午非氏管結(jié)構(gòu)都需要切除，如果是卵睪，則需切除睪丸部分，術(shù)后可以通過(guò)HCG刺激實(shí)驗(yàn)確定睪丸組織是否切除完全。對(duì)于睪丸和卵巢分界不清者，建議切除性腺。盡管可能需要激素治療替代，但保留的卵巢組織在青春期可能有正常的卵巢功能。對(duì)于按女性撫養(yǎng)者也需要監(jiān)測(cè)性腺發(fā)生腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)。如果選擇男性性別，需切除所有卵巢和苗勒氏管結(jié)構(gòu)，由于性腺惡變風(fēng)險(xiǎn)高且沒(méi)有生育可能，需要考慮青春期性腺切除激素替代，如果保留性腺，至少需要長(zhǎng)期超聲監(jiān)測(cè)性腺惡變風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于陰囊內(nèi)的發(fā)育不良性腺建議青春期活檢，如果有睪丸CIS，建議冷凍精子并行低劑量放療。無(wú)論選擇哪種性別，青春期根據(jù)殘余性腺組織的功能確定是否需要行激素替代治療。④17β-羥類(lèi)固醇氧化還原酶（3型）缺乏：目前為止，17β-羥類(lèi)固醇氧化還原酶對(duì)于男性性別認(rèn)定的證據(jù)支持等級(jí)略低于5α還原酶，且17β-HSD3有中等風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生生殖細(xì)胞腫瘤，并且至今無(wú)生育個(gè)案的報(bào)道。因此，在合適的情況下也可以選擇女性性別，如一直按女性撫養(yǎng)，青春期前診斷可以選擇切除睪丸，或者阻斷青春期直至患兒自己做出決定。如保留睪丸則需監(jiān)測(cè)惡變。⑤完全雄激素受體不敏感：大腦無(wú)雄激素化，典型的女性性別認(rèn)定、性行為及性取向。外生殖器不需接受整形手術(shù)，性腺切除后需激素替代治療。⑥部分雄激素受體不敏感按女性撫養(yǎng)者的性別焦慮高于男性撫養(yǎng)者（20%vs.7%）。但大多數(shù)部分雄激素受體不敏感患兒的性別身份和性別認(rèn)定一致。部分雄激素受體不敏感患兒對(duì)生殖器重建及性生活質(zhì)量不滿意的情況很常見(jiàn)。如果陰莖對(duì)睪酮的反應(yīng)好可選擇男性，如睪酮治療無(wú)效則可選擇女性。⑦5α還原酶缺乏：由于出生時(shí)為女性外生殖器外觀，云南菜青春期前大多按女性撫養(yǎng)，青春期發(fā)生男性化后56%~63%患兒性別身份從女性轉(zhuǎn)為男性，且選擇男性性別可能保留生育能力，因此通常建議選擇男性性別。如保留睪丸，青春期通常不需激素替代治療。⑧苗勒氏管永存綜合征：患兒均為男性表型，性別認(rèn)定為男性，需行睪丸固定術(shù)。苗勒氏管永存綜合征患兒存在長(zhǎng)期隱睪可導(dǎo)致生殖細(xì)胞成熟異常、曲細(xì)精管萎縮、間質(zhì)纖維化和嚴(yán)重的間質(zhì)細(xì)胞發(fā)育不良，生精細(xì)胞從精原細(xì)胞成熟為初級(jí)精母細(xì)胞的過(guò)程可能發(fā)生障礙；此外，還可能會(huì)出現(xiàn)附睪和輸精管異常導(dǎo)致的梗阻性無(wú)精。苗勒氏管永存綜合征患兒常需依賴輔助生殖技術(shù)（associatedreproductiontechnique,ART）保留生育能力?？傊瑢?duì)于46,XYDSD患兒性腺處理的決定應(yīng)該個(gè)體化，需綜合考慮性腺惡變風(fēng)險(xiǎn)、生殖潛能以及最重要的性心理認(rèn)定。如果內(nèi)分泌檢查不能確診，可進(jìn)行腹腔探查、腹腔鏡探查及性腺活檢進(jìn)一步判斷。腹腔性腺需移出腹腔放到腹股溝（最好是陰囊內(nèi)）以便監(jiān)測(cè)惡變，如不能移出腹腔則需切除性腺。目前尚無(wú)可信且特異的方法檢測(cè)有惡變風(fēng)險(xiǎn)的性腺惡變發(fā)生。由于46,XYDSD睪丸存在一定功能，因此更多學(xué)者建議選擇男性性別，而對(duì)性腺的處理通常應(yīng)與所選性別一致。現(xiàn)在更多學(xué)者倡導(dǎo)患兒自己決定性別選擇。目前建議性腺切除的指征：①（早期）生殖細(xì)胞癌；②（預(yù)期）性腺分泌激素有反向作用；③患兒自檢或影像監(jiān)測(cè)性腺惡變的依從性差，且患兒要求切除性腺；④存在Y染色體物質(zhì)的條紋性腺（包括完全性腺發(fā)育不全、混合性腺發(fā)育不全）。而睪丸切除的最佳時(shí)間（青春期前還是青春期后）仍存爭(zhēng)議，主要依賴于預(yù)期惡變的風(fēng)險(xiǎn)。文獻(xiàn)來(lái)源：楊屹,殷曉鳴.46,XY性別發(fā)育異常的性腺處理.臨床小兒外科雜志,2019,18(03):167-171.2024年02月18日
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陳善聞副主任醫(yī)師 復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院 泌尿外科 生命起源于細(xì)胞的融合，由生殖前期向生殖期的過(guò)渡, 青春期的發(fā)生使得蟄伏已久的生長(zhǎng)發(fā)育再次爆發(fā)，從個(gè)體的發(fā)展過(guò)程來(lái)看，青春期的開(kāi)始是由一系列復(fù)雜的神經(jīng)內(nèi)分泌變化導(dǎo)致激素水平的迅速上升，其中最主要的啟動(dòng)來(lái)自于下丘腦-垂體-性腺軸（(hypothalamuspituitary-gonadal, HPG）。下丘腦的神經(jīng)內(nèi)分泌神經(jīng)元所分泌的促性腺激素釋放激素 (gonadotropin-releasing hormone, GnRH), 通過(guò)垂體門(mén)脈系統(tǒng)作用于垂體前葉(腺垂體)的GnRH受體, 促使腺垂體合成并釋放卵泡刺激素(follicle stimulating hormone, FSH)和黃體生成素(luteinizing hormone, LH), 而這兩種激素都可以刺激性腺釋放性激素.同時(shí), 所釋放的激素量對(duì)腺垂體和下丘腦還存在負(fù)反饋的調(diào)節(jié)作用，調(diào)控HPG軸的活動(dòng)[1]。在不同的生長(zhǎng)時(shí)期, 機(jī)體內(nèi)的性激素水平不同, 系統(tǒng)對(duì)外周激素的敏感性也不同, HPG軸便會(huì)呈現(xiàn)不同的活動(dòng)狀態(tài).在青春期啟動(dòng)之前, 下丘腦對(duì)性激素極為敏感.早在胎兒期, 下丘腦-垂體-性腺系統(tǒng)就已經(jīng)發(fā)生分化并發(fā)揮作用. 但到了兒童期, 由于外周血中少量的性激素對(duì)下丘腦存在負(fù)反饋抑制, 使得HPG軸始終處于抑制或靜止?fàn)顟B(tài)[2]。 直到青春期, HPG軸才再次“蘇醒”: 由于中樞神經(jīng)系統(tǒng)和成熟的下丘腦之間產(chǎn)生相互作用, 加之腎上腺皮質(zhì)分泌激素的影響, 下丘腦對(duì)性激素的敏感性開(kāi)始降低, HPG軸從抑制轉(zhuǎn)入興奮, 逐漸活躍起來(lái), 各級(jí)活動(dòng)依次加強(qiáng), 導(dǎo)致性腺的發(fā)育和生殖機(jī)能的成熟[3]。在青春期啟動(dòng)的過(guò)程中, GnRH和促性腺激素脈沖式分泌的再激活是一個(gè)非常重要的因素 [4]。 下丘腦弓狀核神經(jīng)元所分泌一種肽——kisspeptin, 會(huì)刺激GnRH的分泌, 而GnRH促進(jìn)垂體前葉釋放FSH和LH. 隨著GnRH脈沖式分泌的增加, 腺垂體在夜間的LH和FSH脈沖式分泌頻率和幅度也不斷增加，即青春期被“激活”。促性腺激素刺激男性睪丸的生精上皮發(fā)育，并促進(jìn)間質(zhì)細(xì)胞分泌睪酮。性激素進(jìn)入血液循環(huán)后，作用于相應(yīng)的靶器官, 引發(fā)生長(zhǎng)突增, 促進(jìn)性器官、第二性征的相繼發(fā)育, 青春期發(fā)育就此迅速推進(jìn)。若此時(shí)GnRH脈沖式分泌不足，則會(huì)出現(xiàn)青春期發(fā)育延遲，在男性則表現(xiàn)為年齡達(dá)到14周歲或超過(guò)同齡男孩人群青春期發(fā)育平均年齡2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差時(shí)，仍無(wú)睪丸體積明顯增大跡象和/或無(wú)第二性征發(fā)育的征兆。青春期發(fā)育延遲分類(lèi)臨床上,常根據(jù)男性青春期發(fā)育延遲的發(fā)病機(jī)制,主要將其分為如下類(lèi)型:(1)體質(zhì)性青春期發(fā)育延遲(constitutionaldelayofpuberty,CDP)，此類(lèi)為暫時(shí)性青春期發(fā)育延遲,與遺傳因素有關(guān),常有家族史,患者的父親或/和母親也常常有青春期發(fā)育延遲的經(jīng)歷;(2)功能性低促性腺激素性性腺功能減退癥(functionalhypogonadotropichypogonadism) 常因慢性系統(tǒng)性疾病如糖尿病哮喘等或營(yíng)養(yǎng)不良所導(dǎo)致的下丘腦-垂體功能障礙所致去除全身性慢性疾病的影響之后,可恢復(fù)正常的青春期發(fā)育因此,該類(lèi)也為暫時(shí)性青春期發(fā)育延遲;(3)男性性腺功能減退癥主要包括下丘腦-垂體功能先天發(fā)育異?；蚝筇旒不妓碌牡痛傩韵偌に匦孕韵俟δ軠p退癥,以及睪丸組織自身病變所致的高促性腺激素性性腺功能減退癥兩種類(lèi)型前者又被稱為繼發(fā)性性腺功能減退癥,后者則亦被稱為原發(fā)性性功能減退癥兩者均為永久性男性青春期發(fā)育延遲該類(lèi)疾病患者,不經(jīng)治療終生都不會(huì)有第二性征的發(fā)育因此永久性的男性性腺功能減退癥患者,需要進(jìn)行終生的生理劑量的性激素替代治療。青春期發(fā)育延遲治療對(duì)青春期發(fā)育延遲的患者應(yīng)根據(jù)每一個(gè)體的具體情況,決定是否需要進(jìn)行藥物治療干預(yù)或僅僅只是隨訪觀察正確的診斷,是制定合理的治療方案的前提低促性腺激素性性腺功能減退癥患者,既可用雄激素制劑治療以促進(jìn)男性第二性征的發(fā)育,也可用促性腺激素或脈沖式促性腺激素釋放激素(GnRH或LHRH)來(lái)進(jìn)行治療,促進(jìn)其睪丸的發(fā)育,自身合成并分泌雄激素,以及生成精子。1. 體質(zhì)性青春期發(fā)育延遲的治療如果體質(zhì)性青春期發(fā)育延遲的診斷已經(jīng)明確,可以對(duì)患者進(jìn)行隨訪觀察,一般無(wú)需藥物治療若患者骨齡已達(dá)到12歲(相當(dāng)于男性青春期發(fā)育啟動(dòng)時(shí)的骨骼年齡)左右時(shí),可每3～6個(gè)月隨訪一次,觀察第二性征發(fā)育的演進(jìn)過(guò)程；2. 慢性疾患或營(yíng)養(yǎng)不良導(dǎo)致青春期發(fā)育延遲的治療治療重點(diǎn)在于明確和去除原發(fā)病因,改善患者的營(yíng)養(yǎng)狀態(tài),增加患者的體重；3. 低促性腺激素性性腺功能減退癥的治療特發(fā)性低促性腺性性腺功能減退癥患者,可先予小劑量雄激素治療：十一酸睪酮膠丸40mg/qd-bid,以促進(jìn)男性第二性征發(fā)育,3～4年內(nèi)過(guò)渡到充足的成年劑量：80mg/bid-tid，以維持男性的性功能或者采用GnRH脈沖治療，持續(xù)小劑量注射戈那瑞林，90min/次，10ug/次，在長(zhǎng)期隨診中需要觀察睪丸體積的變化,一旦發(fā)現(xiàn)睪丸體積明顯增大,重新評(píng)價(jià)患者的下丘腦-垂體-睪丸軸的功能。GnRH脈沖治療1、Reiter E O, Grumbach M M. Neuroendocrine control mechanisms and the onset of puberty. Annu Rev Physiol, 1982, 44: 595–613 2、 Styne D M, Grumbach M M. Control of puberty in humans. In: Pescovitz O H, Walvoord E C, eds. When Puberty Is Precocious. New York: Humana Press, 2007. 51–81 3、Terasawa E, Fernandez D. Neurobiological mechanisms of the onset of puberty in primates. Endocr Rev, 2001, 22: 111–151 4、Plant T M. Neuroendocrine control of the onset of puberty. Front Neuroend, 2015, 38: 73–882020年11月07日7082
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陳武山主任醫(yī)師 望京醫(yī)院 男科 問(wèn)：我是一位患兒的家長(zhǎng)，我的兒子今年十八歲，按道理在他那樣的年紀(jì)應(yīng)該有胡子長(zhǎng)出，喉結(jié)也該很明顯，可現(xiàn)在的他不但長(zhǎng)得很胖，乳房也有點(diǎn)大，陰莖和睪丸還像7、8歲時(shí)的樣子，沒(méi)有發(fā)育。在學(xué)校里，同學(xué)們笑他和別人不一樣，他也漸漸覺(jué)得自己和別人的不同，不愿意出入公共場(chǎng)所，連上廁所也是乘沒(méi)人的時(shí)候再去。我?guī)チ藥准裔t(yī)院，有的醫(yī)生說(shuō)是遺傳的原因，有的說(shuō)是性發(fā)育遲緩，有的說(shuō)是染色體異常沒(méi)法治。我很擔(dān)心他能否正常發(fā)育，能否生育后代？ 答：從你提供的化驗(yàn)結(jié)果分析，你兒子可能是由于染色體異常導(dǎo)致的第二性征發(fā)育不正常。隨著醫(yī)學(xué)知識(shí)的普及和科學(xué)的發(fā)展，許多以前所未知的疾病也漸漸被發(fā)現(xiàn)，有時(shí)會(huì)常聽(tīng)見(jiàn)有人這么說(shuō)，你的病是不是遺傳的呀！人們常說(shuō)的遺傳，其實(shí)是世代間的延續(xù)，它是通過(guò)遺傳物質(zhì)如染色體等將人所攜帶的遺傳信息，從上代傳到下代，生生不息。 染色體異常也是一種先天性的遺傳病，它是由于在遺傳的過(guò)程中染色體發(fā)生變化所致。正常的人體內(nèi)有22對(duì)常染色體，在男女體內(nèi)這22對(duì)都是相同的，而人的性別則依靠另一對(duì)重要的染色體——性染色體來(lái)辨別。性染色體在男性和女性中有所不同，在男性表現(xiàn)為一個(gè)X、一個(gè)Y加上前面的22對(duì)，正常男性的染色體表示為46、XY。在女性則表現(xiàn)為兩個(gè)X，加上前面的22對(duì)，正常女性染色體表示為46、XX。如果染色體異常，可表現(xiàn)為染色體數(shù)量的增多或減少，或者是染色體結(jié)構(gòu)發(fā)生改變。這時(shí)人們常常會(huì)有一定的臨床表現(xiàn)，或自己不表現(xiàn)出來(lái)但是在生殖的過(guò)程中，表現(xiàn)出不育、流產(chǎn)或是遺傳給后代。 這位患兒現(xiàn)年18歲了，但是睪丸和陰莖還與7、8歲的兒童一樣，這樣的狀況在15、16歲之前并不表現(xiàn)出來(lái)，而到了青春期時(shí)，甚至結(jié)婚后多年不育求醫(yī)時(shí)才被發(fā)現(xiàn)。在筆者所診治的病人中，也常常會(huì)遇到和患兒有同樣癥狀的病人，他們沒(méi)有胡子長(zhǎng)出，喉結(jié)不明顯，長(zhǎng)得很胖，乳房也有點(diǎn)大，陰莖和睪丸也像7、8歲時(shí)一樣沒(méi)有發(fā)育，經(jīng)過(guò)檢查表現(xiàn)為染色體異常的男性。他們?cè)趦和跊](méi)有任何異常的臨床表現(xiàn)，但從15、16歲青春期開(kāi)始后，癥狀逐漸嚴(yán)重，開(kāi)始出現(xiàn)異常表現(xiàn)，這類(lèi)患者從外表看，總讓人覺(jué)得缺少男子漢特有的陽(yáng)剛之氣，說(shuō)話像女孩一樣尖聲尖氣，也就是人們常說(shuō)的“娘娘腔”。他們通常沒(méi)有胡須，陰莖部位沒(méi)有毛或很稀疏，喉結(jié)也不突出，而皮膚卻像女孩子一般細(xì)膩，有的患者還有乳房發(fā)育，最為重要的是男性的重要器官——睪丸和陰莖停留在7、8歲兒童期的水平，與同齡人相比，表現(xiàn)為陰莖短小，睪丸很小或是隱睪癥。一部分患者有智力低下，或有精神異常，或精神分裂傾向。上面提到的這一類(lèi)染色體異?；颊叩囊幌盗刑卣?，是由美國(guó)一位叫Klinefelter的人首先發(fā)現(xiàn)的，所以又稱克氏綜合癥或先天性睪丸發(fā)育不全綜合癥。在這類(lèi)患者的體內(nèi)比正常的男子多了一條染色體，即表現(xiàn)為47、XXY。從這個(gè)符號(hào)我們知道，女性是由兩條X染色體組成，男性則有一條X，一條Y。而克氏綜合癥比正常男性多一條表現(xiàn)女性特征的X染色體，所以，沒(méi)有胡須，陰毛稀少，乳房發(fā)育等女性特征也就顯現(xiàn)出來(lái)。在對(duì)這類(lèi)患者的精液進(jìn)行分析時(shí)，發(fā)現(xiàn)這類(lèi)男性的精液中沒(méi)有精子產(chǎn)生，再對(duì)睪丸進(jìn)行病理檢查切片后發(fā)現(xiàn)，產(chǎn)生精子的基地——睪丸內(nèi)的曲細(xì)精管呈玻璃樣變性，有的出現(xiàn)青春期曲細(xì)精管衰退現(xiàn)象。道理很簡(jiǎn)單，產(chǎn)生精子的基地不正常了，當(dāng)然就會(huì)導(dǎo)致不育了。（插圖：不-5） 當(dāng)發(fā)覺(jué)孩子在15~18歲青春期，出現(xiàn)發(fā)育遲緩或不發(fā)育時(shí)，要及時(shí)求醫(yī)，及早診斷。在前面所提到的一系列檢查方法中，還可根據(jù)性激素的檢查——LH和FSH增高來(lái)鑒別是否屬于克氏綜合癥。由于本癥的發(fā)病率相當(dāng)高，男性新生兒中的發(fā)病率為0.13%，即850人中就有一名患者，占男性不育患者的1/20。通過(guò)對(duì)X染色體的家系分析得知，克氏綜合癥患者60%是由于母親，40%是由于父親染色體不分離所致。 由于染色體異常是細(xì)胞遺傳學(xué)方面的問(wèn)題，所以這類(lèi)患者通常沒(méi)有生育能力，在臨床上不像其他一些不育癥可以通過(guò)藥物或手術(shù)的方法來(lái)治愈。但這類(lèi)患者預(yù)后尚好、壽命正常。當(dāng)患有先天性睪丸發(fā)育不全綜合癥時(shí)，要在醫(yī)生指導(dǎo)下進(jìn)行治療為好。對(duì)于青春期男性患者可用雄激素促進(jìn)男性第二性征的發(fā)育，使陰莖增大，增強(qiáng)性功能。治療方法一般采用丙酸睪丸酮25~50mg肌肉注射，每周3次，或甲基睪丸酮片含在舌下，每日25~50mg 。也可考慮給毛絨膜促腺激素肌肉注射2000單位，每周2次。比較方便的是給予長(zhǎng)效睪丸酮制劑——庚酸睪丸酮或環(huán)戊丙酸睪丸酮，每2~3周注射1次，劑量為100mg~200mg。對(duì)于性格異常的患者激素?zé)o改善者，可給予精神治療。但應(yīng)注意的是，長(zhǎng)期應(yīng)用激素有可能造成睪丸實(shí)質(zhì)性萎縮和促性腺激素的分泌失調(diào)。 此外，中成藥——六味地黃丸 、五子衍宗丸、育精續(xù)子丸也可進(jìn)行試驗(yàn)性治療，或許能取得一定療效。2011年08月23日13948
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